肺癌分子病理的诊断现状与进展
肺癌的诊断和治疗新进展
肺癌的诊断和治疗新进展肺癌是一种非常常见的癌症类型，它的发病率和致死率都在不断的增加。
目前，肺癌依旧是全球范围内癌症死亡的最主要原因之一。
尽管肺癌发生的原因十分复杂，但随着生物技术、分子利用以及疾病管理的不断进步，肺癌的诊断和治疗也出现了很多新的进展和方法。
在本文中，我们将探讨一些最新的技术和治疗方法，为肺癌患者提供参考。
肺癌的新型诊断方法实时定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)是目前肺癌的主流检测方法之一。
患者的肺组织和肺部血液样本可以用来检测肿瘤基因的表达，其特异性和灵敏度都非常高。
这个方法还可以对肺癌的基因表达谱进行分析，以确定每个患者的独特的肿瘤类型。
这使得患者可以得到个性化的治疗方案，并且可以有效地避免药物治疗的不良反应，提高治疗效果。
此外，还有像血浆肿瘤DNA检测和呼吸道微生物学检测等测试，也可以用于肺癌的诊断与筛查。
血浆肿瘤DNA检测是利用肿瘤细胞在分裂时释放的DNA作为检测物，通过PCR扩增和测序技术来检测极微量的癌细胞DNA。
这个方法减少了肺癌测试的侵入性，提供了一种无创的检测技术，但还需要大规模的临床试验来验证其安全性。
呼吸道微生物学检测可以帮助防止肺癌的误诊，因为在许多情况下一些肺癌患者在中低期时可能被误诊为结核病或肺炎。
肺癌的新型治疗方法靶向治疗是一种选择性地杀死癌细胞，不伤害正常细胞的治疗方法。
以 EGFR 靶向治疗为例，它是一种专门针对表皮生长因子受体，即 EGFR 激酶刺激增殖的治疗。
这个治疗方法是因为在很多肺癌患者的细胞表面富含 EGFR，所以可以直接靶向这个受体来杀死癌细胞。
近年来，许多新型 EGFR 抑制剂(Dacomitinib、Gefitinib等)也正在研制并已获得临床试验认证。
免疫疗法是另一种新型的治疗方法，它与靶向治疗不同，这种方法并不直接针对肺癌细胞，而是增强人体免疫机制，让人体自身的免疫细胞能够发现和杀死肺癌细胞。
免疫疗法主要可以分为癌症疫苗和抗 PD-1/L1 抗体疗法两种。
肺癌分子诊断标志物与个体化治疗
肺癌分子诊断标志物与个体化治疗一、肺癌分子诊断标志物的研究进展肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率一直居高不下。
根据统计数据显示，全球每年有数百万人被诊断出患有肺癌，并有数以百万计的人因此去世。
由于早期肺癌通常没有明显症状，许多患者往往在晚期才发现罹患该病，导致治愈率大幅下降。
因此，寻找有效的早期诊断标志物对于改善肺癌诊断和治疗具有重要意义。
1. 碱基质金属蛋白酶（MMPs）家族碱基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）是一类能够降解胶原纤维和其他基质组分的酶类蛋白，在多种生理和病理过程中起到重要作用。
近年来，越来越多的研究表明MMPs家族参与了肺癌的发生和发展，并且已经成为一项新颖而可靠的肺癌诊断标志物。
MMPs家族成员主要包括MMP-1、MMP-2、MMP-9等，并且它们的表达水平在肿瘤组织中明显升高。
因此，检测患者血液和组织中MMPs家族成员的表达水平，有助于早期发现肺癌。
2. 微小RNA（microRNAs）微小RNA（microRNAs, miRNAs）是一类长度约为22个核苷酸的非编码小分子RNA，已被广泛认可为一种关键的基因调控分子。
近年来，越来越多的研究表明miRNAs与肺癌发生和进展密切相关，并且具有潜在的临床应用价值。
例如，某些特定miRNAs（如miR-21、miR-125b等）在肺癌组织中高表达，并被认为是患者预后不良的标志物；而其他miRNAs（如let-7、miR-34家族等）则被发现具有抑制肿瘤生长和转移的作用。
因此，通过监测这些miRNAs在体液和组织中的表达水平，可以实现肺癌早期诊断、分型和预后评估。
二、个体化治疗在肺癌中的应用随着对肺癌分子机制的深入研究，个体化治疗不断受到重视，并为患者提供了更精准、有效的治疗策略。
根据个体基因组分析结果，医生可以针对特定变异基因或蛋白靶点进行有针对性的药物治疗。
1. 靶向治疗靶向治疗是利用具有特异性作用于特定分子靶点的药物来抑制肿瘤生长和扩散。
2024WHO肺癌病理分类
职业暴露
在某些工作场所，例如采矿、 建筑和石棉行业，暴露于有害 物质会增加患肺癌的风险。
家族史
有肺癌家族史的人患肺癌的风 险更高，这表明遗传因素在肺 癌发生中发挥作用。
肺癌分类的历史与现状
肺癌分类不断发展，最早基于临床表现和X线影像，后来随着显微镜技术进步，开始基于病理形态学进行分类。 1981年世界卫生组织（WHO）首次发布肺癌病理分类，并持续更新，目前已进入第五版。
2021年WHO第五版
1
分子病理学和免疫ห้องสมุดไป่ตู้化
2015年WHO第四版 2
形态学特征
1981年WHO第一版 3
临床表现
2024年WHO肺癌病理分类最新版将进一步细化，并结合分子生物学和免疫组化检测结果，实现更精准的诊断和治疗。
2024 WHO肺癌病理分类的意义
精准诊断
新分类有助于提高肺癌诊断的 精准性，为患者提供更有效的 治疗方案。更详细的病理分类 可以更准确地评估肿瘤的生物 学特性，例如肿瘤的侵袭性和 转移潜能。
1 1. 诊断标准不统一
不同实验室和医生之间可能存 在诊断标准不一致的问题。
2 2. 缺乏客观指标
某些分类依赖主观判断，缺乏 客观可量化的指标。
3 3. 缺乏一致性
同一患者的肿瘤，不同时间或 不同部位的取样，可能得到不 同的分类结果。
4 4. 新型病理类型出现
近年来，随着研究的深入，一 些新的肺癌病理类型不断被发 现。
问答环节
观众有机会向专家提问，更深入了解2024 WHO肺癌病理分类。 提问可以围绕分类标准、诊断流程、临床意义等方面。
其他罕见肺癌类型
间皮瘤
国内分子病理检测现状及进展
乳腺癌、胃癌 FISH SISH
ALK
肺癌
FISH
PCR
ROS1
肺癌
FISH
PCR
基因突变
基因
肿瘤
DNA
RNA
EGFR
肺癌
PCR
KRAS
结直肠癌
PCR
BRAF
黑色素瘤
PCR
蛋白质 IHC IHC IHC
蛋白质 IHC
IHC
FISH/PCR vs IHC
乳腺癌HER2 胃癌HER2 肺癌ALK 结直肠癌/甲状腺癌/黑色素瘤BRAF
-- Clin Cancer Res ，2012，April
通过ctDNA及CTC检测监测转移性乳腺癌病情进展
与肿瘤标志物检测相比，CTC及ctDNA检测更能反映病情的进展。
某些病例里，ctDNA检测与病情更一致；某些病例里，CTC检测与病情进展更一致；
小结
• 细胞学标本是组织学标本进行分子检测必要的有效补充。 • “液态活检” 的检测技术越来越丰富，“液态活检”研
型； 用于分子检测及其他研究
基因突变检测流程 基于PCR技术
c.2573T>G (p.L858R)
DNA测序
肿瘤 细胞 学诊 断及 数量 和含 量评 估
DNA Real-time 提取 实时PCR /质量 控制
液相芯片
焦磷酸测序
（Pyrosequencing）
其它技术
肿瘤细胞数量和 比例评估
DNA提取/质 量控制
究将会给临床诊断带来革命性的突破； • 细胞学标本进行分子检测需有严格的质控； • “液态活检”的准确性有待更多的临床数据进一步确认； • 病理科室理应成为“液态活检”的领军科室。
肿瘤分子诊断技术现状及应用前景
肿瘤分子诊断技术现状及应用前景随着人类基因组计划的完成，分子生物学和分子医学逐渐成为研究和诊治疾病的关键领域。
肿瘤分子诊断技术在肿瘤的早期诊断、治疗及预后评估等方面具有广泛应用前途。
本文将介绍肿瘤分子诊断技术的现状和应用前景。
一、肿瘤分子诊断技术概述肿瘤分子诊断技术是指利用肿瘤发生和发展过程中发生的分子遗传学和生化学改变来进行肿瘤的预测、诊断、治疗和监测的一种技术。
肿瘤可以通过基因突变、DNA甲基化、miRNA表达等生物学指标进行分析。
一般来说，肿瘤就是人体内某些细胞增生形成肿块，并且破坏正常的组织和器官。
而肿瘤细胞则有一些独特性的基因、蛋白质和表观遗传修饰等生物学特征。
通过对这些特征进行分析和研究，可以提高对肿瘤的诊断和治疗的准确性和个体化程度。
二、肿瘤分子诊断的研究方法肿瘤分子诊断研究方法主要体现在肿瘤蛋白质、基因和表观遗传学等方面。
1. 肿瘤蛋白质研究肿瘤蛋白质研究主要包括以下三个方面：一是研究与肿瘤发生相关的蛋白质（如细胞增殖和凋亡相关的蛋白质等）；二是研究肿瘤标志物，如癌胚抗原（CEA）、前列腺特异抗原（PSA）、α-胎蛋白（AFP）等；三是研究蛋白质组学技术，如蛋白质质谱（proteomics）技术。
2. 肿瘤基因研究肿瘤基因研究主要研究与肿瘤相关的基因，如P53、RB、Bcl-2等。
随着肿瘤基因组学的发展，我们可以通过分析肿瘤基因组的变异来揭示肿瘤分子生物学的特征。
3. 表观遗传学研究表观遗传学是指通过对DNA传递染色质上修饰的研究，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等，研究肿瘤的发生和发展。
三、肿瘤分子诊断技术的应用前景1. 应用在肿瘤早期诊断肿瘤早期诊断是让人类在抗击癌症中取得胜利的重要一步。
肿瘤分子诊断技术可以根据相应的生物标志物来确定肿瘤是否存在。
因此，肿瘤分子诊断技术在肿瘤早期诊断方面具有重要的应用前景。
2. 应用在肿瘤治疗肿瘤分子诊断技术可以明确肿瘤的种类和性质，为肿瘤治疗决策提供依据，例如为不同的肿瘤类型和分子特征定制个性化治疗方案。
晚期nsclc分子病理诊断的重要性及新进展课件
中华病理学杂志2013年6月第42卷第6期 中华肿瘤杂志2014年7月第36卷第7期
中华结核呼吸科杂志2014年3月第27卷第3期
ALK阳性NSCLC命名的由来
2010, Kwak EL:
证实克唑替尼治疗有效， 但仍沿用EML4-ALK阳性
非小细胞肺癌的称谓
2007, Soda & Mano
首次发现EML4-ALK基因
Estimated Enrollment: Study Start Date: Estimated Study Completion Date:
348 July 2013 June 2018
Inclusion Criteria:
1. Patient has a histologically or cytologically confirmed diagnosis of non-squamous Non-small cell lung cancer
中国肿瘤登记年报，2012
6
主要内容：ALK阳性NSCLC的诊断
✓ALK阳性非小细胞肺癌的定义 ✓ALK检测适宜人群 ✓ALK检测诊断流程专家共识
中华病理学杂志2013年6月第42卷第6期 中华肿瘤杂志2014年7月第36卷第7期
中华结核呼吸科杂志2014年3月第27卷第3期
7
ALK阳性NSCLC具有鲜明的 临床及病理特征
(R lung)
M
Squamous
肺癌诊治的新进展与挑战
肺癌诊治的新进展与挑战肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，除了传统的化疗、放疗和手术治疗，近年来肺癌诊治方面也有了一系列新的进展。
本文将从肺癌的诊断、治疗和转化医学三个方面深入探讨肺癌诊治的新进展与挑战。
一、诊断（1）早期发现：肺癌早期发现和早期治疗是提高患者生存率的关键所在。
近年来，各种组织生物标志物、DNA甲基化标志物、肿瘤细胞自由DNA等检测技术的出现，使得早期发现肺癌的可能性更高。
（2）影像学检测：胸部CT成像技术的普及使得早期肺癌的发现和诊断更为方便和准确。
而最近，随着人工智能技术的发展，深度学习算法已经应用到了肺部影像学检测中，进一步提高了肺癌诊断的准确性。
（3）生物检测技术：目前，肿瘤细胞自由DNA、微小RNA等生物标志物检测技术已经逐渐成为肺癌的诊断方法之一，其可以通过从血液中收集肺癌相关的生物标志物，进行肿瘤的分子诊断。
二、治疗（1）免疫治疗：免疫治疗已经成为癌症治疗的新一代，尤其在肺癌治疗中，免疫治疗已成为最为重要的手段。
PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞治疗等免疫治疗手段，改变了传统肺癌治疗的方式。
（2）分子靶向治疗：肺癌的分子靶向治疗是根据肿瘤细胞分子学特征选择相应的靶点，以达到抑制癌cell增殖和转移的治疗目的。
该方法主要通过多种方式实现，如口服药物、注射剂，或是通过基因靶向抑制肿瘤。
（3）介入治疗：介入治疗是指通过介入替代手术治疗，传统的介入治疗技术包括射频消融、微波消融等，但这些技术的安全性和效果并不如传统手术治疗显著，最近，氦氖激光是一种新兴的手段，可以取代以上技术进行更加准确的治疗。
三、转化医学转化医学是将基础研究成果转化为肿瘤预防、诊断和治疗等方面的新技术和新方法的一个新兴领域。
在肺癌领域，随着基因测序技术、生物信息学等技术的蓬勃发展，癌细胞开关检测、肿瘤细胞内部信号分子的研究等新技术逐渐出现，为肺癌的诊断、治疗、甚至防范提供了新的思路和基础。
当然，肺癌的研究与治疗仍然面临着巨大的挑战。
肺癌的分子病理诊断现状及研究进展
World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2019 Vo1.19 No.2438投稿邮箱：zuixinyixue@·综述·肺癌的分子病理诊断现状及研究进展黄忠向（南宁市第二人民医院 病理科，广西 南宁 530031）1 分子病理现状及问题20世纪80年，最早的分子病理诊断技术是DNA 原位杂交技术。
随后，越来越多的肿瘤基因被发现，且越来越多的检测技术被推出。
至21世纪初期，随着肿瘤精准治疗及靶向治疗药物问世，分子病理诊断技术的成熟与普及，例如利用FISH 技术检测乳腺癌患者是否存在HER2基因突变，ARMS 法及高通量检测技术（NGS ）检测肺癌患者是否存在EGFR 基因突变及其他基因位点的突变。
研究[1-3]数据显示我国超过一半以上NSCLC 患者存在EGFR 基因突变，针对于EGFR 基因突变的治疗（EGFR-TKIs)，已经成为重要的一种治疗手段[4]，且在肿瘤缓解率、改善患者生存质量、药物不良反应等方面都优于放化疗[5]。
目前，越来越多的医疗机构都开始慢慢应用了分子病理诊断，尤其是在肿瘤领域。
而我国分子病理诊断技术与国外处于同步状态，但在规范程度、认知程度、普及程度、仍与国外存在差距。
2 肺癌EGFR 突变基因的检测目前，在临床上应用于检测EGFR 基因突变的技术有多种，包括以特定靶点为目的的检测技术、以筛查为目的的检测技术、其他种类等。
这些检测技术在的标本类型不局限于组织学标本（肺穿刺活检组织、支气管镜下活检组织、手术切除组织等），还可以利用细胞学标本（心包积液脱落细胞、胸腔积液脱落细胞等），液态活检标本（外周血循环肿瘤细胞CTCs 、游离的循环肿瘤DNActDNA 、外泌体、蛋白质、RNA 等）进行检测。
同时各项技术的检测优势均有不同，下面详细介绍这几种方法。
2.1 以特定靶点为目的的检测技术。
以特定靶点为目的的检测技术包括楔形探针扩增阻滞突变系统（sARMS ），数字PCR 流式技术、ddPCR 等。
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肺癌分子病理的诊断现状与进展
摘要】医学技术的发展深化了人们对于疾病的认知，人们对于临床疾病的诊疗
关注更高、期望更高。
肺癌是发病率高、死亡率高的一类疾病，在全球范围内都
能见到数量较多的病人，从病例层面将肺癌分为鳞癌、腺癌以及小细胞肺癌等，
明确肺癌分类，在此基础上再选择诊疗方案，有利于尽快为患者提供有效的治疗。
目前为止，肺癌病理诊断可以达到分子病理层面，充分应用分子生物学技术，准
确判断细胞组织分子的变异情况，进一步规范临床诊疗方案。
本文就肺癌分子病
理的诊断现状进行分析，同时根据发展现状展望其未来发展。
【关键词】肺癌；分子病理；诊断；发展现状
1分子病理现状及问题
20世纪80年代，在分子病理层面首先出现的是DNA原位杂交技术。
之后，
伴随更多的肿瘤基因问世，检测技术也更加成熟。
在21世纪初期，对于肿瘤的
精准治疗方案以及靶向治疗措施也引起了更多关注，这也预示着分子病理诊断技
术正逐渐成熟，举个例子来讲，利用FISH技术能够准确地检测出乳腺癌患者的基
因突变情况，帮助医生深入了解病情，尽快做出诊疗方案。
利用ARMS法、高通
量检测技术（NGS）能够发现肺癌患者的基因突变情况。
通过调查统计发现，我
国存在一半以上的NSCLC患者出现了基因突变，主要是EGFR基因突变，然后，
针对这一基因突变展开的治疗也显示出了明显效果。
这一治疗手段明显改善了患
者的生存质量，减少了药物不良反应的发生，比放化疗有着更多的优势。
目前为止，更多的医疗机构开始尝试使用分子病理诊断技术，这一技术在肿瘤领域应用
最为广泛。
我国的分子病理诊断技术虽然有了飞快的进展，但是和国外分子病理
诊断技术相比，在规范性、认知程度方面仍有较大差距。
2肺癌EGFR突变基因的检测
现如今，用于临床检测EGFR基因突变的检测方法更具高效性和多样性，主
要有利用特定靶点或者特定筛查目的的检测技术。
这些检测技术满足了在选择标
本时，除了可以选择组织学标本例如肺穿刺活检组织等等，也能够以细胞学标本
例如心包积液脱落细胞等为检查对象，除此之外，液态活检标本例如蛋白质、DNA以及RNA等也是检测对象，检测物的多样性使检测技术也具有多样性，以下是各项检测技术的具体介绍。
2.1以特定靶点为中心检测技术
将特定靶点作为主要目的的检测技术包括sARMS法以及ddPCR等。
下面以sARMS法为具体介绍对象，sARMS法又可以称作等位基因特异PCR，参与的TaqDNA聚合酶没有3'-5'外切酶的活性，PCR引物可以与模板DNA进行互补配对，一般是PCR引物的3'端末位碱基与DNA进行配对，达到基因扩增的效果。
不同的突变要求不同的引物。
在IPASS研究中，主要就是通过sARMS法来进行血清ctDNA的检测，目前为止，sARMS法的检出率为接近25%。
一致率接近50%。
中
国某医院胸外科曾做过利用sARMS法检测199例肺癌患者的血浆和组织，从结果上来看，用sARMS法来进行EGFR基因突变的检测更为准确，敏感度可达18.1%，明显比其他检测技术更好。
而且sARMS法可以实现较高的敏感性，在临床的应用十分广泛。
2.2以筛查为中心的检测技术
以筛查为中心的检测技术在近些年来应用广泛，尤其是Sanger测序以及NGS
测序的应用最为广泛。
①Sanger测序中的重要参与物是DNA聚合酶，DNA聚合
物通过结合待定序列模板引物，获得特定的链终止核苷酸。
该技术首先应用于肺
癌EGFR基因的序列检测，尤其适用于DNA序列的分析。
然而，要想保证该方法
的敏感性非常不易，之前需要具备20%以上的突变量才能检测出结果，这也是该
技术应用有限的重要原因。
如果待检肺癌组织的标本量足够大，就能利用该技术，反之，组织样本数量有限的话则不能保证检测的灵敏性。
②高通量测序（NGS），也可以叫下一代测序技术，在Sanger测序的基础上有了很大的改进。
GS技术指
利用核酸杂交技术和PCR技术扩增已有的300bp的基因序列，然后再利用测序检
测来实现高通量检测。
目前为止接受度最高的NGS平台提供的Illumina测序平台，该测序平台的灵敏度和精准度更高。
有学者曾经做过以下研究，即利用NGS检测
技术测量81例肺癌患者的血浆ctDNA突变情况，通过与肺癌患者的实际情况进
行比较，发现利用NGS检测技术可以明显提高检测的敏感度和特异度。
美国的
Pécuchet学者也通过NGS技术检测患者的ctDNA变异丰度，发现这项指标与患者的预后关系密切。
这一结果提示利用动态监测肺癌患者的外周血ctDNA含量能够
加深对于疾病的了解，具有预测价值，意义重大。
2.3其他检测技术
①荧光原位杂交法（FISH）也是一项重要的肺癌分析病理诊断技术。
这项技
术的理论基础是被检测DNA以及检测核酸探针能够同源互补，在此基础上，再进行变性-退火-复性等方式处理，以获得核酸探针和靶DNA形成的杂交体为最终目的。
该技术在基因定性、定量以及表达方面都相较于之前的技术有了很大改善。
目前已经在已经在遗传标记以及染色体畸变方面取得明显效果。
②免疫组织化学（IHC）法，属于一类免疫细胞化学技术，该技术用显色剂标记某一特异性抗体，然后由于抗原抗体反应以及特定的组织化学呈色反应，能够做到定性、定量的检
测肺癌病理分子。
该技术在确定细胞类型和形态，寻找细胞产物的起源，以及评
估细胞分化程度方面效果明显，在临床中主要应用于确定肿瘤起源、判定肿瘤类型，对肿瘤进行分期，然后据此设计适合病人的治疗方案。
3展望
由于癌症病人的数量增多，国内外关于NGS、ddPCR以及sARMS等技术的研
究越来越多，也越来越深入，这些技术在应用于确定肺癌患者的基因突变类型方面，均取得了良好成效。
在临床应用中，肿瘤组织标本不易获取、组织标本数量
有限、检测费用太高以及检测流程繁琐等因素会影响到肺癌患者的分子病理诊断
率低，今后的技术发展，应当朝向更灵敏、更快速、更有效、价格更低等方面进
行探索，推进肺癌精准治疗的发展，提高肺癌患者的生存质量。
【参考文献】
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