环氧合酶的研究进展_朱辉
环氧合酶2与口腔颌面部肿瘤相关性研究进展.
18∞al【i H.Kimu阻T,7ranaka N。
以口f.An鹕靶ssment of the fbasi.bilicy of辩ntinellymph node guided8uI学eryforga8tricc锄cer[J].G鹊试c C蛐cer,20(4,7(3:149-153.M删y啪K,Cunven P,Okabay鹅hiK,““.LyIIlph node me瞰*s瞄0f g幽访c cancer:geneml pattem in 193l patients[J].Annsurg,1989,2lO(5:596枷2.“C,鼬m S,场JF,以耐,驯itarylymph nodemtastasisinga8tIicc锄cer[J].J G∞tmintest surg,2008,12(3:550_554.L七e sE,L船JH,Ryu Kw,甜口f.sentineI node mpping粕d skip meta8t鹳esi“patients with e训y吕幽tric cancer[J].Ann sm苫Oncol,2009,16(3:603—608.Parkss,Ryu Js,Min Bw,以甜.Impacl ofskip metast8sjsing鹪-tricc粕cer[J].ANzJSurg,2005,75(8:645J649.MiyakeK,S伪hi啪A,K姗即ka S.A吕幡e88II坨nt of lymph node mi. cmm∞8tasisine盯ly异鹊triccancerinrel硝∞to∞ntinel node8[J].G∞tric Cancer,2006,9(3:197-202.[29]&吲舶u,St∞iekP.F缸t∞d semitiveimun(,【jetedi∞0fcarcinor礁cells in∞nt.nein…【】8[J].Vi“:hoWs胁h,2002,440(3:325.329.[30]Fujiwara Y,Ajisaka H,Y08himit8u Y,以越.New d8pIoymenl 0f a Ⅻ【pid metllod for periopemtive dia印osis of lymph node me协tasi8[J].J clin surg,2004,59(6:593.599.[31]7ran90ku A,seike J,Nal(蚰o K,“口f.curr℃nt status of lymph nodenavigation 8urgery in bre鹊t蛐d g够nDintestinal tr解t[J].J MedInvest,2007,54(I/2:l—18.[32]Yanagita s,Nats“80e s,uen…s∞o Y,村oz.Detection 0f micmme-la】}tases jn s即tinel node navjgalion surgely fbr gas踊c c朋忧r[J】.Surg Oncol,2008,17(3:203.2lO.收稿H期:2009一lO-29修同日期:20lO旬l旬2环氧合酶2与口腔颌面部肿瘤相关性研究进展向国林(综述,朱声荣※(审校…(华中科技大学硐济医学院附属同济医院口腔科,武汉430030中图分类号:R739.8文献标识码:A文章编号:1006-20}84(201003旬380奶摘要:环氧合酶2(cOx-2是一种诱导型环氧合酶,其调控机制复杂,在不同的组织器官中具有不同的功能。
环氧合酶2在非小细胞肺癌中的研究进展
生率 呈上 升趋 势 ， 即使是 可 以完全 切除 肿瘤 的患 者 ， ５ 年生 存率 也 仅 为 ２ ０ ％ ～ ４ ０ ％， 肿 瘤 的复 发 和 转 移 是 其 主要死 因 。 近 年 来 的一 些 研 究 显 示 ， 环 氧合 酶 ２ （ ｃ ｙ ｃ ｌ ｏ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ一２ ， Ｃ Ｏ Ｘ一２ ） 与肺 癌 特 别 是 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ 有 明显 的相关 性 ， 其在 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ发 生 发展 中 的 作 用 也
脂 以及 Ｃ Ｏ Ｘ 一２抑 制 剂 则 抑 制 Ｃ Ｏ Ｘ一２的 表 达 。 Ｃ Ｏ Ｘ一２表达 的调 控 主要是 转 录水 平 的调 控 ，即细 胞 受 到细 胞 内 外 的 各 种 刺 激 后 ， 经 过 一 系 列 的信 号 转 导， 促进 Ｃ Ｏ Ｘ一 ２转 录 ， 诱导 Ｃ Ｏ Ｘ～ ２表 达 。对 人 类
还可 见于 核 内 ， 在 核 膜 的表 达 较 内质 网增 强 ， 调 节 靶
基 因转录 。Ｃ Ｏ Ｘ一 ２被认 为是 “ 快速 反 应 基 因”， 在
细胞受 炎症 等刺 激 时迅速 合成 ， 参 与包 括炎症 及 肿瘤 发生 、 发展 在 内的各 种病 理 、 生理过 程 ， 而在 静息 时几 乎不表 达 或 低 表 达 。生 长 因 子 和 细 胞 因 子 、 脂 多 糖
制
环 氧合 酶 （ ｃ ｙ ｃ ｌ ｏ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ ， Ｃ Ｏ Ｘ） ， 又名 前 列 腺 素 过 氧化 物 合 成 酶 ， 是 花 生 四 烯 酸 代 谢 的关 键 性 限速 酶， 以前 认 为 Ｃ Ｏ Ｘ蛋 白家 族 只有两 种亚 型 ， 即结构 型
（ Ｃ Ｏ Ｘ 一１ ） 和诱 导型 （ Ｃ Ｏ Ｘ 一２ ） ， ２ ０ ０ ２年 又 发 现 了 Ｃ Ｏ Ｘ蛋 白家族 的第 ３个成 员 即具 有组 织 特 异 性表 达
环氧合酶与肿瘤的研究新进展
在 Ｃ Ｘ ２呈高 表 达 的卵 巢癌 患 者对化 疗 药 物耐 药且 预后 不 Ｏ一 好 ㈣。Ｃ Ｘ ２通过抗凋亡基因 ｂｌ２ Ｏ一 ｃ 诱导 产生细胞保护机制 ， 一 抑
制细胞凋亡 ， 可使细 胞存活时 间延 长 ， 变得 以累积 ， 突 从而导致 了肿瘤 的发生 、 发展和耐药现象的产生 。Ｆ ｒ ｎ ｉａ 在研究 了 ｅ ａｄｎ 等即 ｒ
恶性肿瘤 中的表达亦增 高。 近年来 对卵巢癌 的研究发现 ， 促进肿瘤发生 的是 Ｃ Ｘ １ Ｃ Ｘ ２的增高是 由于细胞毒性药物及 Ｏ 一。 Ｏ 一 细胞减灭 术的应用而诱发 的 ， 其高表达提示患者对化疗药物耐药及不 良预后 。环氧合酶的两种异构体 Ｃ Ｘ １Ｃ Ｘ ２不仅 Ｏ 一 、Ｏ 一
应差 的患者 Ｃ Ｘ ２阳性 的比例显 著高于反应好 的 ，且 Ｃ Ｘ一 Ｏ一 Ｏ ２
表达高的患者术后复发时间短， 总生存率低。同时多因素分析显
示：Ｏ 一 Ｃ Ｘ ２阳性也是 卵巢癌患者化疗反 应差 的独立影 响因素 。
ＣＸ１ Ｏ 一 水平较术前 明显下 降， 术后复发患者血清 Ｃ Ｘ １ Ｏ 一 水平 均
卵 巢 癌 患 者 Ｃ Ｘ ２表 达 与 化疗 反 应 性 的 关 系 时 ， 现对 化疗 反 Ｏ 一 发
癌翻 乳腺 癌１ 食道 腺癌［ 、 ４ １ 、 ５ １ 等组织 中发现两 种异 构体 Ｃ Ｘ １ Ｏ 一 及
Ｃ Ｘ ２的表达均增高。Ｌ ｅ 研究证实 ， Ｏ 一 ｅ 等 卵巢 良性肿瘤的Ｃ Ｘ １ Ｏ 一 水平较正常对 照增高近 ２倍 ， 阳性率为 ３ ． ％； １ ３ 卵巢癌患者 清 ０ Ｃ Ｘ １ 平明显升高 ，阳性率 为 ５ ． ％ ，而且手术后 患者 的 Ｏ 一水 ００ ０
环氧合酶-2促进肿瘤发生发展机制的研究进展
环氧合酶-2促进肿瘤发生发展机制的研究进展杜加录;符兆英【摘要】环氧合酶(Cox)是前列腺素合成起始步骤的关键性限速酶,以Cox-1和Cox-2两种同工酶形式存在.Cox-1在大多数正常组织表达,而Cox-2在多种肿瘤组织中呈高表达.Cox-2通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤血管形成、增强肿瘤细胞侵袭转移和抑制免疫功能等多种机制促进肿瘤形成.以Cox-2为靶点可以对肿瘤进行预防和治疗.【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2012(010)001【总页数】4页(P16-19)【关键词】环氧合酶-2;前列腺素;肿瘤发生;血管形成;细胞凋亡;免疫抑制【作者】杜加录;符兆英【作者单位】延安大学医学院,陕西延安716000;延安大学医学院,陕西延安716000【正文语种】中文【中图分类】R73;Q55环氧合酶（Cyclooxy genase，Cox）是前列腺素合成起始步骤的关键性限速酶，在人体内存在Cox-1和Cox-2两种同工酶［1-4］。
正常情况下大多数组织均有Cox-1的表达，但Cox-2在大多数正常组织中均不表达，而在多种肿瘤组织中呈高表达，与肿瘤的发生发展密切相关［2-9］。
Cox-2主要通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤血管形成、增强肿瘤细胞侵袭转移和抑制免疫功能等机制而导致或促进肿瘤的发生发展。
Cox-2催化的生化通路合成的前列腺素产物PGE2和PGI2，能促进正常细胞与肿瘤细胞的增殖和生长，比如在小鼠肝细胞中，研究人员观察到了PGE2和PGI2促进DNA合成、促进细胞增殖的作用［10］。
而用非甾体抗炎药这些选择性Cox-2抑制剂，可以抑制包括胰腺癌、皮肤癌、胆囊癌、食管腺癌和结肠癌等多种肿瘤细胞株的生长。
以脂质体介导法，用反义重组质粒转染高表达Cox-2的人胃癌细胞株，通过免疫细胞化学及RNA分子斑点杂交试验检测反义核酸转染的细胞，发现这些细胞中Cox-2蛋白及mRNA水平显著下降［11］。
环氧合酶-2及其抑制剂与头颈肿瘤研究进展
４０ １ ） ０ ０ ６
文章 编 号 ：６ １８ ４ （ ０ ７ ０ — ５ — ３ １ ７ — ３ ８ ２ ０ ） ４３ ０ ０
环 氧 合 酶 （ｙ １ ｘ ｇｎ ｓ ， Ｏ 是 分 解 花 生 四烯 酸 、 成 ｃｃｏ ｙｅ ａｅＣ Ｘ） ｏ 合 各 种 前 列 腺 素 （ Ｇ） 一 个 重 要 的 限速 酶 。 目前 发 现 有 两 种 亚 Ｐ 的
诱 导 酶 ， 炎 症 、 娩 、 性 肿 瘤 等 情 况 下 表达 上 调 。刺 激 物 有 在 分 恶
ｃ ｘ ２的表 达 还 可 能 与 抑 癌 基 因 的 突 变 有 关 。Ｏｓｉ ０ 一 ｈｍａ 等 通 过 基 因 破 坏 的 方 法 对 此 做 了 研 究 ， 现 在 抑 癌 基 因 ］ 发
维普资讯
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重庆 医 学 ２ ０ ０ ７年 ２月第 ３ ６卷 第 ４期
・
综
述 ・ ห้องสมุดไป่ตู้
环 氧 合酶一 其抑 制剂 与 头颈 肿 瘤研 究进 展 ２及
向 银 洲 综 述 ， 莲 枝 审校 魏
（ 庆 医科 大学 附属 第一 医院耳 鼻咽 喉科 重
关 键 词 ： ＯＸ ２ Ｃ 一 制 剂 ； 颈 肿 瘤 Ｃ 一 ； ＯＸ ２抑 头 中图分类号 ： ５Ｒ ３． １ Ｑ５ ； ７ ９ ９ 文献 标 识 码 ： Ａ
型 ： 氧 合 酶一 （ ＯＸ １ 和 环 氧 合 酶一 （ ＯＸ ２ 。近 年 的 研 究 环 １Ｃ 一） ２Ｃ 一）
因 的 激 活 和 抑 癌 基 因 的 失 活 无 疑 是 第 １位 的 。Ｓｏ等 ［ 用 免 ｅ ６ ］ 疫 组化 法 测 定 卵 巢 癌 中 ｃ － 、 ５ ＯＸ ２ ｐ ３表 达 ， 果 证 实 ｃ 一 结 ０ｘ ２表 达 肯 定 与 ｐ ３表 达 相 关 。有 资 料 显 示 Ｌ ， ＯＸ ２的 表 达 是 由 ５ ７ ｃ － ］
环氧合酶 2在食管癌中表达及与血管生成关系
环氧合酶-2在食管癌中表达及与血管生成关系(作者：__________ 单位：___________ 邮编：___________ )【摘要】目的：研究食管癌中环氧合酶—2(COX-2、血管内皮生长因子(VEGF的表达及其与肿瘤微血管密度(MVD和组织病理特征之间的关系。
方法：应用免疫组化和原位杂交的方法分别检测72例食管癌组织和邻近正常食管上皮中COX-2 mRNACOX-2蛋白、VEGF 蛋白和CD31的表达，以CD31作为MV［指标，分析COX-2 VEGF与肿瘤MVD直和组织病理特征之间的关系。
结果：在食管癌组织和正常上皮组织中各因子表达率分别为：COX-2mRNA77.8 %, 9.7 %)、COX-2 蛋白(88.9 %, 11.1 %)、VEGF g 白(58.3 %, 18.1 %)、MV［值(33.40 士6.517 , 18.22 士6.396 )。
COX-2和VEGF在食管癌组织中出现异常高表达并伴有MVD直增加，而且与肿瘤浸润深度、淋巴结转移和TNM 分期呈正相关。
结论：COX-2 VEGF在食管癌组织中表达增高并与血管生成关系密切，并且可能参与了肿瘤细胞的浸润和转移；COX-2 VEGF的表达可作为判断食管癌生物学行为的重要指标。
【关键词】食管癌环氧合酶-2血管内皮生长因子新生血管化Expressi on of COX-2 and VEGF in esophageal care ino mas and their relati on ships to an gioge nesisXU Xiaofei, 1CAO Xi ngjia n, 1LIU Y ajie,et al (Departme nt of Nuclear Medic ine, the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical Uni versity, Nanji ng 210011 ; 1The Seco nd Affiliated Hospital of of Nantong Un iversity )[Abstacts] Objective: To investigate the expression of cyclooxyge nase-2(COX-2) and vascular en dothelial growth factor (VEGF) in esophageal carc inoma (EC) and their relati on ships to an gioge nesis and cli ni copathologic features. Methods: Using in situ hybridization and immunohistochemical methods, we assessed the expression of COX-2 mRNA, COX-2 protein, VEGF protein and CD31 protein(as microvessel density,MVD) in 72 surgically resected specimens from paitents with EC and 72 no rmal con tiguous esoghageal mucosa specime ns.We compared the expression levels of COX-2, VEGFand CD31 betwee n EC and no rmal mucosa, and the relatio nship amonyn the expressi on levels, MVD an dhistopathologic features were also explored. Results: The rates of COX-2 mRNA, COX-2 protein and VEGF protein expressio ns were 9.7%, 11.1%, 18.1% in normal mucosaand 77.8%, 88.9%, 58.3% in ECrespectively. MVDvas 33.40士 6.51 in ECand 18.22 士 6.396 in normal mucosa. The expressionsof COX-2, VEGF and CD31 were higher in EC than those in normal mucosa. In EC, COX-2 overexpression was significantly associated with high MVD and high COX-2and VEGFexpressions had a positive correlati on with TNM classificati on, depth of tumour inv asi on and lymph node metastasis. Con clusi ons: COX-2 and VEGF were overexpressed in EC. They were closely related to an gioge nesis, and might participate in tum onr inv asi on and metastasis. Overexpressions of COX-2and VEGFcould be used as biological marker for evaluating the behavior of EC.[Key words] Esophageal n eoplasm; Cyclooxyge nase-2; Vascularen dothelial growth factors; An gioge nesis环氧合酶是体内催化花生四烯酸合成前列腺素的重要酶类之一，其诱导型合酶即环氧合酶—2( cyclooxygenase-2 ，COX-2在许多恶性肿瘤中呈高表达，大量研究证实它与肿瘤血管生成密切相关。
环氧合酶(COX—2)抑制剂提高心血管安全性的抗炎机制探讨
环氧合酶（COX—2）抑制剂提高心血管安全性的抗炎机制探讨新一代环氧合酶（COX-2）抑制剂降低了NSAIDs药物的胃肠道副作用，但由于选择性抑制COX-2导致PGI2与TXA2之间的失衡以及舒张血管作用NO的减少，最终提高了心血管风险。
在病理条件下，活性氧（O-·2等）诱导血管内皮功能障碍O-·2激活NF-κB诱导促炎因子IL-1β，TNF-α的表达，增加收缩血管作用的ET-1，TXA2等，减少舒张血管作用的PGI2，NO等，而O-·2与NO 生成ONOO-进一步氧化损伤，并降低NO的生物利用度。
NO-NSAIDs和NO-Coxibs药物通过引入NO供体（-ONO2）提高NO的水平，NSAIDs药物通过选择性抑制COX-2增强抗炎活性以及降低胃肠道副作用，如果引入中药活性成分的抗氧化结构提高NSAIDs药物的抗氧化活性，通过清除活性氧保护血管内皮正常功能，提高NO的生物利用度，有利于提高环氧合酶（COX-2）抑制剂的心血管安全性。
标签：非甾体抗炎药物（NSAIDs）；环氧合酶-2（COX-2）；一氧化氮（NO）；内皮功能障碍；抗氧化活性；心血管安全性非甾体抗炎药物（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）是临床上使用最广泛的药物之一，治疗炎症、疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎等方面具有确定的抗炎镇痛作用，但长期服用会导致胃溃疡和胃出血等严重副作用。
新一代选择性环氧合酶（COX-2）抑制剂可明显降低胃肠道副作用，但又提高了心血管方面的危险[1]。
我国有着深厚的中医药用药经验，从中药活性成分中筛选结构进行修饰来解决问题，已成为我国新药研究的优势和特色。
1 环氧合酶抑制剂提高NSAIDs药物的心血管风险1.1 NSAIDs药物随着用药剂量的增加，都具有较高的心血管风险2004年，美国默克公司将选择性COX-2抑制剂——罗非昔布（商品名：万络）从全球市场召回，引发了昔布类药物具有心血管风险的“类效应”争论[2]，选择性COX-2抑制剂虽然有良好的胃肠道安全性，但比传统的NSAIDs药物有更高的心血管风险[3-5]。
环氧合酶及其抑制剂的研究进展
（ ｏｌｇ ｆ ｈ ｒ ｃ ｕｉａ ｃｅ ｃ ｓ Ｓ ｕｈ ｅｔ ｉｅｓ ｙ Ｃ ｏ ｇ ｉ ｇ ４ ０ ５ Ｃ ｌ ｅｏ ａｍａ ｅ ｔ ｌ ｉｎ ｅ ， ｏ ｔ ｗ ｓ Ｕｎｖ ｒｉ ， ｈ ｎ ｑｎ ， ０ ７ ） ｅ Ｐ ｃ Ｓ ｔ １
环 氧 合 酶 （ｙｌｏｙｅ ａｅ Ｃ Ｘ） 又 称 前 列 腺 ｃｃ ｘｇｎ ｓ ， Ｏ ， ｏ 素 内过 氧化 物合 成酶 （ Ｇ ｓ ， Ｃ Ｘ １ Ｃ Ｘ ２ Ｐ Ｈ ）有 Ｏ 一 和 Ｏ 一 两 种 同 工酶 ， 前列 腺 素 合成 的关 键 限 速 酶 ， 是 可催
英 国 的 Ｊｈ ａ ｅ等 （ ９ １ 首 次 阐 明 了 ｏｎＶ ｎ １７ ） Ｎ Ａ Ｄ 的作 用 机制 ： 种 Ｎ Ａ Ｄ 起 治疗 作 用的共 Ｓ Ｉｓ 各 Ｓ Ｉｓ 同基 础 是通 过 抑 制花 生 四烯 酸代 谢 过 程 中 的 Ｃ Ｘ Ｏ
ｇ ｓｒｉ ｔ ｓｉａ ｒｃ ｒ ｉ ｖ ｓ ｕ ａ ， ｅ ｄ ｔ ａ ａ ｅｔ ｅ ｉ ｉｉ ｕａ ｉｋ ｅ ｅ ｔ ａ ｔｏｎ ｅ ｔｎ ｌｏ ａ ｄ ｏ ａ ｃ ｌ ｒ ｗｅｎ ｅ ｏｂ ｌｎｃ ｈ ｎｄ ｖｄ ｌ ｓ －ｂ ｎ ｆ ． ｒ ｉ Ｋｅｙ ｗ ｏｒ ：ｎ ｎｓｅ ｏ ｄ ｌ ｎ ｉ ｆａ ｄｓ ｏ ｔ ｒ ｉ ａ ｔｉ ｌ ｍｍａｏ ｙｄ ｕ ｃ ｃｏ ｘ ｇ ｎ ｓ ｉｈｉ ｔ ｒ ａ ｎ ｔｒ ｒ ｇ； ｙ ｌｏ ｙ ｅ ａ ｅ；ｎ ｂｉ ｏ
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环氧合酶的研究进展*朱辉1,2杨增明1(1东北农业大学生命科学学院,哈尔滨150030;2哈尔滨医科大学生理学教研室,哈尔滨150086)摘要环氧合酶(C OX)是由花生四烯酸合成前列腺素的关键酶。
COX-1和COX-2结构相似,但在反应底物、抑制剂,以及细胞内定位都有明显不同。
C OX-1和COX-2催化产生的各种前列腺素可调节机体的生理和病理活动。
本文主要就C OX-1和C OX-2两种同工酶在生化结构、基因表达的调节,以及生理和病理功能等方面的进展作一简要介绍。
关键词环氧合酶;前列腺素;环氧合酶抑制剂中图分类号Q492环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是合成各种前列腺素(prostaglandins,PGs)的关键酶。
细胞膜中的磷脂在磷脂酶A2催化下释放出花生四烯酸,后者在COX催化下形成PGH2。
PGH2又分别在相应PG异构酶作用下合成PGE、PGF、PGD、PGI等。
COX有两种同工酶,即组成型酶C OX-1和诱导型酶C OX-2。
一、C OX-1和COX-2的生化特性(一)基因结构C OX-1和C OX-2分别由位于不同染色体上的独立基因编码。
人类COX-1基因位于9号染色体q32-q33.3,长22kb,由11个外显子和10个内含子构成,mRNA长2.8kb(Inoue等.1995)。
COX-1基因启动子第-111/-105和-610/-604两个位点存在Sp1顺式调节元件,无论哪个位点缺失都会导致转录减少50%,而两个都缺失则减少大约75%。
人类C OX-2基因位于1号染色体q25.2~ q25.3,长8.3kb,含有10个外显子和9个内含子, mRNA长4.0kb(Masferrer等.1994)。
C OX-2在其翻译起始位点上游5.侧翼区有一个30bp保守的TATA盒,而C OX-1在同一区域无此结构。
COX-2基因包含许多调节位点,如c AMP反应元件、IL-6反应元件、CC AAT/EBP、AP-2、NF-J B、Sp-1、GATA-1和糖皮质激素反应元件(Wu等.1995)。
(二)蛋白结构C OX-1和COX-2均为71kD的膜结合蛋白,而且长度几乎相同,约600个氨基酸。
同一种属的COX-1和COX-2间有60%~65%同源性,而不同种属间每种酶有85%~90%同源性。
X-射线晶体结构分析表明,COX是以同源二聚体形式存在,每个单体都包含三个独立的结构域:N末端类表皮生长因子区、膜结合区和C末端一个较大的球状催化区。
COX酶的整个空间结构中有一长的疏水通道,可允许花生四烯酸从膜直接进入。
两种同工酶在疏水通道间的氨基酸组成略有差异,COX-1在434和523位是异亮氨酸,而C OX-2在这两个位点是缬氨酸,仅仅由于这两个氨基酸的差异使COX-2具有更大的活性位点,可接受更广范围的脂肪酸作为底物,也比C OX-1多大约25%的抑制剂结合位点(Kurumbail等.1996)。
在C末端,COX-2有一段18个氨基酸的序列,而COX-1中则没有。
缺失此段基因对COX-2的催化活性没有影响,但此序列很可能与COX-2蛋白的快速降解有关。
二、COX-1和COX-2的基因表达与调节COX-1在多数成年哺乳动物中表达水平没有太大变化,因此很难对它的转录水平调节进行研究。
COX-2为诱导型酶,生理情况下,在大多数组织和细胞中检测不到。
离体情况下,许多刺激物如生长因子、炎性细胞因子(IL-1、IL-2、I L-6、TNF-A)、细菌脂多糖、人绒毛膜促性腺激素、肿瘤诱导剂等可刺激细胞的COX-2表达,而抗炎细胞因子如I L-4、IL-10、IL-13及糖皮质激素则可抑制C OX-2产生。
内源性调节因素如5-羟色胺、花生四烯酸、血小板激活因子、甲状旁腺激素等也可诱导COX-2的局部表达增加。
COX-2的局部表达增加与炎症、类风湿性关节炎、癫痫发作等有关。
三、COX-1和COX-2的生理与病理功能(一)炎症传统的观念认为C OX-2主要与炎症发生有关。
然而,最近的一些研究显示C OX-2在炎症的开始和治疗阶段均有作用。
Gilroy报道[1]在大鼠角叉菜胶(carrageenan)所诱导的胸膜炎过程的早期COX-2表达和PGE2水平瞬时增加,在反应的后期,COX-2可被再次诱导达更高的水平,并产生抗炎性PGs如PGD2,但是炎性PGE2水平很低。
因此,在炎症过程中COX-2有两个明显作用,即早期启动炎症反应而后期有助于炎症恢复。
*国家自然科学基金资助课题(30200196)目前广泛应用非类固醇类抗炎药(nonsteroidal ant-i inflammatory drug,NSAID)因可抑制COX-2活性和PGs的产生,可用于抗炎、止痛。
但大多数非选择性NSAID在抑制炎症发生部位PGs生物合成的同时,也抑制胃肠道组成型PGs合成。
胃细胞通过COX-1合成保护性PGs,PGs对胃粘膜的保护作用主要是由于影响胃粘膜的粘液和碳酸氢盐的分泌,以及舒张血管和增加胃粘膜血流[2],非选择性NSAID 的应用会导致胃肠粘膜破坏、出血和溃疡。
选择性COX-2抑制剂可使COX-2的抗炎作用与胃肠道毒性很好地分开,一些新发现的COX-2抑制剂,如SC58125、L-745等,对COX-2的选择性更高,可达100倍。
目前,C OX-2的选择性抑制剂的研究已成为NSAID研究的重要发展方向。
(二)肾脏功能在正常情况下,PGs对肾脏血流无大影响。
当肾脏处于应激状态时(如充血性心力衰竭、肝硬化、肾功能不全),PGI2合成增加使肾脏血管舒张、维持肾血流量。
在培养的大鼠肾小球系膜细胞中,细胞因子可刺激COX-2表达,使PGI2合成增加,PGI2可直接刺激肾素分泌,作为负反馈抑制盐的重吸收。
长期使用NSAID而导致PG合成减少的病人有肾脏局部缺血的危险(Vane等.1998)。
(三)血小板聚集动脉损伤时,通过成熟的血小板聚集可介导止血。
血小板可以使花生四烯酸形成血栓素A2(TXA2)。
TXA2与血小板上的TXA2受体(TP)结合后,启动血小板形状改变进而使血小板聚集[3]。
TXA2还可以通过TP受体引起血管平滑肌的收缩。
血小板表达C OX-1,但不表达COX-2。
因此,通过血小板形成的TXA2仅通过C OX-1起作用(Pa-trignani等.1994)。
由于在血小板中只有一种形式的同工酶COX-1,应用NSAI D可引起COX-1的抑制,导致TXA2合成减少而抑制血小板聚集,因而对血栓性疾病的预防性治疗有意义。
(四)生殖过程COX-2基因敲除的雌性小鼠中,虽然卵泡可以发育,但排卵减少而且排出的卵子也几乎不能受孕,但注射PGE2可使排卵重新恢复(Davis等.1999),提示C OX-2与卵巢PGE2合成有关。
COX-1和COX-2产生的PGs有助于胚胎着床及维持妊娠。
在着床过程中,PGI2可通过G蛋白偶联受体以及PPARd两种途径影响基因表达(Lim等.1999)。
PGs对分娩时诱导子宫收缩有重要作用。
COX-1基因缺失的雌性小鼠可以产生正常大小的幼仔,生殖过程的其它方面也正常,但却有分娩困难(Langen-bach等.1995)。
(五)中枢神经系统功能致热原如细菌脂多糖刺激中枢神经系统内非神经细胞如颅脑血管的内皮及小胶质细胞的COX-2表达增加,刺激PGE2合成, PGE2作用于终板血管器,直接影响邻近的下丘脑视前区的体温调节中枢影响体温调节,而C OX-2抑制剂可抑制大鼠脂多糖刺激的发热反应[4]。
COX-PGs在疼痛产生中有重要作用。
大鼠受到外周伤害性炎性刺激后,在脊髓中COX-2mRNA和蛋白水平表达增加,COX-2mRNA的增加持续约6~ 12小时,C OX-2表达产生的PGE2合成会引起痛觉过敏[5]。
清醒的大鼠或小鼠髓鞘内直接给予PGE2也会引起痛觉过敏,而同时应用C OX合成抑制剂可起到止痛作用。
当COX-2基因敲除时,小鼠脊髓COX-1mRNA表达增加,说明在C OX-2缺乏时COX-1可起到代偿作用(Vanegas等.2001)。
(六)癌症发生研究发现直肠、结肠癌或肠息肉组织中COX-2明显增加,C OX-2存在于肿瘤的间质细胞而不是上皮细胞。
因此COX-2途径形成的PGs发挥着旁分泌而不是自分泌作用促进肿瘤生长。
长期应用NSAI D可降低直肠、结肠癌发病率[6]。
在家族性腺瘤息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)患者,治疗时少量应用舒林酸(sulin-dac,非选择性NSAID)可减少息肉的大小和数量(Keller等.2001)。
肠息肉病模型小鼠在用选择性COX-2抑制剂或COX-2基因敲除后息肉数目明显减少(Oshima等.2002)。
人类胃和乳腺肿瘤COX-2蛋白表达水平也高于周围正常组织。
在甲基-1-亚硝基脲诱导的实验性大鼠乳腺癌,sulindac也可减少癌症发病率。
综上所述,由于前列腺素种类繁多,而且在全身组织中广泛分布,使得前列腺素的作用非常复杂。
作为各种前列腺素合成的关键酶,COX在机体内的表达与调节对前列腺素的生物合成有重要意义。
两种形式的COX同工酶与机体消化、泌尿、循环、神经、生殖等各系统功能密切相关,在炎症、某些癌症的发生和治疗中也起重要作用。
因此,深入研究COX在不同组织的生理和病理作用,以及新的选择性COX-2抑制剂的开发都是今后重要的发展方向。
参考文献1Gilroy DW,Colville-Nash PR,Willis D,et al.Inducible cy-clooxygenase may have ant-i inflammatory properties.Nat Med, 1999,5÷698~701.串珠素的生理与病理生理作用*刘秀华(中国人民解放军总医院病理生理学研究室,北京100853)摘要串珠素(perlecan)是细胞外基质中主要的蛋白聚糖之一,由核心蛋白和硫酸肝素侧链组成,可以通过调节生长因子的结合和活性影响血管壁细胞的增殖、迁移,并影响细胞与基质的粘附,在机体心血管和软骨发育、血管生成与功能调控等多种生命过程中均具有重要作用。
关键词串珠素;发育;血管生成中图分类号R332细胞外基质(extracellular ma trix,ECM)是由纤维性蛋白质、氨基多糖和蛋白聚糖等生物大分子组成的动态网络结构,在维持生物结构的完整性、细胞信号转导和细胞表型、功能的调节中均具有重要作用。
串珠素(perlecan)是ECM中主要的蛋白聚糖之一,存在于血管基底膜、肝脏和软骨基质中,与其他基质成分紧密结合并自行组成二聚体和大的聚合物。
串珠素由核心蛋白和4条硫酸肝素(heperin sulfate,HS)侧链组成,分子量约为700kD。