常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展
吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展
吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展摘要吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂是一种广泛应用于治疗炎症、疼痛、神经退行性疾病等多种疾病的药物。
本文综述了吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂的发展历程、作用机制、研究方法、临床应用及副作用，并对未来研究方向进行了展望。
关键词：吡唑衍生物；环氧合酶-2；抑制剂；作用机制；临床应用AbstractPyrazole-derived cyclooxygenase-2 inhibitors are widely used drugs for the treatment of inflammation, pain, neurodegenerative diseases and other diseases. This article reviews the development history, mechanism of action,research methods, clinical applications, and side effects of pyrazole-derived cyclooxygenase-2 inhibitors, and looksforward to future research directions.Keywords: pyrazole derivatives; cyclooxygenase-2; inhibitors; mechanism of action; clinical applications1.引言环氧合酶是一类重要的酶，负责合成前列腺素、血栓素等生物活性物质，对维持人体生理平衡和病理反应起着至关重要的作用。
其中，环氧合酶-2是炎症、疼痛、神经退行性疾病等多种疾病的重要靶点。
吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂是一类广泛应用于临床的药物，在治疗炎症、疼痛、神经退行性疾病等方面取得了显著的疗效。
本文将从吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂的发展历程、作用机制、研究方法、临床应用及副作用等方面进行综述，并对未来研究方向进行展望。
选择性环氧合酶—2抑制剂塞来昔布抗肿瘤作用机制的研究进展
选择性环氧合酶—2抑制剂塞来昔布抗肿瘤作用机制的研究进展作者：郝兴刘建生陈博艺张宝明来源：《中国现代医生》2016年第34期[摘要] 近年来，国内外大量研究表明环氧合酶-2（COX-2）在许多肿瘤如肺癌、乳腺癌、消化道恶性肿瘤、前列腺癌等中高表达，其与肿瘤发生、发展和转移有密切联系。
抑制肿瘤COX-2的表达具有抗肿瘤作用。
塞来昔布（Celecoxib）是一种选择性COX-2的抑制剂，目前发现其对多种肿瘤具有抗肿瘤作用，但其抗肿瘤机制尚不完全明确。
本文对近年来塞来昔布抗肿瘤机制的研究进行综述。
[关键词] COX-2；塞来昔布；凋亡；转移[中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）34-0157-04Reviews the recent progress in anti-tumor mechanism of selective COX-2 inhibitors celecoxib HAO Xing1 LIU Jiansheng2 CHEN Boyi1 ZHANG Baoming11.Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China；2.Department of Genenal Surgery，the First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030000， China[Abstract] In recent years， many domestic and international research shows that COX-2 is over-expressed in various tumor cells， such as lung cancer， breast cancer， malignant tumor of digestive tract， prostatic cancer， etc. It is closely related to the occurrence， development and metastasis of tumors. By inhibiting the expression of COX-2 in the tumor cells have anti-tumor effect. Celecoxib is one of the selectively COX-2 inhibitors， some studies showed that celecoxib can resist many kinds of tumor cells， but the action mechanism of anti-tumor remains unclear. In this paper，recent reports about anti-tumor mechanism of celecoxib are reviewed.[Key words] COX-2； Celecoxib； Apoptosis； Metastasis目前为止，国内外大量流行病学、临床试验及研究发现环氧合酶（cyclooxygenase，COX）与多种肿瘤的发生发展有着密切联系。
选择性环氧合酶2抑制剂尼美舒利抑制皮肤瘢痕形成的研究
选择性环氧合酶-2抑制剂的研究进展
选择性环氧合酶-2抑制剂的研究进展 [摘要]选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用，而且其不良反应较非选择性NSAIDs明显减少，被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。
综述了选择性COX-2抑制剂的构效关系及其目前研究开发的现状和最新进展。
[关键词]选择性环氧合酶-2抑制剂；非甾体抗炎药；构效关系Advances in selective COX-2 inhibitors [Abstract]Theselectivecyelooxygenase-2inhibitorhasgoodanti-inflammatory and analgesic effect． and the adverse effects significantly diminish compared with non-selective NSAIDs．Therefore，it is widely usedtotreat thearthritic pain or otherkindsof pain．Inthis paper，the molecular basis，structure-activityrelationships as wellas the advancesin R&D ofselective COX-2inhibitorswere reviewed．[Keywords] selective COX-2 inhibitorsnonsteroidalanti-inflammatory drugs(NSAIDs)structure-activityrelationships非甾体抗炎药(Nodsteroidalanti-innammatoryagents，NSAIDs)一直是世界上处方量最大的药物之一，广泛地用于治疗各种急性和慢性炎症，特别是类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(oA)等，然而NSAIDs 又是副作用发生率最高、最严重的药物之一，长期大量服用会诱发严重的消化道溃疡及出血，甚至会危及患者的生命。
环氧合酶-2抑制剂类抗肿瘤药物研究进展
１ Ｃ ＯＸ 一 ２参 与 肿 瘤 的作 用 方 式
目前 研究 发 现 ， Ｃ Ｏ Ｘ一 ２促 进 肿瘤 的机 制 主要 包 括促进 Ｐ Ｇ ｓ的合 成 、 诱 导前 致 癌 物 的活 化 、 抑 制 凋 亡、 促 进肿 瘤 新 生 血 管 的形 成 、 增 加 肿 瘤 细 胞 的 浸 润 与转 移 、 免疫 抑制 等 ［ ９ １ 。过 表达 的 Ｃ Ｏ Ｘ一 ２可 促 进
基金项 目 国 家 自然 科 学 基 金 项 目（ Ｎｏ ．８ １ ２ ７ ３ ３ ７ ７ ）
Ｐｈａ ｒ ｍａｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｔ ａ ｎ ｄ Ｃ／ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ Ｒｅ ｓｅ ａ ｒ
ｆ ｆ■ 涵 ｃ ｈ ■ ■ ■ ●
环氧合酶一 ２ 抑制剂类抗肿瘤药物研究进展
黄 晓静 ， 姚 和权 ， 吴晓明 ， 徐 进 宜
中国药科 大 学药 学院 药物化 学教研 室， 南京 ２ １ ０ ０ ０ ９
５ Ｏ ％ ，而 且大量 研 究发 现 Ｃ Ｏ Ｘ 一 ２在 多种 实体 瘤 如
２ Ｃ ＯＸ 一 ２抑 制 剂 的抗 肿 瘤 机 制
过去 认 为 Ｃ Ｏ Ｘ一 ２抑制 剂 的抗 肿 瘤 活性 依 赖 于
乳腺 癌 、 前 列腺 癌 、 肝 癌 中过度 表 达＿ ５ － ７ ］ ， Ｃ Ｏ Ｘ 一 ２表达 水 平增 高可 促 进 肿 瘤 生 长 、 诱发肿瘤耐药 ． 并 可 作 为预后 不 良的指标 ［ ８ ＿ 。 这些 证据 都 表 明 ． Ｃ Ｏ Ｘ 一 ２与肿
瘤有 着 高度 的相关 性 ， 并 可 能通 过 多种 机 制 参 与 了 肿瘤 的发 生 、 发展。
阻断 Ｃ Ｏ Ｘ一 ２通 路 ， 通 过减 少 Ｃ Ｏ Ｘ一 ２及 其产 物 的生 成 从 而发 挥 抗 肿 瘤 作 用 。随 着 研 究 的发 展 ，许 多 Ｃ Ｏ Ｘ一 ２非依 赖性 通路 相继 被 发现 ， 其作 用靶 点 包括 钙Ａ Ｔ Ｐ酶 、 蛋 白激酶 及其 上 游 的磷 酸 肌醇依 赖 性激 酶一 １（ Ｐ Ｄ Ｋ１ ） 、周 期 蛋 白 和周 期 蛋 白依 赖 性 激 酶 （ Ｃ Ｄ Ｋ ｓ ） 复合 物 的多种 Ｃ Ｄ Ｋ ｓ 、 碳 酸酐酶 （ Ｃ Ａ） 等ｌ ｌ ３ 】 。 尽 管有 关 Ｃ Ｏ Ｘ 一 ２抑 制 剂 的抗 肿瘤 作 用 机制 仍 然 存在 争 论 ， 但是 研 究 者们 已经 在 许 多临 床 前 和临 床 研究 中对一 些 Ｃ Ｏ Ｘ一 ２抑制 剂 单 独使 用 或 与其 他
选择性环氧合酶-2抑制剂的研究现状及进展
选择性环氧合酶-2抑制剂的研究现状及进展
曾翼;徐进宜;吴晓明;华维一
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2006(15)6
【摘要】非甾体抗炎药(NSAIDs)是临床上应用非常广泛的一类药物,但严重的不良反应使其应用受到很大限制.研究已经发现,NSAIDs对炎症的有效治疗源于其对环氧合酶-2(COX-2)的抑制作用.综述了选择性COX-2抑制剂作用的分子基础、构效关系及其目前研究开发的现状和最新进展.
【总页数】6页(P410-415)
【作者】曾翼;徐进宜;吴晓明;华维一
【作者单位】中国药科大学药物化学教研室,南京,210009;中国药科大学药物化学教研室,南京,210009;中国药科大学药物化学教研室,南京,210009;中国药科大学药物化学教研室,南京,210009
【正文语种】中文
【中图分类】R971.1
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1.内镜联合选择性环氧合酶2抑制剂治疗食管粘膜不典型性增生的临床研究 [J], 邓国星;李荣萍;云辉;朱霖;唐浩
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罗嘉伦
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环氧合酶及其抑制剂的研究进展
（ ｏｌｇ ｆ ｈ ｒ ｃ ｕｉａ ｃｅ ｃ ｓ Ｓ ｕｈ ｅｔ ｉｅｓ ｙ Ｃ ｏ ｇ ｉ ｇ ４ ０ ５ Ｃ ｌ ｅｏ ａｍａ ｅ ｔ ｌ ｉｎ ｅ ， ｏ ｔ ｗ ｓ Ｕｎｖ ｒｉ ， ｈ ｎ ｑｎ ， ０ ７ ） ｅ Ｐ ｃ Ｓ ｔ １
环 氧 合 酶 （ｙｌｏｙｅ ａｅ Ｃ Ｘ） 又 称 前 列 腺 ｃｃ ｘｇｎ ｓ ， Ｏ ， ｏ 素 内过 氧化 物合 成酶 （ Ｇ ｓ ， Ｃ Ｘ １ Ｃ Ｘ ２ Ｐ Ｈ ）有 Ｏ 一 和 Ｏ 一 两 种 同 工酶 ， 前列 腺 素 合成 的关 键 限 速 酶 ， 是 可催
英 国 的 Ｊｈ ａ ｅ等 （ ９ １ 首 次 阐 明 了 ｏｎＶ ｎ １７ ） Ｎ Ａ Ｄ 的作 用 机制 ： 种 Ｎ Ａ Ｄ 起 治疗 作 用的共 Ｓ Ｉｓ 各 Ｓ Ｉｓ 同基 础 是通 过 抑 制花 生 四烯 酸代 谢 过 程 中 的 Ｃ Ｘ Ｏ
ｇ ｓｒｉ ｔ ｓｉａ ｒｃ ｒ ｉ ｖ ｓ ｕ ａ ， ｅ ｄ ｔ ａ ａ ｅｔ ｅ ｉ ｉｉ ｕａ ｉｋ ｅ ｅ ｔ ａ ｔｏｎ ｅ ｔｎ ｌｏ ａ ｄ ｏ ａ ｃ ｌ ｒ ｗｅｎ ｅ ｏｂ ｌｎｃ ｈ ｎｄ ｖｄ ｌ ｓ －ｂ ｎ ｆ ． ｒ ｉ Ｋｅｙ ｗ ｏｒ ：ｎ ｎｓｅ ｏ ｄ ｌ ｎ ｉ ｆａ ｄｓ ｏ ｔ ｒ ｉ ａ ｔｉ ｌ ｍｍａｏ ｙｄ ｕ ｃ ｃｏ ｘ ｇ ｎ ｓ ｉｈｉ ｔ ｒ ａ ｎ ｔｒ ｒ ｇ； ｙ ｌｏ ｙ ｅ ａ ｅ；ｎ ｂｉ ｏ
ａ ｎ ｕ ｉ ｅｅ ｚ ｍ ｅ ｎ ｏ ｖ ｄ ｉ ｏ ｅｐｈ ｓｏ ｏ ｉａ ｎ ｔ ０ ｈ ｓ００ ｉａ ｅ ｐ ｎ ｅ ｎ ｔ ｅｂｏ ｙ Ａ ｌ ｏ ｇ ｎｄ ｉ ｄ ｃｂｌ ｎ ｙ ，ｉ ｖ ｌｅ ｎ ｓ ｍ ｙ ｉ ｌｇ ｃ ｌ ｄ ｐａｈ ｐ ｙ ｉｌ ｇｃ ｌｒ ｓ ｏ ｓ ｓｉ ｈ ｄ ． ｔ ｕ ｈ ａ ｈ ｔ ｅ ｐ ｅ ｅ ｔＣＯＸ ｎ ｉ ｉｏ ｓ ｈ ｖ ｏ ｄ ｅ ｆｃｉ ｅ ｎ ａ ｔｐ ｒ ｔｃ ａ ｄ ａ ａ ｇ ｓｃ ｈ ｒ ｒ ｄ ｅ ｓ ｅ ｃｉｎｓｏ ｈ ｒ ｓ ｎ ｉ ｈ ｂ ｔｒ ａ ｅ ｇ ｏ ｆ ｔｖ ｓ ｉ ｎ ｉ ｙ ｅｉ ｎ ｎ ｌｅ ｉ，ｔ ｅ ｅ ａ ｅ ａ ｖ ｒｅ ｒ ａ ｔｏ ｆ ｅ
选择性环氧合酶—2抑制剂塞来昔布抗肿瘤作用机制的研究进展
选择性环氧合酶一2抑制剂塞来昔布抗肿瘤作用机制的研究进展近年来，国内外大量研究表明环氧合酶・2 (COX-2)在许多肿瘤如肺癌、乳腺癌、消化道恶性肿瘤、前列腺癌等中高表达，其与肿瘤发生、发展和转移有密切联系。
抑制肿瘤COX-2的表达具有抗肿瘤作用。
塞来昔布(Celecoxib)是一种选择性COX-2的抑制剂，口前发现其对多种肿瘤具有抗肿瘤作用，但其抗肿瘤机制尚不完全明确。
本文对近年来塞来昔布抗肿瘤机制的研究进行综述。
［Abstract］ In recent years, many domestic and international research shows that COX-2 is over-expressed in various tumor cells, such as lung cancer, breast cancer»malignant tumor of digestive tract, prostatic cancer, etc. It is closely related to the occurrence, development and metastasis of tumors・By inhibiting the expression of COX-2 in the tumor cells have anti-tumor effect. Celecoxib is one of the selectively COX-2 inhibitors, some studies showed that celecoxib can resist many kinds of tumor cells, but the action mechanism of anti-tumor remains unclear. In this paper, recent reports about antimor mechanism of celecoxib are reviewed・［Key words］ COX-2； Celecoxib； Apoptosis： Metastasis目前為止，国内外大量流行病学、临床试验及研究发现环氧合酶(cyclooxygenase, COX )与多种肿瘤的发生发展有着密切联系。
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常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展摘要:选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性NSAID S[1]明显减少,被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。
本文对选择性环氧合酶-2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。
关键词:环氧化酶COX-2抑制剂；临床评价；安全Abstract: selective cyclooxygenase -2 inhibitor has anti-inflammatory and analgesic effects of ideal, and the adverse reactions were nonselective NSAIDS[1] significantly reduced, the treatment is widely used in the treatment of the pain of arthritis and other painful. In this paper, the selective cyclooxygenase -2 inhibitor, nimesulide, such as meloxicam and celecoxib and parecoxib, clinical application and adverse reactions were evaluated.Keywords:cyclooxygenase COX-2 inhibitor; clinical evaluation; safety1 COX-2的生物学特性1.1 COX的作用机制在30年前就已经发现COX的作用机制[2]，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。
人类COX-2基因于1995年被克隆，长约8.3 kb，位于染色体的1q25.2～q25.3，包含10个外显子，由5′端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区和3′端的非编码区组成。
人类COX-2 mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72 kD的COX-2蛋白。
COX-1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。
而COX-2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX-2呈过度表达。
1.2 COX-2抑制剂的代表药物20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型(即COX-1和COX-2)的假说，并通过实验证实了这两种同工酶的存在[3]。
传统NSAIDs对COX没有选择性。
并且对COX-2抑制较弱，对COX-1抑制较强。
故长期服用后在抑制炎症的同时使胃粘膜失去PGs保护，以致临床使用后不良反应发生率较高。
COX-2为NSAIDs的研发开辟了新方向，因此开发对COX-2有选择性抑制作用的药物成为了20世纪90年代以来的热点。
现有的一些NSAIDs低剂量对COX-2优先抑制，称为倾向性COX-2抑制剂(preferential COX-2 inhibitor)。
如美洛昔康(meloxieam)、尼美舒利(nimesulide)、依托度酸(etodolae)等。
这类药物对COX-2作用比COX-1大20倍左右。
临床疗效与非选择性抑制剂相当．但是胃肠道副反应的发生率较低[4]。
1998年批准上市的塞来昔布(cdecoxib)和1999年上市的罗非昔布(rofec- oxib)是特异性COX- 2抑制剂(specific COX-2 inhibitor)．有研究指出。
该类药物对COX-2的作用比COX-1大100～800倍，并且在治疗浓度下不抑制COX-1[5]。
这一类也归为第一代COX-2抑制剂。
美洛昔康尼美舒利目前，国外又开发了第二代美洛昔康，包括了伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(pareeoxi )、依托昔布(etoricoxib)等。
临床研究表明，第二代抑制剂的选择性比第一代高数倍，对炎症和疼痛有明显疗效，溃疡的发生率与安慰剂相同。
伐地昔布依托昔布塞来昔布1.3常见药物的合成塞来昔布塞来昔布(Celecoxib ,1) 是第一个上市的COX-2选择性抑制剂，由Searle公司研制开发。
该药具有胃肠道及肾脏毒性小等优点，主要用于风湿性关节炎及骨关节炎等疾病的治疗Penning等报道塞来昔布的合成是以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在25 %甲醇钠2-甲醇作用下进行Claisen缩合得β-2二酮中间体，该中间体不经分离纯化，直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐在无水乙醇中缩合环化，再经乙酸乙酯2正辛烷重结晶而得，总收率46 %。
邹永重复该路线，改用乙酸乙酯2石油醚重结晶，总收率48. 3 %。
本实验对各步反应条件进行了考察，重点改进了酮的Claisen 缩合反应条件和产物的分离纯化方法,合成总收率达54 % (重结晶)与59 %(柱层析) ，合成路线见如下所示。
尼美舒利本品为消炎镇痛药，用于治疗慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、呼吸道感染、耳鼻喉科疾病、软组织和口腔炎症、痛经等，本品与同类治疗药物比较，胃肠道副作用弱。
美洛昔康该药于1996年在南非上市，迄今已上市65个国家。
本品对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用，可有效地治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。
Trummlitz等报道的合成方法如下图所示。
罗非昔布罗非昔布是1999年在美国上市的新一代非甾体抗炎药，他在治疗骨关节炎和减轻疼痛方面有很好的疗效。
吡罗昔康吡罗昔康是1,2-苯并噻嗪类第一个上市的药物，具有显效迅速且持久、长期服用耐受性好、副反应小等特点，其合成路线如下所示。
S NONa O O ClCH2COOCH3SNOCH2COOCH3O OCH3ONaSNO OHOHCOOCH3NH2NSNO OCH3OHCOONHN(CH3)2SO4NaOHS NO O CH3OHCOOCH32 COX-2与炎症COX2主要在炎症部位细胞中表达，并受多种炎性细胞因子调节，其代谢产物前列腺素(PG)也具有促进炎症作用。
PG中的PGI2和PGE2是强烈的炎症因子，可使局部血管扩张充血、渗出增加、组织肿胀和痛阈降低。
炎症细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，可促进COX-2表达;抗炎细胞因子如白细胞介素4(IL4)、白细胞介素-3(IL-3)和糖皮质激素则可抑制COX-2的表达。
COX-2具有高度的致炎特性，病理情况下表达增加势必促进炎症反应。
3 COX-2与ASCOX-2在AS发生发展过程中具有重要作用。
参与AS病损的炎症细胞主要有内皮细胞、单核、巨噬细胞和平滑肌细胞，而这3类细胞均可表达COX-2。
Stemme等[6]发现COX-2在AS斑块中的巨噬细胞、一些平滑肌细胞和血管内皮细胞均有表达。
Schonbeck等[7]发现COX-2与巨噬细胞共同存在于AS损害的肩部及脂质核的周围区域，而平滑肌细胞表达低;正常的动脉内皮和中层平滑肌无COX-2表达。
McGeer等[11]尸体解剖发现COX-2在AS斑块中的表达水平比正常动脉高4.8倍，并且它们的表达水平与性别、年龄及死因等无关。
动物实验发现，载脂蛋白(apo)E 缺失小鼠的AS病变处有COX-2表达[9]。
Burleigh[10]用LDL受体缺陷型(LDL)小鼠研究，发现喂Western食物8 w的COX-2的LDLR小鼠与对照组COX-2+/+的LDLR小鼠相比，患AS率降低，用罗非昔布能明显降低LDLR小鼠的近端主动脉和整个主动脉的AS。
因此，认为COX-2在LDLR小鼠促进早期AS损害的形成。
该研究还将LDL鼠分别接受无巨噬细胞COX-2 的胎肝细胞移植和有野生型COX-2 的胎肝细胞移植，发现前者的AS明显减轻，因而从遗传学上说明巨噬细胞COX-2 表达有促进AS的作用。
Beloqui 等[8]测定单核细胞COX-2/PGE2不仅可作为亚临床AS无症状患者发生心血管事件的预测因子，而且有望成为AS干预治疗的特异性靶点。
干扰素γ通过蛋白激酶C(PKC)-α信号途径，增加巨噬细胞COX-2表达以及PGE2分泌。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)通过负反馈调节COX-2表达。
此外，涉及AS形成过程的促炎症反应介质，包括TNF-α,IL-1，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、自由基、内毒素、缺氧、血流动力学应激以及血小板生长因子等，均可诱导COX-2表达。
COX-2及其PG产物可能通过很多机制促进AS：如增加血管通透性，促进单核细胞黏附，诱导巨噬细胞趋化，产生炎性细胞因子,活化白细胞和血小板[12]，刺激平滑肌细胞迁移增殖，活化MMPs等[13]。
AS慢性炎症反应过程，与高血压、高血糖、高血脂、吸烟等多重危险因素有关，它们可导致内皮细胞活化，多种细胞因子促使单核巨噬细胞演变过程，当巨噬细胞吞噬大量胆固醇和低密度脂蛋白后成为泡沫细胞。
此外，更重要的是COX-2表达增加，其结果是进一步导致炎症介质增加，组织炎症反应加重[14]。
炎症标志物如白细胞、IL6等细胞因子、C反应蛋白(CRP)或超敏感C反应蛋白(hs CRP)升高，IL-6和CRP等又进一步促进炎症放大过程，慢性炎症与不断重塑修复的恶性循环过程，促使AS病变进一步发展。
Altman[15]认为炎症反应是各种危险因子导致AS发病的共同环节。
因此对那些具有发生急性冠脉事件高度危险的患者，应考虑在其他药物基础上，早期给予抗炎治疗。
抑制COX-2可以减轻内皮细胞炎症、减少单核细胞浸润、改善血管壁细胞功能、稳定斑块，最终减少冠脉血栓事件。
4 COX-2与MMPs及AS斑块稳定性COX-2与MMPs均与粥样斑块的稳定性有关。
Cipollone等[16]证明在有症状的AS病人颈动脉斑块中COX-2表达增加并且可能与MMP 诱导的斑块破裂有关。
Soumian 等[14]研究发现MMP-9在粥样斑块表达增加，且MMP-9在闭塞性病变水平最高。
MMP-2和MMP-9均能降解纤维帽促进AS 斑块的破裂，MMP的生物合成由通过COX-2/PGES(PGE synthase)的活性产物PGE-2介导。
易损斑块中COX-2/PGES的过度表达是MMP介导斑块不稳定性的基础。
这可能是COX-2影响和(或)调控斑块稳定性的重要机制，抑制斑块局部COX-2的表达，有望成为防治AS及稳定斑块的重要靶点。
动脉粥样硬化(AS)所致的心、脑、肾血管疾病是严重危害人类健康的重大疾病。