[理学]第六章化学毒物的一般毒性作用
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食品毒理学第六章化学毒物的一般毒性作用
1/14/2022
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二、急性毒性试验方法的要点
(一)试验动物
[原则]：
①急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢和毒效 应表现与人的反应尽可能一致的试验动物。
②动物易于获得
③品系纯化
④价格较低和易于饲养等条件。
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二、急性毒性试验
试
急性毒性试验 蓄积毒性试验
急性非致死试验
了解对机体毒作用靶点和指标
亚急性毒性试验
亚慢性毒性试验
（≤3个月） （3~6个月）
确定阈值和阈下剂量
慢性毒性试验
（6个月至终身）
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§1 急性毒性作用(acute toxicity)
一、急性毒性和急性毒性试验的目的
二、急性毒性试验
③ 静脉：1ml/kg(5min以上)；
④ 肌肉注射：0.5ml/kg(一个部位)；
⑤ 眼睛：0.01ml/每眼；
⑥ 直肠：0.5ml/kg；
⑦ 阴道：大鼠0.2ml，兔lml；
⑧ 吸入：2mg/L； ⑨ 鼻：猴或犬每鼻孔0.1ml。
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二、急性毒性试验
（二）试验动物的饲养环境
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一、急性毒性和急性毒性试验的目的
目的
①测试和求出化学毒物对一种或几种试验动物的致死量(以 LD50表示)以及其它的急性毒性参数，了解急性毒作用强度。
②并通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解急性毒作用性质、 可能的靶器官和致死原因，提供化学毒物的急性中毒资料、初步评 价对人体产生损害的危险性。
第六章 化学毒物的一般毒性作用
可反映急性阈剂量距离LD50的宽窄，
即表示引起实验动物的死亡剂量与最低毒
作用剂量之间剂量范围的宽窄。其越大，
表示化学物引起急性死亡的危险性越小。
(三) 其它上、下限指标 LD84/LD16(或LC84/LC16)： 灵敏性好、重复性强而且容易求。 剂量反应曲线斜率 ( 即剂量 - 死亡曲线的概率单位直线的斜 率)。图
2．是化学物毒理学安全性评价和危险度评 定的基础； 3．对防治化学毒物中毒、制订标准以及管 理毒理学等有重要意义。
第一节 急性毒性作用及其评价
一．基本概念 急性毒性(acute toxicity) 是指机体 ( 人或实验动物 ) 一次接触或 24小时内多次接触化学物后在短期(最长到 14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、 外观改变、大体形态变化以及死亡效应。
对人可能致死的剂量 g/kg <0.05 0.05~ 0.5~ 5~ >15 总量 （g/60kg） 0.1 3 30 250 >1000
剧毒 高毒 中等毒 低毒 实际无毒
表 6-3 化学物质急性毒性(LD50)剂量分级 ___________________________________________________________________ 级 别 大鼠口服 LD50 相当于人的致死剂量 (mg/kg) __________________________ mg/kg g/人 ___________________________________________________________________ 极 毒 < 1 稍尝 0.05 剧 毒 1 ～ 50 500 ～ 4000 0.5 中 等 毒 51 ～ 500 4000 ～ 30000 5 低 毒 501 ～ 5000 30000 ～ 250000 50 实际无毒 5001 ～ 15000 250000 ～ 500000 500 无 毒 > 15000 > 500000 2500 ____________________________________________________________________ 引自 GB15193.3-94 食品安全性毒理学评价程序和方法
即表示引起实验动物的死亡剂量与最低毒
作用剂量之间剂量范围的宽窄。其越大，
表示化学物引起急性死亡的危险性越小。
(三) 其它上、下限指标 LD84/LD16(或LC84/LC16)： 灵敏性好、重复性强而且容易求。 剂量反应曲线斜率 ( 即剂量 - 死亡曲线的概率单位直线的斜 率)。图
2．是化学物毒理学安全性评价和危险度评 定的基础； 3．对防治化学毒物中毒、制订标准以及管 理毒理学等有重要意义。
第一节 急性毒性作用及其评价
一．基本概念 急性毒性(acute toxicity) 是指机体 ( 人或实验动物 ) 一次接触或 24小时内多次接触化学物后在短期(最长到 14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、 外观改变、大体形态变化以及死亡效应。
对人可能致死的剂量 g/kg <0.05 0.05~ 0.5~ 5~ >15 总量 （g/60kg） 0.1 3 30 250 >1000
剧毒 高毒 中等毒 低毒 实际无毒
表 6-3 化学物质急性毒性(LD50)剂量分级 ___________________________________________________________________ 级 别 大鼠口服 LD50 相当于人的致死剂量 (mg/kg) __________________________ mg/kg g/人 ___________________________________________________________________ 极 毒 < 1 稍尝 0.05 剧 毒 1 ～ 50 500 ～ 4000 0.5 中 等 毒 51 ～ 500 4000 ～ 30000 5 低 毒 501 ～ 5000 30000 ～ 250000 50 实际无毒 5001 ～ 15000 250000 ～ 500000 500 无 毒 > 15000 > 500000 2500 ____________________________________________________________________ 引自 GB15193.3-94 食品安全性毒理学评价程序和方法
第六章 化学毒物的一般毒性作用
外，一般急性毒性试验对动物性别要求为雌雄各
毒
半。如果在预试验时发现化学毒物(如农药)对雌、
性
雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分
作
别求出雌性与雄性动物各自的LD50。如果试验是 为致畸试验作准备，也可仅作雌性动物的LD50测
用
试。
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二、急性毒性试验
急 性 毒 性 作 用
4.动物数量与随机分组：
性 大小的比较；受试物的性质和用途；各种受试
物毒性评价程序的要求等。
作 最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮及
用 注射途径。
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二、急性毒性试验
急 经口(胃肠道)接触
性 毒
经呼吸道接触 经皮肤接触 注射途径接触
性
作
用
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二、急性毒性试验
经口(胃肠道)接触 :
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二、急性毒性试验
（四）染毒剂量与分组:
急 1．查阅文献
性 ①了解化学毒物的结构式、分子量、常温常压下的状 态、熔点、沸点、密度、闪点、挥发度、蒸气压、水
毒
溶性和脂溶性等理化特性，生产批号及纯度，杂质成 分与含量等。
性 ②确定使用哪一种计算方法求LD50，然后再设计剂量 分组。LD50的计算方法常用寇氏法、概率单位法、霍 思法等。
1~2周的检疫期
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二、急性毒性试验
急
性 （二）试验动物的饲养环境
毒
恒定的温度：22±3℃
性
湿度：30~70%
作
照明：昼夜各半
用
饲料合格、饮水合格、垫料合格
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毒理学基础 第六章 化学物的一般毒性作用
〔四〕慢性实验设计要点
1.实验动物 2.染毒途径与期限
3.剂量分组: 高剂量组：1/5-1/2 LOAEL〔亚慢〕 中剂量组：1/50-1/10LOAEL 低剂量组：1/100 LOAEL或：1/1000-1/10LD50 阴性对照：
4.观察指标 同亚慢，但精，为亚慢显现靶的指标。
〔五〕结果评价
染毒使半数动物出现相同效应〔或死亡〕的剂量[ED50(1)]
的比值，K 即= 蓄ED5积0(n)系数。
ED50(l)
LD50(n
K
=
)
LD50(l
)
1)固定剂量法 2)剂量递增法
〔2〕生物半减期法
用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用 化学物的蓄积极限：
a.半减期的测定 b.计算蓄积极限
第六章 化学物的一般毒性作用
急性毒性 一般毒性亚慢性毒性
慢性毒性
急性毒性试验 亚慢性毒性试验 慢性毒性试验
第一节 急性毒性作用
一、急性毒性的概念
➢ 急性毒性(acute toxicity) ：是指机体〔实验动物或人〕 一次或24小时内屡次接触外源化学物后在短期内所引 起的毒性效应。
➢ 包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应 ➢ 说明： ➢ 1.接触的次数：一次/屡次 ➢ 2.毒效应出现时间： ➢ 3.中毒效应的强度：
〔二〕染毒途径
1.经消化道染毒 2.经呼吸道染毒 3.经皮肤染毒 4.经注射染毒
〔三〕剂量选择及分组
1.剂量范围确实定： 动物死亡率0％－100％ 〔或10％-90%〕的致死剂量范围
2.分组及剂量确实定： 窛氏法：6－8组为宜，各组剂量呈等比级数 霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数
〔四〕毒作用观察
duli6-化学毒物的一般毒性作用
对数值 1.6021-0.6×2 1.6021-0.6 1.6021 1.6021+0.6 1.6021+0.6×2
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预试验的目的： 找出受试物对实验动物 的10%-90%的致死剂量范围。
计算出正式试验公比：
或
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式中： a为最低组剂量（0~10%）
b为最高组剂量（90~100%）
最常用的染毒途径为经消化道、呼 吸道、皮接触及注射途径。
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急性毒性试验
经消化道接触（食品）:灌胃和吞咽胶囊
灌胃量:
小鼠0.21.0ml/只或0.10.5ml/10g 大鼠一次灌胃体积不超过5ml/只 家兔不超过10ml/2kg 狗不超过50ml/10kg
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兔经皮 LD50(/mg/kg)
对人可能致死的估计量
g/kg
总量(g/60kg)
剧毒
<1
<10
<5
<0.05
0.1
高毒
1~
10~
5~
0.05~
3
中等毒
50~
100~
44~
0.5~
30
低毒
500~
1000~
350~
5~
250
实际无毒 5000~
10000~
2180~
>15
>1000
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测定结果:
根据所采取的剂量系列,每组动物数 及各组动物死亡数,查Horn氏表即得该化 合物LD50及LD5095%可信限。
duli6化学毒物的一般毒性作用
5.禁食：
• 经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食 • 大鼠、小鼠——隔夜禁食；染毒后禁食4h • 大动物——每日上午喂食前染毒
染毒后继续禁食2~4h，但在禁食时要保证饮水。
6.实验动物的预检：
• 选择健康动物 • 1~2周的检疫期
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急性毒性试验
（二）试验动物的喂养环境
39
蓄积系数法原理
某物质LD50=40mg/kg ① 40
→50%血压升高
② 10 10 10 10 ……→50%血压升高
公式的本质:实际给予的总量与蓄积量(有效量)的比值。
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40
1．固定剂量法
先求出LD50，然后选取相同条件的40只 (或更多)实验动物，分为两组，一为染毒组， 另一为对照组，每组至少20只，雌雄各半。 试验组在1／20～l／50LD50的范围内选定一 个剂量，每日以固定剂量进行染毒,试验期 间观察记录每组动物死亡数。当试验组累积 发生一半动物死亡即可终止试验。此时，计 算累积总接触剂量[LD50(n)]，根据公式计算 K值，然后进行评价。
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2．剂量递增法：
在试验期间，当化学毒物引起动物累积死亡一半时即可终止 试验，计算K值进行评价。一般来说，在试验第2l天也可结束试 验，因为这之前如果动物没有死亡或死亡数不足一半，说明其累 积剂量已达5.26LD50，即K＞5。
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3．20天试验法：
2180~
>15
>1000
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急性毒性评价
我国食品毒理急性毒性分级法(1994)
急性毒性分级
大鼠经口 LD50(mg/kg)
• 经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食 • 大鼠、小鼠——隔夜禁食；染毒后禁食4h • 大动物——每日上午喂食前染毒
染毒后继续禁食2~4h，但在禁食时要保证饮水。
6.实验动物的预检：
• 选择健康动物 • 1~2周的检疫期
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急性毒性试验
（二）试验动物的喂养环境
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蓄积系数法原理
某物质LD50=40mg/kg ① 40
→50%血压升高
② 10 10 10 10 ……→50%血压升高
公式的本质:实际给予的总量与蓄积量(有效量)的比值。
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1．固定剂量法
先求出LD50，然后选取相同条件的40只 (或更多)实验动物，分为两组，一为染毒组， 另一为对照组，每组至少20只，雌雄各半。 试验组在1／20～l／50LD50的范围内选定一 个剂量，每日以固定剂量进行染毒,试验期 间观察记录每组动物死亡数。当试验组累积 发生一半动物死亡即可终止试验。此时，计 算累积总接触剂量[LD50(n)]，根据公式计算 K值，然后进行评价。
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2．剂量递增法：
在试验期间，当化学毒物引起动物累积死亡一半时即可终止 试验，计算K值进行评价。一般来说，在试验第2l天也可结束试 验，因为这之前如果动物没有死亡或死亡数不足一半，说明其累 积剂量已达5.26LD50，即K＞5。
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3．20天试验法：
2180~
>15
>1000
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急性毒性评价
我国食品毒理急性毒性分级法(1994)
急性毒性分级
大鼠经口 LD50(mg/kg)
第6章外源化学物的一般毒性作用
和20克左右的大、小鼠；犬则需喂养1年左右； 豚鼠体重200-250克；家兔2000-2500克；猫 1500-2000克。 如需研究受试物急毒作用的年龄差别，则应 选用不同年龄组动物。
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1.3.2 动物分组及样本例数
试验动物应按年龄、性别和体重进行分层随 机分组。
随机方法可用抽签法和随机数字表法，即先 将动物编号后，进行抽签或查随机数字表。
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注意随机不等于随意！ 每组样本例数小鼠10至20只，大鼠12至16只，
家兔8至12只。
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1.3.3 动物喂养环境
实验动物喂养室室温应控制在22±3℃，家兔 可控制在20±3℃，相对湿度30%-70%，无对 流风。每笼动物数以不干扰动物个体活动及 不影响试验观察为度，必要时单笼喂养。
其适于在常温、常压下生产生活中以气态、蒸汽态、 气溶胶、烟雾与粉尘状态存在的受试物的急性毒性 试验。
具体接触方式有：吸入（将试验动物置于含有一定 浓度的受试物的染毒柜或其它容器中，让动物自然 吸入）和注入（将受试物直接注入试验动物的气管 或肺内）。
该途径接触的持续时间可依据试验要求而定。毒性 大的接触时间可短些，毒性小的可长些。国内一般 在求LC50时为2小时。
病理解剖学检查对迟发性死亡动物，尤其是发生双峰死亡的 现象是必要的。双峰死亡指早期死亡较多，继而减少，然后 又出现大批死亡的现象。
病理解剖学检查对估计受试物的毒理作用有一定的意义，并 可为亚慢性、慢性和其它毒性试验的设计提供依据。
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1.4 急性毒性替代试验
1.4.1固体剂量法 （fixed dose procedure） 1.4.2急性毒性分级法 （acute toxic class method） 1.4.3上下移动法 （阶梯法，up/down method）
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1.3.2 动物分组及样本例数
试验动物应按年龄、性别和体重进行分层随 机分组。
随机方法可用抽签法和随机数字表法，即先 将动物编号后，进行抽签或查随机数字表。
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注意随机不等于随意！ 每组样本例数小鼠10至20只，大鼠12至16只，
家兔8至12只。
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1.3.3 动物喂养环境
实验动物喂养室室温应控制在22±3℃，家兔 可控制在20±3℃，相对湿度30%-70%，无对 流风。每笼动物数以不干扰动物个体活动及 不影响试验观察为度，必要时单笼喂养。
其适于在常温、常压下生产生活中以气态、蒸汽态、 气溶胶、烟雾与粉尘状态存在的受试物的急性毒性 试验。
具体接触方式有：吸入（将试验动物置于含有一定 浓度的受试物的染毒柜或其它容器中，让动物自然 吸入）和注入（将受试物直接注入试验动物的气管 或肺内）。
该途径接触的持续时间可依据试验要求而定。毒性 大的接触时间可短些，毒性小的可长些。国内一般 在求LC50时为2小时。
病理解剖学检查对迟发性死亡动物，尤其是发生双峰死亡的 现象是必要的。双峰死亡指早期死亡较多，继而减少，然后 又出现大批死亡的现象。
病理解剖学检查对估计受试物的毒理作用有一定的意义，并 可为亚慢性、慢性和其它毒性试验的设计提供依据。
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1.4 急性毒性替代试验
1.4.1固体剂量法 （fixed dose procedure） 1.4.2急性毒性分级法 （acute toxic class method） 1.4.3上下移动法 （阶梯法，up/down method）
第六章 化学毒物的一般毒性作用-急性毒性
某化学物预实验剂量表
组别 1. 2. 3. 4. 5. 剂量(mg/kg) 剂量 15.625 25 40.0 64 102.4 对数剂量 1.6021-2×0.2 × 1.6021-0.2 1.6021 1.6021+0.2 1.6021+2×0.2 ×
2）按预实验求得大概剂量范围后（即10%-90%或0-100% ）再按下式 ）按预实验求得大概剂量范围后（ 或 求正式试验的组距。 求正式试验的组距。 i = log LD 90 − log LD10
3．有关急性毒性试验常见的参数
急性毒性上限参数，以死亡为终点： 急性毒性上限参数，以死亡为终点： 半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）； 半数致死剂量或浓度（ 绝对致死剂量或浓度（ 绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）； 最小致死剂量或浓度（MLD，LD01或MLC，LC01）； 最小致死剂量或浓度（ ， ， 最大耐受剂量或浓度（ ），或称为 最大耐受剂量或浓度（MTD，LD0或MTC），或称为 ， ）， 最大非致死剂量（MNLD）。 最大非致死剂量（ ）。 急性毒性下限参数，以非致死性急性毒作用为终点： 急性毒性下限参数，以非致死性急性毒作用为终点： 观察到有害作用的最低水平（急性毒性 观察到有害作用的最低水平（急性毒性LOAEL）； ）； 未观察到有害作用的水平（急性毒性 未观察到有害作用的水平（急性毒性NOAEL）。 ）。
2．急性毒性试验的目的
测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数， 测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，LD50为最主 要的参数，并根据LD 值进行急性毒性分级。 要的参数，并根据 50值进行急性毒性分级。其他毒性参 数还有LD 数还有 100、LD01、LD0等。 通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评 通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况， 价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应 效应） 反应（ 价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量 反应（效应） 和对人类的潜在危险性程度。 和对人类的潜在危险性程度。 为重复剂量、 为重复剂量、亚慢性和慢性毒性研究及其他毒性试验提供 接触剂量的设计依据，并为观察指标的选择提出建议。 接触剂量的设计依据，并为观察指标的选择提出建议。 为毒理学机制研究提供初步线索。 为毒理学机制研究提供初步线索。
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动物进行试验，而且须是未曾交配和受孕的动物。例 如：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、 豚鼠200～250g、狗10～15kg。同一批试验动物体重 变异范围不应超过该批动物平均体重的20％。
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三、急性毒性试验设计
3.试验动物的性别：
急性毒性试验的主要内容是求LD50，除特殊要求
最好用两种种属的动物
啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：狗或猴。 急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，
优先考虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口急
性毒性试验则优先考虑大鼠。
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三、急性毒性试验设计
⒉试验动物的年龄和体重：
急性试验动物不宜过老或过幼，通常要求选择刚成年
6.实验动物的预检：
选择健康动物
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三、急性毒性试验设计
（二）试验动物的饲养环境
恒定的温度：22±3℃
湿度：30~70% 照度：昼夜各半
饲料合格、饮水合格、垫料合格
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三、急性毒性试验设计
（三）染毒途径的选择:
染毒途径（exposure routes）的选择需考虑： 模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的 途径和方式；有利于不同化学物之间急性毒性 大小的比较；受试物的性质和用途；各种受试 物毒性评价程序的要求等。 最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮及 注射途径。
及其它毒性参数(急性毒作用带Zac: acute effect zone) Zac=LD50 / Limac 2 .初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器 官、剂量反应关系和对人体产生损害的危险 性 3 .为亚慢性、慢性毒性试验及其他毒理学试 验的剂量设计和观察指标选择提供参考依据。 4.为急性中毒的治疗和中毒机制的研究提供 线索
第六章 化学毒物的一般毒 性作用
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第一节 急性毒性作用及其评价
第二节 蓄积毒性作用及其评价
第三节 亚慢性和慢性毒性作用及其评价
第四节 联合毒性作用的评价 第五节 局部毒性作用
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§第一节 急性毒性作用及其评价
一、基本概念 二、急性毒性和急性毒性试验的目的
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三、急性毒性试验设计
经口(胃肠道)接触 :
灌胃:小鼠0.21.0ml/只或0.10.5ml/10g 大鼠一次灌胃体积不超过5ml/只 家兔不超过10ml/2kg 狗不超过50ml/10kg 吞咽胶囊: 经呼吸道接触 : 静式吸入 动式吸入
经皮肤接触 : 注射途径接触:
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三、急性毒性试验设计
（四）染毒剂量与分组:
(2)预试验的剂量设计
① 等比剂量设计（已知LD50剂量，并在该剂量
的上下各设计 l 一 2 个剂量组作为预试验剂 量。）
② 3x3 法：取 9 只动物，分为 3 组，每组 3 只，以
三种不同剂量处理，组距拉大一些。（对于无资 料可参考的受试物，为节省动物。） ③ 序贯法 : 将动物一只一只序贯进行。（对于 无资料可参考的受试物，为节省动物。）
4.动物数量与随机分组：
一般分为5－7组 大、小鼠等小动物 每组10只 狗等大动物 每组6只 分组原则——随机化原则
5.禁食：
经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食 大鼠、小鼠——隔夜进食；染毒后禁食4h
大动物——每日上午喂食前染毒
染毒后继续禁食2~4h，但在禁食时要保障饮水。
1/30/20 [原则]：
①急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢 和毒效应表现与人的反应尽可能一致的试验 动物。
②动物易于获得 ③品系纯化
④价格较低和易于饲养等条件。
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三、急性毒性试验设计
1．试验动物的种属和品系
三、急性毒性试验设计
四、急性毒性评价
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一.急性毒性的概念
是指机体一次或在24小时内多次接触外源 化学物后在短期内(一般最长14天)所产生的 毒效应，包括一般行为和外观改变，大体形 态变化以及死亡效应。
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二、急性毒性试验的目的
1.获得受试物对实验动物的致死剂量 （LD50）
外，一般急性毒性试验对动物性别要求为雌雄各
半。如果在预试验时发现化学毒物(如农药)对雌、 雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分 别求出雌性与雄性动物各自的LD50。如果试验是 为致畸试验作准备，也可仅作雌性动物的LD50测
试。对精子毒性试验仅选雄性动物。
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三、急性毒性试验设计
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三、急性毒性试验设计
（四）染毒剂量与分组:
1．预试验
（1)查阅文献
①了解化学毒物的结构式、分子量、常温常压下的状态、熔点、 沸点、密度、闪点、挥发度、蒸气压、水溶性和脂溶性等理化特 性，生产批号及纯度，杂质成分与含量等。 ②确定使用哪一种计算方法求 LD50 ，然后再设计剂量分组。 LD50 的计算方法常用寇氏法、概率单位法、霍思法等。 ③找出与受试化学毒物结构与理化性质近似的化学物的毒性资料， 并以文献资料中相同的动物种系和相同接触途径所测得的 LD50(LC50)值作为受试化学物的预期毒性中值。
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预试验的目的
得到受试物对实验动物以某种接触途径的10
％－90％致死剂量范围。
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三、急性毒性试验设计
（四）染毒剂量与分组:
2．正式试验;
（1）根据预试验的死亡资料确定正式实验组距和公比：
可根据以下公式计算出剂量分组： i=(lgLD90-lgLD10) ／ (n-1) 或 i=(lgLD100-lgLD0)／(n-1)；式中i为组距(相邻的两个剂量组对数 剂量之差)； n为设计的剂量组数。 正式实验组的公比：r=lg－1（lgb-lga)/n-1或 公式中，b为最高剂量，a为最低剂量，n为试验动物组。 （2）正式试验剂量分组 公比r和组距i确定后，进行正式试验分组。第一组剂量为a，第二组 为ar，第三组为ar2…n组为arn-1 。