DNA甲基化及其检测
DNA甲基化与检测方法简介
最近，为了排除那些Alu重复序列，提出了更
该区域的CpG二核苷酸数（#CpG）
该区域的胞嘧啶C的数目（#C）* 鸟嘌呤G的数目（#C）
* 该区域的碱基数（#N）
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生命奥碱基对，GC含量超过55%，CpG比值大于0.65。 据估计，哺乳动物基因组中的CpG岛约有4万个。在健康人的基因组中，CpG岛中的CpG位点一般处
的开放状态，抑癌基因不断表达抑制肿瘤的发生。 而在肿瘤细胞中，该区域的CpG岛被高度甲基化， 染色质构象发生改变，抑癌基因的表达被关闭，从
而导致细胞进入细胞周期，凋亡丧失，DNA修复缺 陷，血管生成以及细胞粘附功能缺失等，最终导致 肿瘤发生。同样，如图1右所示，对于在正常细胞 中处于高度甲基化的一些基因和重复序列，如果其 甲基化水平降低，这些基因将表达和重复序列将激 活，从而导致基因印记丢失，细胞过度增长，不合 适的细胞特异性表达，基因组脆性增加，以及内寄 生序列(endoparasitic sequence)激活，最终也导致 肿瘤发生。
dna质谱检测甲基化的原理
dna质谱检测甲基化的原理DNA质谱检测甲基化是一种常见的基因组DNA甲基化检测方法，它具有高灵敏度、高精度和高分辨率等优点，被广泛应用于基因表达调控、疾病诊断和治疗等领域。
本文将介绍DNA质谱检测甲基化的原理，主要包含基因组DNA甲基化检测原理、甲基化测序原理和质谱检测原理等方面。
一、基因组DNA甲基化检测原理基因组DNA甲基化是指DNA分子中的胞嘧啶（C）被甲基化，形成5-甲基胞嘧啶（5mC）的现象。
基因组DNA甲基化对基因表达调控具有重要作用，它可以通过影响转座子活性和基因转录水平来影响细胞功能和分化。
基因组DNA甲基化检测原理主要包括DNA甲基化水平表示、测定方法和基本原理等。
1.DNA甲基化水平表示DNA甲基化水平通常用5mC的含量表示。
在基因组中，5mC可以以不同的丰度存在，因此可以根据5mC的含量计算出DNA甲基化水平。
一般来说，较低的5mC含量意味着较高的基因表达水平，而较高的5mC含量则意味着较低的基因表达水平。
2.测定方法基因组DNA甲基化水平的测定方法主要包括甲基化敏感扩增多态性（MS-PCR）和亚硫酸氢盐测序（bisulfite sequencing）等。
MS-PCR 是一种基于PCR的方法，通过设计特异引物，在扩增过程中对未甲基化的C进行特异性切割，从而实现对5mC的定量检测。
亚硫酸氢盐测序则是一种基于高通量测序的方法，通过将DNA进行亚硫酸氢盐修饰，使未甲基化的C转化为尿嘧啶（U），而5mC则保持不变，从而实现对5mC的定量检测。
3.基本原理基因组DNA甲基化检测的基本原理是利用DNA分子中5mC与A、G、T等其他碱基在化学性质上的差异，实现对5mC的特异性识别和定量检测。
在MS-PCR方法中，未甲基化的C可以被特异性切割，而5mC则不会被切割，因此可以通过比较切割前后的PCR产物量来计算5mC的含量。
在亚硫酸氢盐测序方法中，未甲基化的C被转化为U，而5mC则保持不变，因此可以通过比较修饰前后的测序数据来计算5mC的含量。
DNA甲基化检测
1.DNA甲基化检测的基本原理
目前文献报道的各种DNA 甲基化分析方法均依赖于三种 基本原理，它们分别是： 甲基化敏感性限制性核酸内切酶（MSRE）分析方法 对DNA 中的胞嘧啶进行化学修饰的重亚硫酸盐转化 用甲基CpG 结敏感性限制性核酸内切酶分析方法
2.2甲基化特异性PCR（MSP）
• 基本原理是当用化学试剂重亚硫酸盐处理样品时，所有未 被甲基化的胞嘧啶C将发生脱氨基作用，变为尿嘧啶U； 而甲基化的胞嘧啶则不发生改变。
• 该技术主要对CpG岛甲基化情况进行分析。甲基化和未甲 基化的样品被处理后，其碱基序列将不再相同。据此分别 设计甲基化引物和非甲基化两对引物去扩增，重硫酸盐处 理后的模板，以是否能得到相应的PCR产物确定甲基化情 况。
• 若仅能用甲基化引物得到预期的PCR产物，则该片段高度 甲基化；若仅能用非甲基化引物得到预期的PCR产物，则 该片段未发生甲基化。若两对引物均能得到阳性PCR产物， 则说明该片段部分甲基化。
技术路线
染色体DNA的 制备
染色体DNA的 亚硫酸盐处理
引物的设计
PCR扩增，得 到结果
2.3重亚硫酸盐测序
甲基化特异性多重连接反应依赖性探针扩增（MS-MLPA）
甲基化特异性PCR（MSP）
重亚硫酸盐测序
2.1甲基化特异性多重连接反应依赖性探针扩
增（MS-MLPA）
这是一种基于MSRE 的分析方法，该
方法要求所检测的CpG 位点位于某 一特定的MSRE 识别序列内，如 HhaⅠ所识别的GCGC。针对该位点设 计两条探针，上游探针的3′端位于 该位点5′端1 个碱基处，下游探针 5′端位于该位点3′端1 个碱基处 。上游探针的5′端和下游探针的 3′端含有一套公用PCR 引物序列。 针对不同位点的探针长度可有不同 。将探针与模板DNA 杂交后，加入 连接酶进行连接反应，并加入相应 的MSRE 如HhaⅠ。若该位点甲基化 ，HhaⅠ不能切割， 则模板保持完 整， 随后的PCR 反应可以进行， 若未甲基化，HhaⅠ将连接反应形成 的模板DNA切割，随后的PCR 反应不 能进行。
dna甲基化检测方法
DNA甲基化检测方法引言DNA甲基化是一种常见的基因表达调控方式，可以影响基因的转录和表达，以及细胞分化和发育等生物学过程。
因此，对DNA甲基化状态的准确检测和分析对于理解疾病发生发展机制以及预防和治疗疾病具有重要意义。
本文将介绍几种常用的DNA甲基化检测方法，并对它们的原理和应用进行详细描述。
1. 甲基化特异性PCR（MSP）甲基化特异性PCR（Methylation Specific PCR，MSP）是一种经典的DNA甲基化检测方法。
该方法通过特殊的PCR反应体系和引物设计，可以区分甲基化和非甲基化的DNA序列。
具体步骤如下：•DNA提取：从待测样品中提取DNA。
•甲基化处理：对DNA进行化学甲基化处理，使甲基化的嵌合基对应DNA序列得以保留，非甲基化的嵌合基对应DNA序列则被转化为不同的碱基。
•PCR反应：使用特异性引物对甲基化和非甲基化的DNA片段进行扩增。
•电泳分析：将PCR产物进行凝胶电泳分析，根据PCR产物的大小和形态进行甲基化状态的判断。
MSP方法具有操作简便、快速、经济等优点，已广泛应用于DNA甲基化的研究和临床诊断中。
2. 甲基化敏感限制性内切酶PCR（MSRE-PCR）甲基化敏感限制性内切酶PCR（Methylation Sensitive Restriction Enzyme-PCR，MSRE-PCR）是一种基于限制性内切酶的DNA甲基化检测方法。
该方法利用甲基化敏感的限制性内切酶和非甲基化敏感的限制性内切酶对DNA进行切割，然后通过PCR扩增来检测DNA甲基化状态。
步骤如下：•DNA提取：从待测样品中提取DNA。
•限制性内切酶切割：使用甲基化敏感和非甲基化敏感的限制性内切酶对DNA进行切割，甲基化酶切割后产生线性DNA片段，非甲基化酶切割后产生环状DNA片段。
•PCR反应：对内切酶切割后的DNA片段进行PCR扩增。
•电泳分析：将PCR产物进行凝胶电泳分析，根据不同大小的PCR产物来判断DNA的甲基化状态。
dna甲基化检测方法
dna甲基化检测方法
DNA甲基化检测是研究基因组表观遗传调控的重要方法之一，常用于癌症、神经系统疾病、发育障碍等研究。
常见的DNA甲基化检测方法包括：
1. 甲基化特异性限制酶消化（Methylation-Specific Restriction Enzyme Digestion）：通过使用甲基化特异性限制酶，可以选择性地切割未甲基化或甲基化的DNA片段，从而区分甲基化和未甲基化的DNA区域。
2. 亲和富集（Methyl-CpG binding domn-based Pull-down Assay）：通过亲和层析方法，利用DNA结合域能够结合甲基化的CpG位点的蛋白质，将甲基化的DNA片段富集出来，再通过测序或PCR等方法进行分析。
3. 甲基化特异性PCR（Methylation-Specific PCR，MSP）：通过使用甲基化特异性引物，在Bisulfite处理后的DNA上进行PCR，从而区分甲基化和未甲基化的DNA 片段。
4. 甲基化敏感限制酶消化和PCR（Methylation-Sensitive Restriction Enzyme Digestion and PCR）：通过使用甲基化敏感限制酶和甲基化特异性引物，在Bisulfite处理后的DNA上进行PCR，可以区分不同的甲基化状态。
5. 甲基化芯片技术（Methylation Array）：采用芯片技术，可以同时检测大量的DNA甲基化位点，进行全基因组水平的甲基化分析。
以上方法各有优缺点，研究人员可以根据具体实验目的和
需求选择合适的方法进行DNA甲基化检测。
DNA甲基化检测方法
DNA甲基化检测方法DNA甲基化是一种常见的表观遗传修饰方式，通过甲基化在DNA分子上的加合，可以调节基因表达和遗传信息传递。
因此，DNA甲基化检测在遗传学研究、疾病诊断和治疗中具有重要意义。
本文将介绍几种常用的DNA甲基化检测方法，并对其原理、优缺点进行详细讨论。
1.甲基化特异性PCR法（MSP）甲基化特异性PCR法是一种利用特异性甲基化酶、限制性内切酶或碱性处理剂以及增强法进行检测的方法。
该方法的原理是通过甲基化特异性的酶对DNA进行酶切，使得未甲基化的DNA片段与经PCR增强的片段长度不同，从而通过凝胶电泳进行检测和分析。
优点是简单、快速且成本低廉，但缺点是需要设计和合成特异性甲基化酶。
2.基于测序的甲基化特异性分析基于测序的甲基化特异性分析方法主要有甲基化抑制PCR法（MIP）和甲基化敏感限制性内切酶测序法（MSRE-Seq）等。
甲基化抑制PCR法是通过特殊的多聚合酶在特定温度下对未甲基化的DNA完成增长，而甲基化DNA则无法进行扩增，从而区分甲基化和未甲基化的位点。
甲基化敏感限制性内切酶测序法则是首先使用甲基敏感限制性内切酶对DNA进行切割，然后进行测序分析。
这两种方法具有较高的精确性和灵敏性，但测序成本较高。
3. 甲基化特异性酶切测序法（MRE-Seq）甲基化特异性酶切测序法是一种通过甲基化特异性酶切和测序进行检测的方法。
该方法首先使用甲基敏感限制性内切酶将DNA切割成小片段，并在切割位点的两端加入特异性的测序引物，然后进行PCR增强和高通量测序。
通过测序得到的序列和甲基化位点的分布情况可以对DNA甲基化进行精确的定量和定位分析。
甲基化特异性酶切测序法具有高通量、高灵敏度和高分辨率等优点，但仍存在PCR偏差等问题。
4.甲基化微阵列甲基化微阵列是一种通过DNA的甲基化特异性杂交来检测和定量DNA 甲基化水平的方法。
该方法利用DNA片段与微阵列芯片上的探针发生特异性杂交，然后通过荧光信号检测和分析。
DNA甲基化检测方法
DNA甲基化检测方法DNA甲基化检测方法主要包括基于测序的方法和基于非测序的方法。
基于测序的方法包括甲基化指纹测序 (Methylome Sequencing) 和全基因组甲基化分析 (Whole Genome Bisulfite Sequencing, WGBS)。
基于非测序的方法包括限制性片段长度多态性 (Restriction Fragment Length Polymorphism, RFLP) 和甲基化特异性PCR (Methylation-Specific PCR, MSP)。
下面分别介绍这些方法的原理和应用。
全基因组甲基化分析是一种基于测序的DNA甲基化检测方法。
它通过对全基因组进行测序，得到每个碱基的甲基化状态。
首先，将DNA进行亚硫酸盐处理，将未甲基化的胞嘧啶转化为脱氧尿嘧啶，再进行测序。
然后，通过比对测序结果和参考基因组，可以得到每个位置的甲基化状态。
限制性片段长度多态性是一种基于非测序的DNA甲基化检测方法。
它通过酶切DNA后，观察酶切位点是否发生改变来判断甲基化的差异。
该方法利用了限制酶对于未甲基化的CpG位点酶切敏感，而对于甲基化的CpG位点酶切不敏感的特性。
首先，将DNA进行酶切，然后使用凝胶电泳等方法，观察DNA片段的长度差异。
甲基化特异性PCR是一种基于非测序的DNA甲基化检测方法。
它通过PCR扩增甲基化和未甲基化的DNA片段来检测甲基化的差异。
首先，将DNA进行亚硫酸盐处理，将未甲基化的胞嘧啶转化为脱氧尿嘧啶。
然后，设计特异性引物，选择甲基化和未甲基化的DNA片段进行PCR扩增。
最后，通过凝胶电泳等方法观察PCR产物，确定甲基化的差异。
DNA甲基化检测方法在许多领域广泛应用。
在癌症研究中，可以通过甲基化指纹测序和全基因组甲基化分析来鉴定癌细胞和正常细胞之间的甲基化差异，进一步了解癌症发生发展的机制。
在遗传学研究中，可以通过DNA甲基化检测来鉴定父母遗传给子代的甲基化模式，进一步研究甲基化在遗传变异中的作用。
dna甲基化检测技术,应用场景与市场经验介绍
dna甲基化检测技术,应用场景与市场经验介绍DNA甲基化检测技术是一种用于研究DNA甲基化水平的分析方法。
DNA甲基化是一种通过在DNA分子上加上甲基基团来调控基因表达的化学修饰过程。
这种修饰可以影响DNA的结构和功能，从而对基因表达和细胞发育产生影响。
DNA甲基化在许多生物学和医学研究中都起着重要的作用，特别是在癌症、遗传学、表观遗传学和干细胞研究领域。
DNA甲基化检测技术可以帮助科研人员深入了解这些领域中DNA甲基化的作用和机制，进而有助于发现新的治疗方法和生物标记物。
DNA甲基化检测技术的应用场景非常广泛。
首先，在癌症研究中，DNA甲基化的异常可以作为癌症早期诊断和治疗的潜在标志物。
科学家可以通过检测特定基因的甲基化水平来判断某种癌症的发生和发展程度。
例如，在乳腺癌研究中，通过检测乳腺癌相关基因BRCA1和BRCA2的甲基化水平，可以对乳腺癌患者进行个体化的治疗。
其次，在遗传学研究中，DNA甲基化检测技术可以用于研究基因组的稳定性和遗传变异。
DNA甲基化在基因组的稳定性中起着重要的作用，而异常的DNA甲基化可以导致遗传变异和一些遗传性疾病。
科学家可以通过对不同个体、不同组织和不同发育阶段中的DNA甲基化进行分析，来研究基因组的遗传变异和发育过程的调控机制。
此外，在表观遗传学研究中，DNA甲基化检测技术可以帮助科学家了解基因表达调控和表观遗传变异的机制。
DNA甲基化可以通过改变DNA的结构和包装方式来影响基因的表达和功能。
通过检测DNA甲基化的变化，科学家可以研究不同组织、不同细胞类型和不同环境条件下基因表达的差异，进一步揭示表观遗传调控的机制。
DNA甲基化检测技术在市场上有着广阔的应用前景。
根据市场调研报告，全球DNA甲基化检测市场的规模预计在未来几年内将呈现出快速增长的态势。
这主要受到癌症研究和临床诊断领域的推动。
随着对癌症早期诊断和个体化治疗的需求不断增加，DNA甲基化检测技术将成为重要的辅助诊断手段。
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如果他们出生在不同 的地方…
Basket ball player？
President？
Singer？
TV host？
基因
环境
表型
相同的基因型
?
不同的表型
什么是表观遗传学？
表观遗传学： 基因序列无变化
基因功能发生变化 可遗传并且是可逆的
表观遗传学机制： DNA甲基化
组蛋白修饰 RNA调控（RNA干扰， microRNA, long non-coding RNA等)
应用五：甲基化敏感性单链构象分析 （methylation specific single-strand conformation analysis，MS-SSCA）
甲基化敏感性单链构象分析
优点： ①能够方便的应用于任何序列的甲基化状态分析； ②能够对甲基化的等位基因进行半定量； ③可以提示甲基化状态分布的不均匀性。 缺点： ①只有甲基化水平较高的单链才能明显的区分开，而 较低水平的则不易分开，有时会因甲基化的CpG位 点随机和不均匀分布导致电泳条带出现拥挤、拖尾 的现象，故敏感性及准确性略低； ②检测片段不宜过长。
应用四：结合重亚硫酸盐的限制性 内切酶法(combined bisulfite restriction analysis，COBRA)
结合重亚硫酸盐的限制性内切酶法
甲基化特异性的限制性内切酶： 可以识别甲基化的胞嘧啶 甲基化敏感性的限制性内切酶： 可以识别甲基化的胞嘧啶
基因诊断中心郑芳实验室
总结：基于重亚硫酸盐转化的方法
MSP, methylation-specific PCR; Ms-SnuPE, methylation-sensitive single nucleotide primer extension；Ms-SSCP, methylation-sensitive single-stranded conformational polymorphism; MS-REs, methylation-sensitive restriction endonucleases
甲基化特异性PCR（MSP）结果，U为非甲基化，M为甲基化。
研究结果
SREBP-1基因启动子区CpG岛甲基化状态
MSP扩脂血症组六例标本，D1-D5 为正常对照组五例标本； H2O为阴性对照；m为50bpMarker。
优点： ①操作简便； ②敏感性高。 缺点： ①引物设计要求高； ②只能作定性研究； ③存在重亚硫酸盐处理不完全导致的假阳性； ④只能了解部分位点的甲基化状态。
不同甲基化检测方法的检测通量
sample throughput versus genome coverage. A plot of sample throughput against genome coverage for various DNA methylation techniques. Throughput is determined by the number of samples that can be analysed per experiment, based on large eukaryotic genomes. Coverage is determined by the number of CpGs in the genome that can be analysed per experiment. Daniel Zilberman et al. Development 134, 3959-3965 (2007)
优点： 可同时检测基因组内多个CpG位点。实验结果易解 释，成本低廉。
缺点： ①由于CG仅限于内切酶识别序列中，因此非识别序 列的CG将被忽略； ②只有检测与转录相关的关键性位点的甲基化状态 时，该检测方法的结果才有意； ③需要样本量大； ④存在酶消化不完全引起的假阳性的问题； ⑤不适用于混合样本。
BSP克隆测序甲基化率三维图形
应用三： 甲基化特异性PCR (methylafionspecific PCR，MS-PCR)
甲基化特异性PCR
MSP法检测抑癌基因RASSF1A启动子区的甲基化 U M U M U M ladder
250 200 150 100
图
MSP检测组织切片DNA甲基化状态电泳图片
焦磷酸测序
焦磷酸测序
焦磷酸测序
焦磷酸测序的优势：
灵敏度高，可测到邻近CpG区域的单个甲基化水平，甚 至包括测序的引物区域。 除常规的检测位点变化情况外，还可准确计算频率变化。 对于检测位点要求低，可检测未知序列信息，覆盖到人 类基因组的所有CpG位点； 对于样品要求低，适用于新鲜、冷冻和FFPE样本。
启动子区甲基化芯片技术
HRM技术： 用于筛选大量样本，获得感兴趣的CpG位点 鉴 定感兴趣的CpG 岛 。
HRM技术原理
HRM技术原理
HRM特点
高灵敏性：可检测低达0.1%甲基化程度。 高通量：1次可同时检测不超过384样本，适用于 大样本多位点甲基化扫描。 高重复性：重复性100%。 使用范围广：不受碱基位点局限。 操作简便：只需设计特异引物，无须序列特异性探 针，无需测序。
图 1-1 MSRE-PCR原理图
注：左图DNA无甲基化, DNA被切断, 无法得到PCR产物; 右图DNA有甲基化, DNA保持完整,可以获得PCR产物.
基因诊断中心郑芳实验室
采用甲基化敏感性限制性内切酶技 术结合PCR的方法（MSRE-PCR） 筛选在肝癌与癌旁组织中有甲基化 差异的基因。
基因诊断中心郑芳实验室
高效毛细管电泳（HPCE法）
Resolution of nucleosides obtained from enzymatic hydrolysis of genomic DNA from human cancer cell line HT29 by HPCE.
总体甲基化=100%×5mC/(5mC+5C）
mC, 5-methylcytidine; A, adenosine; C, cytidine; G, guanosine; T, thymidine.
其他，如改变染色质结构，…
DNA甲基化的功能
DNA 修复 癌基因代谢
DNA 甲基化
基因表达的调节
细胞周期 凋亡
分化
三、DNA甲基化检测手段
DNA甲基化检测方法总览
主要检测途径
•3-1 基于重亚硫酸盐转化的方法 •3-2 不基于重亚硫酸盐转化的方法
3-1基于重亚硫酸盐转化的方法
质谱分析
•水解核苷酸
焦磷酸测序法的局限性
利用该方法测定在人类基因组中大量存在且DNA甲基化高 发的重复元件Alu和LINE-1(long-interpread nucleotide element)的甲基化率，以它们的甲基化水平代表人类基因 组DNA甲基化的总体水平。但是该方法的得到的不是严格 意义上的全基因组DNA甲基化率，并不能精确的反映全基 因组DNA甲基化水平的实际情况。
武汉大学中南医院基因诊断中心
郑 芳
表观遗传学 DNA甲基化 DNA甲基化检测方法 研究进展
一、表观遗传学
现象1： 一个生物体的不同组织基因表达模式截然不同
表达模式迥异
基因型相同
现象3：
肿瘤抑制基因被过量地甲基化而导致失去活性， 而基因的DNA序列并不发生变化。
现象4： 橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳，叶徒相似， 其实味不同。同一种水果，在不同产地生长，其味 道，大小，外观可能相差很远。
3-2 整体甲基化水平的检测方法
全基因组整体甲基化水平的分析
应用一： 高效液相色谱法（HPLC) 高效毛细管电泳（HPCE）
高效液相色谱法（HPLC) 高效毛细管电泳（HPCE）
先将DNA样品经过盐酸或氢 氟酸裂解为单个碱基（A, T, 5C, G, 5mC), 水解产物通过色 谱柱或毛细管，将结果与标 准品比较，紫外光测定吸收 峰值，计算5mC/(5mC+5C)的 积分面积得出基因组整体的 甲基化水平。 相比HPLC, HPCE方法更加简 便，快速，经济。两种方法 测定基因组DNA甲基化水平 的敏感性均较高。
•质谱分析
图6 PMVK基因扩增产物反向测序结果
图7 TRIB3基因扩增产物正向测序结果
应用二： 重亚硫酸盐转化后PCR克隆测序 (Bisulfite-sequence PCR，BSP)
BSP克隆测序结果
43B 43BE
43A 43AE M
(369bp)
43A
43B
43B
注： A：癌组织；B：癌旁组织；○：未甲基化；●：甲基化
空
21B 21BE 21A 21AE 17B 17BE 17A 17AE M
500bp 400bp 250bp 150bp 100bp
图1-3：DNM基因琼脂糖凝胶电泳图
注：M：Marker；E：加酶体系；A：癌组织；B：癌旁组织；空：水空白
基因诊断中心郑芳实验室
优点： ①方法相对简单； ②可进行甲基化水平的定量研究； ③需要样本量少。 缺点： ①只能获得特殊酶切位点甲基化情况。
http://pbil.univ-lyon1.fr/software/cpgprod_query.html
/Tools/emboss/cpgplot/
A: 未甲基化或低度甲 B: 甲基化的CpGs阻 C: MBP ( Me-CpG 基化的启动子能够允 止转录因子的结合， binding protein ) 也 许转录正常进行。 因此阻止转录。 阻止转录因子和启动 子区的结合。
表观遗传学目前的主要研究发现
DNA甲基化 染色质重塑 RNA调控（RNA干扰， 非编码RNA:microRNA,
long non-coding RNA等)