药物分子设计的策略_分子的宏观性质与微观结构的统一
药物分子设计的策略_药理活性与成药性
药物分子设计的策略: 药理活性与成药性郭宗儒*(中国医学科学院药物研究所, 北京 100050)摘要: 化合物的内在活性和成药性是创新药物的两个基本要素, 活性是药物的基础和核心, 成药性是辅佐活性发挥药效的必要条件, 两者互为依存。
药物在体内的药剂相、药代动力相和药效相可概括为活性和成药性的展示过程。
成药性是药物除活性外的其他所有性质, 包括物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和毒副作用, 这是在不同层次上表征药物的性质和行为, 但又相互关联与制约。
活性与成药性由化学结构所决定,体现在微观结构与宏观性质的结合上, 寓于分子的结构之中。
先导物的优化是对活性、物化、生化、药代和安全性等性质的多维空间的分子操作, 因而具有丰富的药物化学内涵。
关键词: 分子设计; 内在活性; 成药性; 先导物优化中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 05-0539-09Strategy of molecular drug design: activity and druggabilityGUO Zong-ru*(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China)Abstract: Intrinsic activity and druggability represent two essences of innovative drugs. Activity is the fundamental and core virtue of a drug, whereas druggability is essential to translate activity to therapeutic usefulness. Activity and druggability are interconnected natures residing in molecular structure. The pharma-ceutical, pharmacokinetic and pharmacodynamic phases in vivo can be conceived as an overall exhibition of activity and druggability. Druggability actually involves all properties, except for intrinsic activity, of a drug.It embraces physico-chemical, bio-chemical, pharmacokinetic and toxicological characteristics, which are inter-twined properties determining the attributes and behaviors of a drug in different aspects. Activity and drugga-bility of a drug are endowed in the chemical structure and reflected in the microscopic structure and macroscopic property of a drug molecule. The lead optimization implicates molecular manipulation in multidimensional space covering activity, physicochemistry, biochemistry, pharmacokinetics and safety, and embodies abundant contents of medicinal chemistry.Key words: drug design; intrinsic activity; druggability; lead optimization研发有机小分子药物的药物化学模式, 大都是针对某药物靶标发现苗头化合物 (hit), 将苗头物演化成先导物 (hit-to-lead) 以确定先导物 (lead discovery), 经优化 (lead optimization) 确定候选药物 (drug candidate), 最终达到临床应用的目的。
药物结构优化——设计策略和经验规则
药物结构优化——设计策略和经验规则药物结构优化是药物设计过程中的一个关键步骤，旨在通过调整分子结构来改善药物的活性、选择性、药代动力学特性和安全性。
以下是一些常用的设计策略和经验规则：1. 结构基础：根据目标疾病和药物作用机制，选择基本结构或药物模板作为起点。
基本结构应具有良好的化学稳定性和药物可调性。
2. 选择依据：根据目标疾病的特点和已有文献报道的活性结构，选择具有潜在药效的依据。
可以通过文献研究、结构活性关系（SAR）等方法进行评估。
3. 修饰策略：根据目标药物的需要，对基本结构进行适当的修饰。
常见的修饰包括替换基团、添加/删除/改变侧链、氧化还原反应等。
4. SAR分析：通过合理设计和优化一系列化合物，通过药效测定和结构活性关系分析，确定相应结构的药效优势和不足之处。
5. 化合物分子性质调整：调整分子的物化性质，例如溶解度、脱离生物膜的透过性、代谢稳定性等。
常用的方法包括改变疏水性/亲水性、增加可负荷的官能团等。
6. 空间构象优化：通过构象优化方法如分子力学模拟、量子化学计算等，寻找目标化合物的最佳三维构象，以提高分子的活性和选择性。
7. 物理性质优化：考虑药代动力学特性和安全性，优化药物的溶解度、稳定性、细胞透过性、代谢酶亲和性等。
例如，通过结构修饰降低代谢酶的识别，改善口服生物利用度。
8. 剂型优化：考虑药物的物理化学性质，选择或设计合适的剂型，以提高溶解度、稳定性、口感等。
要注意的是，药物结构优化是一个综合性的任务，需要综合考虑多个因素，例如药效、选择性、药代动力学和安全性等。
同时，药物研究是一项复杂和不确定的工作，需要通过实验和计算方法相互配合，逐步寻找最佳的药物结构和性质。
药物的分子设计策略课件
• 由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶 促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生 成。
• 通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组 合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物 细胞中。
DEBS1
功能单元1
功能单元2
DEBS2
功能单元3
功能单元4
DEBS3
a synthetic compound with a natural product pharmacophore showing competitive inhibition of the natural product substrate
an unmodified natural product
CH3
克拉红霉素
O N
N
O H3C
OH O
喜树碱
CH3
N CH3
HO
O
N
N
O H3C
OH O
拓扑替康
N
CH3
NO O
N N
H3C
依利替康
O
O OH O
NO2
O N N
O H3C
OH O
硝基喜树碱
微生物来源--桔青霉菌的代谢产物
HO
O
O O
H
H3C
O HH
CH3
CH3
H3C
洛伐他汀
HO
O H3C
H3C
糖苷化： 糖苷 氨基糖苷 糖酸苷
氧化还原： 羟基化 氧化 脱甲基化
卤化： 氯代 溴代 碘代
对黄嘌呤氧化酶 和尿激酶的抑制 作用
2. 分子的互补性
• 分子识别是生物体实现特定功能的基本过程， 在生命现象和药物作用中起中心作用
药物分子设计的策略_论药效团和骨架迁越
收稿日期:2007-11-23作者简介:郭宗儒(1938-),男(汉族),河北正定人,研究员,博士生导师,1958年北京医学院药学系毕业,1965年协和医大研究生毕业,主要从事药物分子设计与化学合成,Tel :(010)83155752,E 2mail :zrguo @ 。
文章编号:1005-0108(2008)02-0147-11药物分子设计的策略:论药效团和骨架迁越郭宗儒(中国医学科学院药物研究所,北京100050)摘 要:药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,但需结合在分子骨架上,形成具体的分子。
骨架具有连续性,相同的药效团附着在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物。
骨架依据受体的柔性和可塑性形成了“杂乱性”的空间,显示了受体结合部位的杂乱性。
杂乱性越大,可容纳的配体分子的结构多样性就越多,意味着结构修饰与变换的余地大,成药的机会多。
由苗头化合物演化成先导物,进而优化成候选药物,这由化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程就是保持药效团、变换分子骨架、修饰基团和边链的过程。
结构骨架的变化可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;以优势结构为导向变换骨架结构;以结构2活性演化的方式变换骨架结构,即骨架迁越。
骨架迁越的目的是改善分子的物化、药代、稳定性和赋予分子的结构新颖性。
该文以实例阐述了骨架变换的方法与技巧。
关键词:药效团;电子等排;优势结构;骨架迁越中图分类号:R914 文献标志码:AStrategy of molecular drug design :pharmacophoreand scaffold hoppingGUO Z ong 2ru(Instit ute of M ateria Medica ,Chi nese A cademy of Medical Sciences ,Beiji ng 100050,Chi na )Abstract :Drug molecules are composed of scaffold and pharmacophore.The latter is an assembly of physico 2chemical features and their spacial arrangement responsible for a specific activity.Discrete atoms ,groups and/or fragments constitute pharmacophore ,which incorporates with an integrated scaffold to form an ac 2tual molecule.The same pharmacophore implanted on various scaffolds provides structurally diverse com 2pounds that act on the same biological target.Based on the flexibility and plasticity of receptors ,scaffolds can be rationally transformed ,which leads to “promiscuity ”.Promiscuity denotes the variability and diversity of receptor binding sites.The more promiscuity of the receptor ,the more structural diversity the ligand molecule accommodates ,which translates into more room for scaffold variation and higher success rate in drug discovery.In the evolution of hits to leads and the optimization of leads to drug candidates ,the essence is to perform appropriate molecular operation ,including preserving pharmacophore ,varying scaffolds ,and modifying functional groups and/or side chains ,to convert organic compounds into medicines with safety ,ef 2ficacy ,stability and controllability.The strategies in scaffold alteration can be classified into three aspects :bio 2isosterism ,privileged structure 2oriented ,and scaffold hopping.The purpose is to improve physico 2chemi 2cal properties ,pharmacokinetic behaviors ,and metabolic/chemical stability as well as to convey a structural novelty to compounds.This mini 2review is to discuss the relationship between pharmacophore and scaffold and illustrate methods and skills in the scaffold hopping with some examples.K ey w ords :pharmacophore ;isosterism ;privileged structure ;scaffold hopping第18卷 第2期2008年4月 总82期中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal ChemistryVol 118 No 12 p.147Apr 12008Sum 82 近30年来,以生物靶标为核心的新药研发模式已占主导地位,并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用,例如组合化学、高通量筛选、基于受体结构的理性设计等都取得一定的效果。
药物分子设计的方法和技术
药物分子设计的方法和技术药物分子设计是一门研究如何设计和合成药物分子的学科，它是药物研发的核心之一。
药物分子设计涉及到多种化学和生物学的知识，它可以通过合理的设计和优化药物分子的结构，来提高药物的效果和降低毒副作用。
在药物分子设计中，主要采用的方法和技术有以下几种：1. 经验法经验法是药物分子设计中最早也是最简单的方法，它主要依靠化学家、药物师、药剂师等从已经发现的药物分子中获取经验，并根据已有经验进行设计和合成新药分子。
经验法主要是一种基于试错和实验的方法，只能得到一些表面约束的药物分子，其中可能会包含一些无用的化合物和毒物。
因此，经验法已经逐渐被更加精确和可靠的计算方法所替代。
2. 分子对接法分子对接法是一种经过数学计算和模拟的药物分子设计方法。
它主要通过计算机进行分子分析和模拟，来快速预测和评估药物分子的性质和效果。
分子对接法的基本思想是通过计算药物分子与靶分子的结合能力、空间构象、配位等信息，来预测理想的药物设计结果。
该方法已经被广泛应用于药物研发中的各个环节，如新药物筛选、药物反应机制研究等。
3. QSAR法QSAR法是“定量构效关系法”的英文缩写，是目前药物分子设计中最主要的计算模型之一。
它基于分子表征和统计学方法，对药物分子与其理化性质之间的关系进行全面的数学建模和统计分析，以求得高精度的药物构效关系。
QSAR法是目前药物分子设计中最常用的计算模型之一，因为它能够对分子间的相互作用机制、活性和毒副作用进行多参数预测。
4. 分子设计和合成分子设计和合成是药物分子设计中最重要的一环，它主要是利用有机合成化学的方法和技术，对药物分子进行精准的合成和优化。
在分子设计和合成中，药物研究人员必须根据药物分子的理化性质、生物活性、毒副作用、相互作用机制等方面考虑，找到最优化的药物结构方案。
该方法是从分子层面上改良药物治疗效果和缩小药物毒副作用的理想方法，但是该方法对药物研发人员的化学知识和实验技能有较高的要求。
分子的属性对药物生物利用度的影响
分子的属性对药物生物利用度的影响桑晓琳汤剑锋毛娉婷摘要：药物分子的结构性质影响药物的生物利用度。
决定分子性质的因素是相对分子质量、水溶性、电荷、脂溶性(分配性)和极性表面积等,通常是由分子骨架和整体分子所决定,无特异性的结构要求。
不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布。
在改变分子的结构以调整性质时,往往影响结构的空间位置。
药物分子设计的技巧是整合这些因素成最佳配置,在早期研究阶段,应兼顾各种性质,使药效强度和选择性、药代动力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配,为此,要求表征药代的空间及药效学的选择性空间有结构交盖。
关键字：药物分子；结构；性质；生物利用度引言药物研究的临床阶段经常发现某些药物分子不能在靶部位引起期望的疗效，这就是因为，这个分子不能顺利地到达体内的活性位点，它的结构仍然需要优化。
药物的吸收、分布、及受体生物大分子的结合和代谢等药动学过程，是今后药物设计发展的又一趋势。
因此，改善药物的结构使其具有优良的药动学性质也是新药设计的重要内容。
20世纪90年代中期，全世界的著名药物化学家在共同探讨21世纪的药物化学时，一致认为新先导化合物的发现、蛋白结构功能的关系、药效基团的研究、生物利用度控制是药物化学的前沿课题.药物生物利用度及药物分子结构之间关系的研究工作开始于20世纪90年代。
Bjorkroth等用CoMFA(comparativemoleculal field analysis)作为三维QSAR方法，在一些clodronate酯中把3种不同的生物活性数据及理化参数做了相关性分析。
Karlen等研究了药物在人体小肠内渗透性的实验和理论得到的参数之问的关系。
他们测定了同一系列的22种化合物在小肠内的吸收速率，并以此数据用多变量模型建立了一个吸收速率及药物理化参数相关联的定量构动关系方程，此方程能预测药物在人小肠内的被动吸收。
Yang等用动电色谱研究表面活性剂混合微细胞的定量构动关系来估计亲水性和生物利用度。
药物设计的分子基础
药物设计的分子基础药物设计是一门综合性学科，涉及化学、生物学、药理学等多个学科领域，其核心在于寻找能够与生物体内靶点相互作用并产生治疗效果的化合物。
药物设计的分子基础主要包括药物分子的结构、性质以及与靶点的相互作用等方面。
本文将从药物设计的分子基础入手，探讨药物设计的原理和方法。
一、药物分子的结构药物分子的结构是药物设计的基础，不同的结构对药物的活性、选择性和毒性等方面都有重要影响。
药物分子的结构通常包括药物的骨架结构、官能团以及立体构型等要素。
药物的骨架结构决定了药物的基本性质，如亲水性、脂溶性等，而官能团则是药物与靶点相互作用的关键部分，不同的官能团可以影响药物的活性和选择性。
此外，药物的立体构型也对药物的活性和选择性有重要影响，立体异构体可能具有不同的药理活性。
二、药物与靶点的相互作用药物与靶点的相互作用是药物设计的核心内容，药物通过与靶点特异性结合来发挥治疗作用。
药物与靶点的相互作用通常包括药物分子与靶点之间的非共价相互作用和共价键的形成。
非共价相互作用包括氢键、范德华力、离子键等，这些相互作用能够使药物与靶点形成稳定的结合，从而发挥治疗效果。
共价键的形成则意味着药物与靶点之间的化学反应发生，这种相互作用通常比非共价相互作用更为牢固。
三、药物设计的原理药物设计的原理主要包括构效关系、定量构效关系和三维定量构效关系等。
构效关系是指药物分子的结构与其生物活性之间的关系，通过研究药物分子的结构特征和生物活性之间的关系，可以指导合理设计具有更好活性的药物分子。
定量构效关系则是在构效关系的基础上，通过定量方法建立药物分子结构与活性之间的数学模型，从而预测和优化药物的活性。
三维定量构效关系则是在定量构效关系的基础上，考虑药物分子的立体构型对活性的影响，从而更加准确地预测药物的活性。
四、药物设计的方法药物设计的方法主要包括结构基础药物设计、构效关系药物设计、分子对接和计算机辅助药物设计等。
结构基础药物设计是指根据已知的药物结构设计新的药物分子，通过对已有药物的结构进行修改和优化，设计出具有更好活性和选择性的新药物。
类药性质-药物的分子设计策略
Veber. D.F. J. Med. Chem. 2002, 45; 2615-2623.
A
16
例:
O OH
O
OH
D C B A OH
OCH3O OH O
H3C
O
OH NH2
多柔比星
Lipinski规则
Veber规则
----------------- -----------------
氢键供体数=7 可旋转键数=11
第五章 药物的分子设计策略(2)
--类药性质
(Drug-like Properties)
A
1
一、Introduction
• 类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能在人 体一期临床试验后生存下来的化合物。
• 类药性质是分子的内在性质，药物化学家的责任不仅在于优化这些分子的药理性质， 而且还在于优化它们的类药性质。
HN
氢键供体数=1
氢键受体数=6
分子量=591
Log p=7.3
PSA=50
可旋转键数=14
氢键总数=6
A
18
• “Rule of 3”规则(Oprea,T.I.)
--类先导化合物(Lead like compound)规则
– MW≤ 300 – Clog P≤ 3 – 可自由旋转键≤ 3 – 氢键供体≤ 3 – 氢键受体≤ 3 – 极性表面积≤60Ų
• 溶解度低: 体外生物活性低或不一致 • 试验介质中不稳定: 引起生物活性低 • 渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不一
致 • 血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低 • PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。
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药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2008, 43 (3) : 227 - 233
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药物分子设计的策略 : 分子的宏观性质与微观结构的统一
郭宗儒 3
(中国医学科学院 药物研究所 , 北京 100050)
摘要 : 药物与机体的相互作用 ,包含机体对药物的处置和药物对机体的作用 。机体对药物的处置 ,所进行的物 理和化学 、时间和空间的处置 ,遵循一般的规律 ,具有共性特征 ,即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为 。药 物对机体的作用 ,是药物分子与靶标蛋白的物理或化学结合 ,引发药理 (或毒理 )作用 ,起因于药物的特异性作用 ,是 药物分子的个性表现 ,受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合 ,这种微观结构就是药效 团 。药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合 ,统一在分子的整体结构之中 ,宏观性质决定药代和物化性质 ,微 观结构决定药理作用 。认识宏观与微观同药代与药效的内在相互关系 ,可以深化对药物作用的认识 ,指导药物分子 设计 。决定分子宏观性质的因素是相对分面积等 ,通常是由分子骨 架和整体分子所决定 ,无特异性的结构要求 ;决定活性的微观结构因素有氢键给体 、氢键接受体 、正电中心 、负电中 心 、疏水中心和芳环中心 。不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布 。分子的宏观性质 ,包含了微 观结构中原子和基团的贡献 ;在改变分子的结构以调整宏观性质时 ,往往影响微观结构的空间位置 。药物分子设计 的技巧是整合这两个因素成最佳配置 ,在早期研究阶段 ,应兼顾宏观性质与微观结构 ,使药效强度和选择性 、药代动 力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配 ,为此 ,要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖 。
Key words: molecular drug design; macroscop ic p roperty; m icroscop ic structure; pharmacokinetics; pharmacodynam ics
1 药物作用是由分 子的宏 观性 质与微 观 结构 所决 定
成功的药物应兼有四种属性 :安全性 ,有效性 , 稳定性 (化学和代谢的稳定性 )和可控性 。这些属 性是由药物化学结构所决定 ,寓于分子的结构之中 。
关键词 : 药物分子设计 ; 宏观性质 ; 微观结构 ; 药代动力学 ; 药效学 中图分类号 : R916 文献标识码 : A 文章编号 : 0513 - 4870 (2008) 03 - 0227 - 07
Stra tegy of molecular design of drugs: the un if ica tion of macro2properties and m icro2structures of a molecule
GUO Zong2ru3
( Institu te of M a teria M ed ica, Ch inese A cadem y of M ed ica l S ciences, B eijing 100050, Ch ina)
Abstract: The interaction of a drug w ith the organism involves both the disposition of a drug by the organism and the action of a drug on the organism. The disposition of various exogenous substances, including drugs, comp lies w ith general rules. The underlying physical and chem ical changes to different drugs in view of tim e and space, i. e. pharmacokinetics, share common characteristics, that is the tout ensemble of a molecule and its macroscop ic p roperties convey direct effect on the pharm acokinetic behavior as the tendency and consequence of biological evolution. The action of a drug on the organism , on the other hand, imp licates the physico2chem ical binding of a drug molecule to the target p rotein, which induces pharm acological and toxicological effects. The biological reactions, no m atter beneficial or adverse, are all specific and individual m anifestation of the drug molecule and determ ined by the interactive binding between definitive atom s or group s of the drug molecule and the macromolecular target in three2dimension. Such critical atom s, group s, or fragments responsible for the interaction reflect the m icroscop ic structures of drug molecules and are called pharmacophore. In this context, a drug molecule is
收稿日期 : 2007211209. 3 通讯作者 Tel / Fax: 86210283155752, E2mail: zrguo@ imm. ac. cn
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药物作为外源性物质 ,被机体视作异物 ,机体为 了保护自己免受外来物质的侵害 ,要对其进行物理 的和化学的处置 ,并在长期进化中 ,面对结构多样性 的外来物质 ,形成了具有共性的处置方式 ,遵循一般 的原则 。这种共性行为 ,表现在吸收 、分布 、体内的 生物转化 、排泄途径 、与血浆蛋白的结合 、组织贮集 等 。研究这些过程与时间的关系 ,就是药代动力学 。 机体对药物的处置 ,通常从整体的结构及其性质出 发 ,在宏观性质上作时间与空间 、物理与化学的处 置 ,一般而言 ,不拘泥分子的细微结构 。
·228·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2008, 43 (3) : 227 - 233
p resum ed as an assembly of m acroscop ic p roperty and m icroscop ic structure, w ith the macroscop ic p roperties determ ining the absorp tion, distribution, metabolism and elim ination of drugs and the m icroscop ic structure coining pharm acological action. The know ledge of the internal relationship between macroscopy /m icroscopy and PK / PD conduces to comp rehension of drug action and guides molecular drug design, because this concep tion facilitates the identification of structural features necessary for biological response, and the determ ination of factors modulating the physico2chem ical and pharmacokinetic p roperties. The factors determ ining macro2p roperties include molecular weight, solubility, charge, lipophilicity (partition) , and polar surface area, etc. , which are destined by molecular scaffolds and /or side chain ( s) apart from pharm acophore. The features of m icro2structures contributing to specific activity contain hydrogen bonding donor and accep tor, positive and negative charge centers, hydrophobic centers and centers of aromatic rings. D ifferent combinations and spacial arrangem ents of these features determ ine the distinct activity p resented. The macro2p roperty and m icro2structure are integrated into a single molecule, and are inseparable. The macro2p roperty reflects overall contribution of atom s and group s in the m icro2structure. On the other hand, structural changes aimed to adjust m acroscop ic p roperty usually alter the relative position of the m icroscop ic structure. The goal of molecular drug design is to integrate the macroscop ic and m icroscop ic factors in op tim ized manner. In the early stage of molecular design, both macroscop ic p roperty and m icroscop ic structure should be considered to make pharmacodynam ics, pharmacokinetics, and physico2chem ical p roperties in op tim al match. Therefore, it required the existence of structural overlapp ing among accep table pharmacokinetics, visible develop ing potential and specific pharmacodynam ics. The larger the scope of overlapp ing, the higher the possibility to be a drug.