Wnt信号通路在肾病发病中的作用
Wnt1介导的信号通路在肿瘤发病中的作用及研究现状
Wnt1介导的信号通路在肿瘤发病中的作用及研究现状韩向春【摘要】@@ 截止到目前,在人类染色体中已发现19种Wnt基因家族成员,其编码的分泌性糖蛋白含有24个保守的半胱氨酸残基,是Wnt信号传导通路的启动因素.Wnt信号传导通路有两条主要的分支:经典的Wnt/β-catenin通路和非经典的细胞极性通路/Wnt-Ca2+通路[1-2].研究发现,在经典通路中,Wnt1蛋白与家族中其他成员一样,通过扩散与主动运输到达靶细胞时,靶细胞中Wnt的跨膜受体卷曲蛋白便与Wnt分子发生特异性结合,激活胞内散乱蛋白,防止胞内游离β-catenin降解并使其逐渐在胞质内积聚,进而被运输到核内,与LEF/TCF家族成员(如cyclinD1)等典型转录因子形成复合物,激活相关基因的转录系统;当无Wnt信号分子作用时,由GSK-3β、APC和轴素形成复合物,促使β-catenin发生磷酸化,并被泛素化而降解,导致核内无β-catenin,使得辅阻遏物与TCF作用,抑制相关基因转录[3].【期刊名称】《西南国防医药》【年(卷),期】2011(021)004【总页数】3页(P444-446)【关键词】wnt1;信号通路;肿瘤;研究现状【作者】韩向春【作者单位】075100,河北,宣化,河北省北方学院附属第二医院病理科【正文语种】中文【中图分类】R730.3截止到目前，在人类染色体中已发现19种Wnt基因家族成员，其编码的分泌性糖蛋白含有24个保守的半胱氨酸残基，是Wnt信号传导通路的启动因素。
Wnt 信号传导通路有两条主要的分支：经典的Wnt/β-catenin通路和非经典的细胞极性通路/Wnt-Ca2+通路〔1-2〕。
研究发现，在经典通路中，Wnt1蛋白与家族中其他成员一样，通过扩散与主动运输到达靶细胞时，靶细胞中Wnt的跨膜受体卷曲蛋白便与Wnt分子发生特异性结合，激活胞内散乱蛋白，防止胞内游离β-catenin降解并使其逐渐在胞质内积聚，进而被运输到核内，与LEF/TCF家族成员(如cyclinD1)等典型转录因子形成复合物，激活相关基因的转录系统；当无Wnt信号分子作用时，由GSK-3β、APC和轴素形成复合物，促使β-catenin发生磷酸化，并被泛素化而降解，导致核内无β-catenin，使得辅阻遏物与TCF作用，抑制相关基因转录〔3〕。
wnt信号通路检测指标
wnt信号通路检测指标（实用版）目录1.WNT 信号通路的概述2.WNT 信号通路的作用3.WNT 信号通路的检测指标4.WNT 信号通路检测指标的应用5.总结正文【1.WNT 信号通路的概述】WNT 信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，参与了多种生物学过程，包括细胞增殖、分化和迁移等。
WNT 信号通路由一系列蛋白质组成，包括 WNT 蛋白、Frizzled 受体、Dishevelled 蛋白等。
WNT 信号通路的激活通常由配体 WNT 蛋白与 Frizzled 受体结合而触发，从而引发一系列信号转导事件，最终影响细胞功能。
【2.WNT 信号通路的作用】WNT 信号通路在多种生理和病理过程中发挥着重要的作用。
WNT 信号通路的激活可以促进细胞增殖和生存，因此在肿瘤发生中起到了重要的作用。
WNT 信号通路的异常激活也与多种神经系统疾病、骨骼疾病、心血管疾病等相关。
因此，研究 WNT 信号通路的作用和调控机制，对于理解相关疾病的发生机制和开发新的治疗方法具有重要意义。
【3.WNT 信号通路的检测指标】检测 WNT 信号通路的活性对于研究 WNT 信号通路的作用和调控机制具有重要意义。
常用的 WNT 信号通路检测指标包括以下几个方面:(1) WNT 蛋白的水平:WNT 蛋白是 WNT 信号通路的重要组成部分，其水平的变化可以直接影响 WNT 信号通路的活性。
(2) Frizzled 受体的表达和激活:Frizzled 受体是 WNT 信号通路的重要受体，其表达和激活情况可以直接反映 WNT 信号通路的活性。
(3) Dishevelled 蛋白的磷酸化:Dishevelled 蛋白是 WNT 信号通路的重要效应器，其磷酸化情况可以直接反映 WNT 信号通路的活性。
(4) β-连环蛋白的活性:β-连环蛋白是 WNT 信号通路下游的重要信号分子，其活性可以直接反映 WNT 信号通路的活性。
【4.WNT 信号通路检测指标的应用】WNT 信号通路检测指标的应用主要体现在以下几个方面:(1) 肿瘤诊断和预后:WNT 信号通路的激活与肿瘤的发生和发展密切相关，因此检测 WNT 信号通路的活性可以作为肿瘤诊断和预后的指标。
TWEAK及受体Fn14与急性肾损伤的研究进展
TWEAK及受体Fn14与急性肾损伤的研究进展急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是临床上常见的病情，其发病率逐年增加。
AKI不仅严重影响患者的生活质量，还会导致慢性肾脏疾病（chronic kidney disease, CKD）和肾脏移植后的并发症。
对于AKI的研究具有重要的临床意义。
近年来，研究发现，TWEAK 及受体Fn14在AKI的发病机制中扮演着重要角色，针对这一领域的研究不断取得进展。
TWEAK是肿瘤坏死因子超家族（tumor necrosis factor superfamily, TNFSF）的一个成员，其受体Fn14属于肿瘤坏死因子受体超家族（tumor necrosis factor receptor superfamily, TNFRSF）。
TWEAK/Fn14信号通路在多种疾病的发病机制中发挥着重要作用，其中包括肾脏疾病。
TWEAK/Fn14信号通路在AKI的发病机制中受到广泛关注，许多研究表明，TWEAK/Fn14信号通路在AKI的病理生理过程中发挥着重要作用。
一些实验研究表明，TWEAK/Fn14信号通路通过影响肾小管上皮细胞的生存、增殖和分化，参与了AKI的发病机制。
研究还发现，TWEAK/Fn14信号通路的活化会导致细胞凋亡和炎症反应的增强，进而加剧了AKI的病理损伤。
TWEAK/Fn14信号通路还会促进肾小管内皮细胞的纤维化，加重了AKI后的肾脏损害。
抑制TWEAK/Fn14信号通路可能成为治疗和预防AKI的新方法。
还有一些研究表明，TWEAK/Fn14信号通路在肾脏移植后的并发症中也发挥着重要作用。
肾脏移植后AKI是一个常见的并发症，严重影响移植肾的功能和患者的生存率。
一些研究发现，TWEAK及其受体Fn14在肾脏移植后AKI的发病机制中发挥着重要作用，其信号通路的抑制可能有助于预防和治疗肾脏移植后AKI。
除了对TWEAK/Fn14信号通路的作用机制进行探讨外，近年来也有一些研究关注TWEAK/Fn14信号通路的临床应用。
中药治疗慢性肾小球肾炎所涉信号通路研究进展
中国药科大学…南京……211198；2.江苏苏中药业集团股大多数与免疫介导的炎症反应有关。
4种关键信号通信号通路、MAPK信号通路、Syk/Ras/c-Fos信号通路等，为深促进中药在慢性肾小球肾炎方面的应用。
丰富，值得大力推广，但由于其作用机制未明，影响了中药在该领域的发展。
有研究发现，相关信号通路通过调节肿瘤坏死因子TNF-α、转化生长因子TGF-β、干扰素INF-γ、白细胞介素IL-1、IL-6等的含量表达［1-3］，进而调控CGN发病以及发展。
本文通过整理中药治疗CGN所涉及的信号通路及其研究进展，为阐明中药治疗CGN的作用机制提供思路。
1…关键信号通路1.1…NF-κB信号通路…NF-κB（nuclear factor-kappa B）是核转录因子Rel家族成员之一，其介导的NF-κB信号通路在免疫炎症反应中具有重要的调节作用［4-5］。
通常情况下，NF-κB/Rel家族成员首先两两结合形成同源或异源二聚体，然后与抑制性蛋白IκB（inhibitory protein of NF-κB）结合成三聚体复合物，最终以非活性状态存在于细胞质中。
当受到某些胞外信号刺激时，IκB激酶（IKK）被激活，使IκB磷酸化进而从三聚体中解离出来，导致NF-κB 被活化，进入细胞核内，启动相关基因的转录，促进IL-6、TNF-α、IL-2、IL-1β、MCP-1等炎症因子和介质的分泌，导致炎症发生［5-6］。
因此，通过抑制肾组织NF-κB信号通路，减少相关炎性因子的释放，可能是减轻肾小球炎症损伤的途径之一。
雷公藤甲素是雷公藤抗炎的主要活性成分。
YingZhou等［7］研究雷公藤甲素治疗膜性肾小球肾炎小鼠的作用机制时发现，与模型组相比，雷公藤甲素组中NF-κB p65、IκBα、TNF-α、IL-1β、MCP-1表达均显著下降，提示雷公藤甲素可能通过抑制NF-κB信号通路的激活，减少炎性因子的分泌，从而缓解膜性肾小球肾炎的炎症反应。
肾脏类器官的建立及其应用
•医学继续教育•肾脏类器官的建立及其应用吴杭迪"王钢"综述刘志红审校2摘要近年来，类器官作为区别于传统二维细胞以及模式动物的一种全新研究手段开始受到学术界的关注，并开始在肾脏疾病领域应用。
本文将对近期肾脏类器官的诱导方法，模型建立及其在疾病研究、药物有效性及肾毒性检测以及再生医学领域的应用进行综述。
关键词肾脏类器官诱导方法应用Generation of kidney organoid and its applicationsWU Hangdi八,WANG Gang2*,LIU Zhihong1'21Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou310058.China2National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China*WU Hangdi and WANG Gang are considered to be first authorsABSTRACT Recently,organoids have become a research focus owing to their advantages over the traditional2D cell and animal models.In the field of nephrology,the protocols for generating kidney organoids have been gradually established.This review focuses on the different protocols and the applications of kidney organoids in disease modeling,drug screening as well as regenerative medicine.Key words kidney organoid differentiation protocol application类器官(Organoid)是一种由多能干细胞诱导分化形成的体外3D结构,包含多种细胞类型以及细胞外基质，在结构及功能上与体内器官相似相较于2D细胞培养，类器官的优势在于其不仅能表现出更接近生理条件下的细胞类型组成，而且能够反映细胞间以及细胞与细胞外基质间的相互作用。
Wnt 、β-Catenin通路促进替代活化型巨噬细胞的激活将加重肾纤维化
在BMM中，IL-4或TGFβ1刺激的巨噬细胞M2极化被ICG-001处理显着抑制。 我们还从小鼠分离的BMM以诱导β-catenin蛋白基因缺失， β-catenin在BMM 中的消除可以阻止IL-4或TGFβ1刺激的巨噬细胞M2极化。
为了探讨β-catenin调节巨噬细胞M2极化的机制，我们检测了两种细 胞类型中STAT3在Y705的磷酸化。
为了探讨STAT3激活在Wnt3a加重巨噬细胞M2极化中的作用，我们用STAT3抑制剂 Stattic处理BMMs。结果表明，Stattic可以很大程度上抑制STAT3磷酸化和IL-4或 TGFβ1加Wnt3a诱导的巨噬细胞M2极化，表明STAT3激活促进巨噬细胞M2极化的 关键作用。
因此，可以得出结论，Wnt3a通过上调STAT3表达和活化来加剧IL-4-或TGFβ1诱导 的巨噬细胞M2极化。
Wnt信号传导被分为经典和非经典信号通路，取决于β-catenin是否被激 活。对于经典的Wnt信号通路，β-catenin在激活后积累在细胞质中，然 后转移到细胞核中，结合细胞因子并刺激参与组织纤维形成的靶基因的 转录。
Wnt / β-catenin激活可以防止小鼠肾小管细胞死亡和AKI。然而，足细胞 或肾小管细胞中Wnt / β-catenin的异常激活可能加重蛋白尿，肾功能不 全和肾纤维化。此外，β-catenin可以调节髓系细胞的运动性和粘附性， 这有助于皮肤损伤后间充质细胞的积累。因此，有人推测在肾纤维化中， Wnt / β-catenin活化可能促进巨噬细胞迁移并促进其累积。最近据报道， β-catenin相关信号在肺部髓系细胞中的激活导致肺泡巨噬细胞亚型的分 化，其拮抗肺纤维化的消退。强制表达β-catenin变体能够促进巨噬细胞 分化。在这方面，Wnt / β-catenin信号可能调节巨噬细胞的积累和活化 并加重CKD中的肾纤维化。
经典Wnt信号通路在后肾发育中的作用
Ｃ Ｅ ｒ ｈ ｕ ａ ｎｎ ｅ 路 。现 已证实 ， 经典 Ｗｎ 信号 通路 主要包 括 Ｗｎ 家族 分 子 还有一些 Ｔ Ｆ—Ｌ Ｆ的辅 因子如 Ｇ ｏｃｏ可通 过与 Ｂ—ｃｔ ｉ ｔ ｔ
（ 配体 ） Ｆ ｚ ｅ 、ｒ ｚ ｄ家族分子 和 Ｌ Ｐ一 ／ （ ｉｌ Ｒ ５ ６ 跨膜 受体 ） 胞浆 调节 竞争性 与 Ｔ Ｆ—Ｌ Ｆ结合 对 经 典 Ｗｎ 信 号 通路 起 到 抑 制作 、 Ｃ Ｅ ｔ
（ ｅｔ ｃｏ ｏ ｐｅ ） 调控 处 于平 衡 状 态 ， 中轴 蛋 白 （ ｘ ｄｓ ｕｔ ｎｃｍ ｌｘ 的 ｒ ｉ 其 Ａ—
ｉ） 结肠腺 瘤息 肉蛋 白 （ Ｐ 、 原合 成 酶激 酶 一３ Ｇ Ｋ一 ｎ、 Ａ Ｃ） 糖 Ｂ（ Ｓ
２ 经典 Ｗｎ 信 号 通 路 与 后 肾发 育 ｔ
３） Ｂ 及酪蛋 白激酶 １ Ｃ １ 等构成 破坏 复合体 。当 Ｂ—ｃｒ （Ｋ ） ａ— ｅ
Hale Waihona Puke 哺乳动物 的肾脏 发 育首 先 由中胚层 形 成生 。 （ ｅｈｏ 肾索 ｎｐ ｒ—
ｅ ｉ ｃｒ ） 再发育成前 肾、 ｅ 中肾 、 。 后 肾。前 肾在人类 无 功能 意 ｎｎ与破 坏复合体结合后 ， Ｇ Ｋ一 Ｂ和 Ｃ １的作用 下发 生磷 ｇ ｎ ｏｄ ， ｉ 在 Ｓ ３ Ｋ 中肾仅有 短暂的功能 ， 而后 肾的功 能可持续 于整个胎 儿期 ， 酸化 ， 磷酸化 的 Ｂ—ｃｔ ｉ ａｅ ｎ易受 泛素连接 酶复合体 的共价修饰 义 ， ｎ 后 Ｕ 并被 蛋 白酶体降解 。然而 ， 增殖 旺盛 的胚 胎或 肿瘤 细胞 中， 因此 ， 肾是 人类 的永 久性 肾脏 。后 肾 的形成 是输 尿管 芽 （ — 在
Wnt信号通路在氟中毒肾脏中表达及其意义
５ ９ ０・
中国公共卫生 ２ ０ １ ５年 ５月第 ３ １卷第 ５期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｐ ｕ ｂ ｌ ｉ ｃ Ｈｅ ａ ｌ ｔ ｈ ， Ｍｆ ｄ ｙ ２ ０ １ ５ Ｖ ｏ １ ． ３ １ Ｎｏ ． ５
・
实 验 研究 ・
Ｗｎ ｔ 信 号 通 路 在 氟 中毒 肾脏 中表 达 及 其 意 义
（ Ｅ ＭＴ） 中 图分 类 号 ： Ｒ １ １ ４ 文献标 志 码 ： Ａ 文章 编号 ： １ １ ３ ０ １ 一 ｏ ５ ８ ｏ （ ２ ｏ １ ５ ） ０ ５ — ０ ５ ９ ｏ 一 ０ ４ Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． １ １ ８ ４ ７ ／ ｚ ｇ ｇ ｇ ｗ ｓ ２ ０ １ ５ — ３ １ — ０ ５ — １ ４
（ ９ ／ １ ２ ） ， 高氟组为 ９ １ ． ７ ％（ １ １ ／ １ ２ 加 而逐渐升高 ， 差异有 统计学意义（ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） ； 染 氟组 大鼠血 清肌酐及 尿素氮明显高于对 照组 （ 均 Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） ； 光镜观察染氟组大 鼠肾小 管 上皮细胞明显水 肿 、 渗 出、 坏死 ， 细胞问界限不清 ， 且 随着染 氟浓度 增高 ， 损 伤加重 ； 低、 高 氟组大 鼠’ 肾组 织 中 Ｗｎ ｔ ４ 、 口 一 ｃ ａ ｔ ｅ ｎ ｉ ｎ 、 Ｅ — ｃ ａ ｄ ｈ ｅ ｉ ｆ ｎ蛋 白表达分别为 ［ （ ７ ． ７ ８±１ ． １ ７ ） 、 （ ６ ． ６ ６± ０ ． ５ ９ ） 、 （ ３ ． ２ ３± ０ ． ８ ２ ） ］ 和［ （ １ ７ ． ４ ６± ３ ． １ ８ ） 、 （ １ ２ ． ４ ６± ０ ． ８ ９ ） 、 （ １ ． ２ ３± ０ ． ３ ５ ） ］ ， ｍ Ｒ Ｎ Ａ 表达 分别 为 ［ （ ３ ． 叭 ± ０ ． ８ １ ） 、 （ １ ． ８ ６±０ ． ４ ３ ） 、 （ ０ ． ２ ７ ６±０ ． １ ２ ） ］ 和［ （ ５ ． ７ ９± ０ ． ８ ６ ） 、 （ ５ ． ８ ４±１ ． １ ９ ） 、 （ ０ ． １ ２± ０ ． ４ ６ ） ］ ， 与对照组 比较 ， 氟 中毒组大 鼠肾组织 中 Ｗｎ ｔ ４ ， ３ ／ ・ ｃ ａ ｔ ｅ ｎ ｉ ｎ 蛋 白和 ｍＲ Ｎ Ａ表达升高 ， 而 Ｅ — ｃ ａ ｄ ｈ ｅ ｒ ｉ ｎ蛋 白及 ｍ Ｒ ＮＡ表达 降低 。结论 慢性氟 中毒时 ， 氟通 过刺 激 Ｗｎ ｔ 信号 通路 中 Ｗｎ ｔ ４ 、 － ｃ ａ ｔ ｅ ｎ ｉ ｎ过 表达 、 Ｅ — ｃ ａ ｄ ｈ ｅ ｉ ｒ ｎ 低表 达 ， 导致肾小管上皮细胞间充质转分化 （ Ｅ ＭＴ） 。 关键词 ： Ｗｎ ｔ ４ ； 卢 一 连 环蛋 白 （ Ｉ Ｂ — ｃ ａ ｔ ｅ ｎ ｉ ｎ） ； Ｅ 一 粘钙蛋 白（ Ｅ — ｃ ａ ｄ ｈ ｅ ｒ ｉ ｎ ） ； 氟中毒； 肾小 管 上 皮 细胞 问充 质 转 分 化
Wnt 信号通路在疾病中的调控作用研究进展
·专家论坛·Chinese Journal of Animal Infectious Diseases中国动物传染病学报摘 要：Wnt 信号通路是调节胚胎发育、干细胞生长分化的重要信号通路之一，与许多疾病的发生发展紧密联系。
在许多疾病中，Wnt 信号通路都发生了异常的调控。
本文主要介绍近年来Wnt 信号通路在人类和动物疾病中的调控作用及针对信号通路的治疗方法。
关键词：Wnt 信号通路；疾病；癌症；病毒感染；治疗中图分类号： S852.42文献标志码： A文章编号：1674-6422（2021）04-0031-13收稿日期： 2021-01-15基金项目： 国家自然科学基金项目（31772734、32072839）；江苏高校“ 青蓝工程”资助项目；江苏省优势学科项目作者简介： 施佳蕾，女，本科，动物微生物学专业通信作者： 钱琨，E-mail：qiankun@Wnt 信号通路在疾病中的调控作用研究进展施佳蕾1,2，乔丹丹1,2，何 倩1,2，何慧芬1,2，秦爱建1,2,3，钱 琨1,2,3（1.扬州大学 禽类预防医学教育部重点实验室，扬州225009；2.扬州大学 江苏省动物预防医学重点实验室，扬州225009；3.江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心，扬州225009）2021,29(4): 31-43Abstract: Wnt signaling pathway is one of the important regulatory systems for embryonic development, stem cell growth and differentiation, and is also closely related to the occurrence and development of many diseases. Abnormal regulation of the Wnt signaling pathway occurs in many diseases. This article mainly introduces the recent research progress in regulatory roles and therapeutic methods of Wnt signaling pathway in human and animal diseases.Key words: Wnt signaling pathway; disease; cancer; virus infection; therapy钱琨，扬州大学兽医学院，教授，博士生导师，目前主要从事家禽肿瘤及免疫抑制病研究。
WNT信号通路
APC(adenomatous polyposis coli)是一种与结肠癌 发生有关的抑癌基因。定位于5q21，长度10.4kb， 编码一组较大的多结构域蛋白，属于胞浆蛋白，具 有支架蛋白的作用。APC蛋白、Axin和GSK3,可与 β-catenin形成复合物，而促进β-catenin发生磷酸化， 使β-catenin得以被蛋白酶降解。在固有的和散在的 大多数结直肠肿瘤中，均已发现有APC基因的突变 或缺失。APC基因突变可发生于任何外显子，其中 以第15外显子（654-2843密码子）最为常见 ［2000］，1020-1169密码子和1323-2075密码子编 码区域被认为是β-catenin与APC的结合位点，该区 域突变即导致β-catenin不能与APC结合，进而不能 被GSK3磷酸化，以致β-catenin降解受阻而积聚于胞 浆。因而APC是Wnt途径的负调控因子。在其他癌 症如髓母细胞瘤，侵袭性纤维瘤病，乳腺癌等也可 见APC异常。
Wnt途径激活与肿瘤细胞的侵袭和转移
癌细胞最为重要的生物学特征是具有侵袭和转 移的能力，这是造成恶性肿瘤患者预后不佳和导致 死亡的主要原因。癌细胞的侵袭和转移包括以下几 个过程：癌细胞粘附性改变，从原发灶脱落，突破 基底膜，与细胞外基质作用，侵入周围基质和邻近 组织，然后侵入淋巴管或血管，随血流或淋巴，在 远部器官或组织建立新的癌细胞集落。在此过程中， 涉及到细胞粘附性的改变，细胞外基质的降解，细 胞增殖的改变及肿瘤血管形成等。随着对Wnt途径 研究的深入，发现Wnt途径异常激活后，其靶基因 中有些是与癌细胞的侵袭转移相关的基因，因而推 测Wnt途径也可参与肿瘤的侵袭和转移。
2）过多Wnt信号使整个途径异常活跃，细胞进 行不必要的增殖；
3）细胞内其他因素通过Wnt途径来刺激或诱发 细胞产生异常反应。
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的过程中，胞质中的Ｗｎｔ调节因子Ｂｃｌ．９／峪、ＡＰＣ、Ａｘｉｎ
同样在胞核内也发挥重要的作用，阻碍Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ的反式 激活和组蛋白Ｈ３Ｋ４甲基化作用来调节Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ的稳定 性１８Ｉ。
２．非经典Ｗｎｔ信号通路：非经典Ｗｎｔ信号通路，也 即Ｐｌａｎｅｒ细胞极性通路（ＰＣＰ通路）和Ｃａ“．蛋白激酶Ａ通 路。非经典Ｗｎｔ通路引起的细胞效应可无须激活靶基因， 直接作用于胞质效应蛋白。目前研究较多的是ＰＣＰ通路， ＰＣＰ通路在哺乳动物组织形成及进化中是高度保守的， 其组成成分包括上游蛋白Ｆａｔ／Ｄａｃｈｓｏｕｓ（Ｆａｔ／Ｄｓ）、核心蛋 白Ｆｒｉｚｚｌｅｄ（Ｆｚ）、Ｄｓｈ、Ｆｌａｍｉｎｇｏ／Ｓｔａｒｒｙ（Ｆｍｉ／Ｓｔａｎ）、Ｓｔｒａｂｉｓｍｕｓ （Ｓｔｂｍ）／Ｖａｎ Ｇｏｇｈ、Ｐｒｉｃｋｌｅ（ＰＫ）和Ｄｉｅｇｏ等１９Ｉ。ＰＣＰ通路的 下游效应蛋白是Ｆａｔ和Ｄｓ（两种原钙黏蛋白）。ＰＣＰ通路 的作用主要与细胞的平面极性及纺锤体定位相关，通过 Ｄａｍｍｌ．Ｒｈｏ．ＲＯＣＫ的级联反应，调节胞质中微丝的肌动 蛋白聚合或解离，从而影响细胞的极性和形态；或通过 Ｃｄｃ４２．Ｒａｃ．Ｃ．Ｊｕｎ Ｎ端激酶途径引起转录改变，从而决定 组织器官的形态学特征Ｉ”。在脊椎动物，保守的核心ＰＣＰ 信号还与纤毛的定向形成有关Ⅲ１。
Ｋｉｍ等【”１最早发现瞬转ＨＥＫ２９３Ｔ细胞ＰＣＩ胞内段 ＣＤｌ６．７一ＰＫＤ １１５—２２６增强了Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ的稳定性，触发了 Ｗｎｔ信号通路的激活，且Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ的稳定性增加与抑制 ＧＳＫ３１３的活性有关，表明ＰＣＩ能够激活经典的Ｗｎｔ信号 通路。然而，通过Ｐｃｌ对Ｂ．ｅａｔｅｎｉｎ的基础研究还局限于 其转染Ｐｃｌ全长或者不同水解部位ＰＣＩ胞内段。Ｂｏｃａ等１２１ 在ＭＤＣＫ细胞中发现转入ＰＣＩ的胞内段后能够上调 Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ。Ｌａｌ等｜笠】将ＰＣ．１的胞内段（ｐ２００）转染细胞，其 结果ＰＣＩ可以结合Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ，降低ｐ．ｃａｔｅｎｉｎ与ＴＣＦ的亲 和力，从而抑制ＴＣＦ依赖的基因转录。虽然两者结果尚不 一致。可能与采用细胞类型有关。但都表明ＰＣＩ的Ｃ末端 片段通过改变Ｗｎｔ信号通路起作用。
多囊肾病动物模型在某种意义上更能直接说明Ｗｎｔ 信号通路的激活与多囊病发生的相关性。Ｓｉｈｅｍ等【。Ｉ组成 性激活６．ｃａｔｅｎｉｎ的转基因小鼠出生后很快出现了严重的 多囊肾病表现，囊肿町出现在肾小球、近端小管、远端小 管及集合管，囊肿的形成与细胞的过度增殖和凋亡相关。 这种转基因小鼠的表现型与人类的ＡＤＰＫＤ相同。Ｆａｔ．４ 的缺失可影响ＰＣＰ通路，干扰细胞定向分裂导致囊肿 性肾病例。除此之外，研究发现ｂｃｌ．２小鼠的Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ、
三、Ｗｎｔ信号通路与急性肾小管损伤修复 在胚胎。肾发育过程中，Ｗｎｔ一４表达在中肾小管。并调 节Ｗｎｔ．１３．ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，这是肾脏发育不口ｒ缺少的调 控机制。由于Ｗｎｔ．Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ信号通路具有促进细胞增殖， 抑制细胞凋亡的功能，由此推测其在急性肾损伤中可能 对细胞修复发挥重要作用。Ｃ型利钠肽（ＣＮＰ）具有调节。肾 脏钠的排泄、血管紧张度以及成纤维细胞增生和活化的 作用。在单侧输尿管结扎术（ＵＵＯ）建寺的肾间质纤维化 大鼠模型中，ＣＮＰ町抑制肾小球纤维化和系膜细胞增生， 但这种作用是通过Ｗｎｔ．４，以ＴＣＦ／ＬＥＦ依赖的方式在肾 损伤之后被激活¨５Ｉ，从而发挥肾损伤后的抗纤维化作用。 Ｔｅｒａｄａ等Ｉ：Ｉ通过对大鼠急性肾缺血再灌注动物模型的研 究发现Ｗｎｔ．４的ｍＲＮＡ和蛋门水平在肾缺血ｌ ｈ后分别 在再灌注３—１２ ｈ以及再灌注６～２４ ｈ后均升高，并与 ａｑｕａｐｏｒｉｎ．１、ＧＭｌ３０和ＰＣＮＡ在近端小管共表达；ｃｙｃｌｉｎ Ｄｌ和ｃｙｃｌｉｎ Ａ在再灌注２４—４８ ｈ表达也明显增加。ＬＬＣ． ＰＫｌ细胞实验证明过表达的Ｗｎｔ．４和Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ通过增强 ｃｙｃｌｉｎ ＤＩ活性和蛋白表达，可加速其细胞周期进程…。因 此，可以推断Ｗｎｔ．４．Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ信号通路在急性肾损伤中 增强ｃｙｃｌｉｎ ＤＩ表达，促进肾小管再生，发挥损伤修复作 用。
二、Ｗｎｔ信号通路与肾脏发育 经典的Ｗｎｔ信号通路对细胞增殖、干细胞自我更新， 以及顶．底侧膜细胞极性建立具有重要作用；非经典的 Ｗｎｔ信号通路调节细胞的平面极性及纺锤体定位，从而 决定组织器官的形态学特征。哺乳类动物的肾脏在胚胎 第４周，由中胚层形成生肾索（ｎｃｐｈｒｏｇｅｎｉｃ ｃｏｒｄ）开始，经 历了前肾、中肾、后肾３个阶段的发育。前肾在人类无功 能意义。于第４周末退化，而中肾仅有短暂的功能．当中 肾仍在发育中，后肾即开始发生；在第１１一１２周，后肾开 始产生尿液。其功能持续于整个胎儿期，因此后肾是人类 的永久性肾脏。后肾起源于输尿管芽（ｕｒｅｔｅｒｉｃ ｂｕｄ）和生 后肾原基（ｍｅｔａｎｅｐｈｒｏｇｅｎｉｅ ｂｌａｓｔｅｍ）１１１Ｉ，输尿管芽诱导生后 肾原基发生，自身也受到生后肾原基的诱导逐渐演变为 输尿管、肾盂、肾大盏、肾小盏和集合管；生后肾原基则被 诱导分化为肾小管、肾小体、肾被膜和肾内结缔组织。在 肾脏发育过程中，Ｗｎｔ信号通路调节了肾单位的发生和
四、Ｗｎｔ信号通路与多囊肾病 多囊。肾病主要的病理改变与细胞增殖和凋亡的失 衡、肾小管卜．皮细胞极性改变、囊液异常分泌有关ⅢＩ。目 前认为多囊肾病具有类良性肿瘤的生物学特征，而Ｗｎｔ． Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ信号通路异常在肾小管上皮细胞高度增殖中发 挥重要作用１４１。 １．多囊蛋白１（ＰＣＩ）对Ｗｎｔ信号通路的调控：ＰＫＤ 基因突变致初级纤毛功能异常町导致Ｗｎｔ信号通路的激
ＤＯＩ：１０．３７６０１ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１·７０９７．２００９．０８．０１７ 作者单位：２００００３上海，第二军医大学长征医院肾内科解 放军肾脏病研究所
强因子１（Ｔ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ．ｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｒ ｆａｃｔｏｒ．１，ＴＣＦ． ＬＥＦ．１）结合，从而激活其靶基因ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１、ｃ．ｍｙｃ、ＶＥＧＦ、 ＭＭＰ．７、ｃ．Ｊｕｎ等，促进细胞增殖，并抑制细胞凋亡。
万方数据
形成。在小鼠中已经证实的２０种Ｗｎｔ基因中，Ｗｎｔｓ．２ｂ、 ．４、．６、．７ｂ、．９ｂ、．１１在肾脏发育中表达，而以Ｗｎｔ．４和 Ｗｎｔ．９ｂ在。肾小管发生的起始阶段最为重要１１２）。Ｗｎｔ．９ｂ在 输尿管芽中表达．对生后肾原基的甲．期诱导很重要。引起 间充质细胞的聚集。Ｗｎｔ．４则对七皮细胞的极性转换有重 要作用。通过对Ｗｎｔ．９ｂ和Ｗｎｔ．４基因突变小鼠分析发 现。Ｗｎｔ．９ｂ是诱导各部分肾小囊分化的主要信号，包括 Ｗｎｔ．４的激活；Ｗｎｔ．４结合了经典通路和非经典通路的Ｆｚ 受体，在完成问充质向上皮的转换中发挥作用，参与ｒ。肾 小管的形成；Ｗｎｔ．４和Ｗｎｔ一９ｂ介导的Ｗｎｔ信号通路 是Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ依赖的经典Ｗｎｔ信号通路…Ｉ。输尿管芽分支 形成中Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ也发挥主要作用［１３１，将输尿管芽细胞的 １３．ｃａｔｅｎｉｎ活性抑制后，输尿管芽分支形成将受阻，且 １３．ｃａｔｅｎｉｎ突变的小鼠的早期肾脏形成过程中也伴随着 Ｅｍｘ２和Ｌｉｍｌ表达的减少，随后Ｐａｘ．２、ｃ．ｒｅｔ和ｃ．ｒｅｔ依 赖基因Ｗｎｔ．１１也相继表达下调，直接导致ｒ肾脏发育不 良【１４Ｊ。
一、Ｗｎｔ信号通路概述 Ｗｎｔ蛋白是一种进化上高度保守的分泌性糖蛋白，与 细胞增殖、分化、成熟及其功能相关，通过自分泌或旁分 泌的作用，在胚胎发育和组织器官成熟中起重要作用。目 前通过Ｗｎｔ信号调控的Ｗｎｔ通路有经典Ｗｎｔ．１３．ｃａｔｅｎｉｎ 通路和非经典的Ｐｌａｎｅｒ细胞极性通路以及Ｃａ“．蛋白激酶 Ａ通路。 １．经典Ｗｎｔ．Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ信号通路：经典Ｗｎｔ．１３．ｃａｔｅｎｉｎ 信号通路在胚胎发育及肿瘤发生中的作用已基本阐明， 此通路的开启和关闭与Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ的稳定性密切相关，因 此Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ又成为此通路的“分子开关（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｗｉｓｈ）”。在正常或非增殖细胞中，大多１３一ｃａｔｅｎｉｎ与细胞 膜上的钙黏蛋白（Ｅ．ｃａｄｈｅｒｉｎ）结合，介导同种细胞之间的 黏附；仅少量存在于胞质中，与结肠腺瘤息肉蛋白 （ＡＰＣ）、轴蛋白（Ａｘｉｎ）、糖原合成酶激酶３Ｂ（ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ３１３，ＧＳＫ３１３）以及酪蛋白激酶１ａ（ＣＫｌａ）等 结合形成破坏复合体（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ），复合体可使 Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ的Ｓｅｒ４５、Ｓｃｒ３３／３７和１１１１４１残基磷酸化。磷酸化 的１３．ｃａｔｅｎｉｎ被泛素连接酶复合体Ｅ３的亚单位Ｂ．ＴｒＣＰ识 别并泛素化，然后通过蛋白酶体降解。此时Ｗｎｔ通路处于 失活状态ｆ“。 然而，在增殖旺盛的胚胎发育及肿瘤细胞中，细胞合 成的Ｗｎｔ蛋白在协同受体ＬＲＰ ５／６的辅助下与Ｗｎｔ受体 （Ｆｒｉｚｚｌｅｄ基因家族成员）结合，激活位于Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ及 ＧＳＫ３１３上游的胞质蛋白Ｄｓｈ（Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ）。Ｄｓｈ被磷酸化 后联合ＬＲＰ５／６共同招募Ａｘｉｎ、Ｐａｒ．１、Ａｘｉｎ和ＧＳＫ．３Ｂ，使 破坏复合体解离，１３．ｃａｔｅｎｉｎ磷酸化受抑制Ｉ“。Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ稳 定性增加，转入细胞核内与转录因子Ｔ细胞因子．淋巴增
Ｗｎｔ信号通路在肾病发病中的作用
刘沫言梅长林
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·综述·
Ｗｎｔ信号通路早先发现时被认为其主要与细胞增殖 旺盛的胚胎发育和肿瘤发牛相关Ｉ“。目前研究发现，在肾 脏发育及急性肾小管损伤中。Ｗｎｔ信号通路发挥ｒ积极 的促进其发育和修复损伤的作用｜２．３１；但却又是多囊肾病 及肾癌的关键发病机制之一１４，判。由此表明，肾脏的发育、 形态以及功能的维持均有赖于Ｗｎｔ信号通路正常“开启” 和及时“关闭”。本文就近年来Ｗｎｔ信号通路在肾脏疾病 发生、发展中的作用作一综述。
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ａｅｔｉｎ、Ｅ．ｃａｄｈｅｒｉｎ的蛋白质水平与正常小鼠一致，但是其 Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ在细胞内定位发生改变。更多Ｂ．ｅａｔｅｎｉｎ的核转 移同样激活Ｗｎｔ信号通路促进细胞增殖，致使肾囊肿的 形成１２３１；Ｗｎｔ信号通路成员中ＡＰＣ的突变和功能缺失也 能够促进肾囊肿的形成Ⅲｔ。