结核分枝杆菌耐药分子机制的研究进展
结核分枝杆菌耐异烟肼分子机制的研究进展
药性 的产 生牵涉到一系列 基 因的突变 ， 其分 子细节 尚未完 全
阐明 ， 本文通过对 已知分 子机制 的综 述为 Ｔ Ｂ耐 Ｉ Ｈ的早 期 Ｎ
快速分子诊 断及耐药菌株的有效控制提供理论参考 。
Ｉ 的代谢及 相关基因 ＮＨ Ｉ Ｈ的分子结构十分简 单 ， 为一 个酰 肼基 连接 于一个 Ｎ 仅
临床肺科杂志 ２ １ 年 １ 月 第 １ 卷第 １ ０１ ０ ６ ０期
ｌ８ ５５
结核 分 枝杆 菌耐 异 烟肼 分 子 机 制 的研 究进 展
贾子冬
虽然近几年结核病 的增 长速度 逐步 降低 ， 由于耐多药 但 结核 （ ｌｄｕ． ｓ ｔｎ Ｔ ｍｕ ｉｒｇｒ ｉ ａｔ Ｂ，Ｍ Ｒ Ｔ 的持续威 胁 ， ｔ ｅｓ Ｄ —Ｂ） 以及泛耐
列 自由基 ， 这些 自由基攻 击细 胞 内的诸多 目标 ， 响 ＭＴ 影 Ｂ的 正常代谢 。当过氧化 氢酶－ Ｊ 过氧 化物 酶 的过氧化 氢酶 活性 缺失时 ， ａｐ 由 ｈ Ｃ基 因编码 的烃基 氢化过氧化物还原酶可能作
为 ｋｔ ａＧ基 因功能缺失 的补充 机制 而过表达 Ｊ Ｎ 。Ｉ Ｈ活 化所 产生的 自由基最为人们 所认 可的攻 击 目标 是 Ｍ Ｂ细胞 被膜 Ｔ
定作用 。与 ＩＨ抗性相关 的突变类 型有错 义突变 ， Ｎ 无义 突变 和移码 突变 ， 还有较大片段 的缺失和插入 ， 其中最常见的还 但 是单碱基 的错义 突变 Ｊ 。
一
Ｔ Ｂ耐药性 的产生主要是 因为抗 结核 药物 的长 期和 不恰 当使 用 ， 耐 药 菌 株 的传 播 则 造 成 耐 药 性 结 核 的持 续 威 而
突变发生 ， 这表 明还有其他 突变在 Ｉ Ｈ抗性 的产生 中发挥作 Ｎ
用 。
耐药结核病的治疗及其进展(2022)
耐药结核病的治疗及其进展耐药结核病指病原体对抗结核药物产生耐受性的疾病状态，已成为当前全球重要公共卫生问题。
根据当前流行性病学分析，全球结核病总耐药率高达20%，耐多药率达到5%。
2018-2019年全国对治疗结核病药物产生耐药性的调查结果表明，我国肺结核患者对多种药物产生耐药性的概率已经＞8%。
故研究耐药结核病的治疗具有非常重要的意义。
耐药结核病治疗新药速递1.PretomanidPretomanid 是一种口服硝基咪唑类药物，具有体外和体内抗结核分枝杆菌（MTB）活性。
它通过抑制分枝菌酸生物合成杀死活性MTB，阻断细胞壁的产生。
近期，《临床微生物学与感染》发表的一篇纳入8项有关pretomanid治疗利福平耐药结核病的Meta分析研究数据表明，Pretomanid在0-14天、0-2天、0-7天均有良好的早期杀菌活性（表1）。
表1含Pretomanid方案对结核分枝杆菌的早期杀菌活性2.DelpazolidDelpazolid是一种新型恶唑烷酮类药物，已在疗效和毒性的方面进行了非临床研究以及1期临床研究。
Delpazolid对革兰氏阳性菌（包括结核分枝杆菌）具有体外活性。
近期，《抗菌物和化学疗法》发表的一篇研究评估了Delpazolid在结核病患者中的杀菌活性、安全性和药代动力学。
79名年龄在19~79间的受试者被随机分配至各治疗组，应用delpazolid 800 mg QD，400 mg BID，800 mg BID，1200 mg QD和异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇（HRZE）方案以及利奈唑胺600mg BID进行活性对照。
结果表明应用delpazolid 800mg QD, 400mg BID, 800mg BID，和1,200mg QD 后菌落形成单位（log-CFU）平均每天下降值分别为0.044±0.016，0.053±0.017，0.043±0.016和0.019±0.017：而应用HRZE和利奈唑胺（600mg BID）后1og-CFU平均每天下降值分别为0.192±0.028和0.154±0.023（表2）。
结核分枝杆菌耐药机制研究进展
菌丧 失毒 力 ）磷 脂 （ 、 能促使 单 核细胞 增生 ， 并使 炎症
灶 中 的 巨 噬 细 胞 转 变 为 类 上 皮 细 胞 ， 而 形 成 结 核 从 结 节 ） 蜡 质 Ｄ（ 种 肽 糖 脂 和 分 枝 菌 酸 的 复 合 物 ， 、 一 可
化 物 酶 的 基 因 是 ｋ ｔ 因 此 ｋ ｔ 基 因 的 完 全 缺 失 ａＧ， ａＧ
右 。类脂 质是 一 类 复 杂 的 复 合 物 ， 赋 予 ＭＴＢ表 它
面疏 水性 ， 有分 枝菌 酸 （ ＭＴ 含 是 Ｂ和棒 状 杆 菌 属独
有 的结构 ， 要 由 ２ ～ ２ 主 ２ ４碳 短 链 和 ４ ～ ６ ０ ４长 链 分
壁 和其 他细 菌有 着 很 大 的差 别 ， 中类 脂 质 含 量超 其 过 ６ ， 革 兰 阴 性 细 菌 类 脂 质 含 量 仅 占 ２ 左 ０ 而 Ｏ
自由基 攻击 ＭＴＢ的 多个 靶 点 ， 主要 为 细 胞 壁 中的 分枝 菌 酸 ， 可能 包括 Ｄ 也 ＮＡ、 脂类 等 ， 抑制 了分 枝 故 菌 酸的合 成 ， 坏 细菌 的细胞 壁 ， 其 因丧失 耐酸性 破 使 和疏 水 性 而 死 亡 。在 ＭＴＢ中 编 码 过 氧 化 氢一 氧 过
ｏｘ ｙＲ 、 ｓ 、 ｈ、 ｍ ｂ ｋａ Ａ ｎｄ ｅ Ｃ ｅ ｂＡ 、 ｍ ｂ ａ ｒ ｍ ｅ Ｂ、 ｌＡ ｇａ Ａ ｄ
１ 细 胞 壁 结 构 与 组 成 变 化 ， 细 胞 壁 通 透 性 使
改 变 Ｅ－］ ２４
１ １ 分 枝 杆 菌 细 胞 壁 的 组 成 分 枝 杆 菌 细 胞 壁 上 ． 有 选 择 性 阳 离 子 的 孑 蛋 白 ， 有 效 控 制 或 阻 滞 亲 水 Ｌ 能
结核病的多重耐药机制与治疗新进展
结核病的多重耐药机制与治疗新进展结核病是一种由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，严重威胁人类健康。
尽管结核病的防控工作取得了显著进展，但多重耐药结核病(MDR-TB)依然是全球健康领域面临的主要挑战之一。
本文将详细介绍多重耐药结核病的抵抗机制以及目前治疗该疾病的一些新进展。
一、多重耐药机制1.基因突变引起的抵抗结核分枝杆菌通过突变关键基因使其对常用抗结核药物产生耐药性。
最为典型的是对异烟肼和利福平发生突变导致各自作用靶标出现变异从而产生耐药性。
2.表达外排泵导致耐药外排泵系统可以诱导抗微生物药物或毒素从细胞内快速排出，这种机制在抵抗伊索尼亚酰肼等前线抗结核药物中起着重要作用。
3.生物被膜保护机制结核分枝杆菌通过产生类脂质物质覆盖细胞表面，形成生物被膜，从而减少药物进入细胞的数量，起到一定的耐药作用。
二、多重耐药结核病治疗的新进展1.基于耐药机制的定向治疗了解不同株型结核分枝杆菌的突变情况，有助于为患者选择更加有效的抗结核治疗方案。
近年来，通过检测相关基因突变并基于这些突变设计对应的治疗方案已取得了显著效果，提高了治疗成功率。
2.联合用药策略多个抗结核药物同时使用可以降低耐药菌株形成以及增加细菌杀灭率。
新的联合用药方案如修饰利福平、妥布霉素和依替尼韦等，有望改善对多重耐药结核病的治疗效果。
此外，联合使用传统抗结核药物和新型化合物也是提高治疗效果的手段。
3.免疫治疗结核分枝杆菌感染后，机体的免疫系统受到激活。
对患者进行免疫治疗，可以增强机体对结核分枝杆菌的清除能力。
一些新型的免疫治疗方法如重组人干扰素γ和肺泡灌洗液注射等已在临床试验中显示出一定的抗菌活性。
4.微生物合成酶作为药物靶标微生物细胞壁合成酶，在药物开发方面具有巨大潜力。
已有的某些化合物可以选择性地抑制结核菌细胞壁相关合成酶，从而起到杀灭细菌的效果。
5.快速诊断技术传统上，结核病诊断需要耗费较长时间。
如今，DNA 池测序技术和其他分子检测技术已经出现，并被用于减少诊断时间和增加准确性。
结核分枝杆菌耐药分子机制及耐药基因检测方法研究进展
３８ ３
・
专 家 论述 ・
结 核分 枝杆 菌 耐药 分 子机 制 及耐 药基 因检 测方 法研 究 进展
解放军 ３９医院全军结核病中心研究室（ ０ 北京
关键词 结核分 枝杆菌 ； 耐药 基 因 ； 检测 ； 述 综
１ ０１ ０ ９） ０
辟 了一 条新 的途 径 。
变 导致 过氧化 氢酶 一过 中一 究 室 副 主 任技 师 ， 国 病 研 中
防痨协 套 基 础 （ 细 菌） 业委 台 专 氧 化物 酶活性 降低或 丧 失 ， 止 Ｉ Ｈ转 换 成 活 员会委 员 从 事结 核病 细茵 学、 阻 Ｎ
１ 结核分 棱杆菌 的耐药 分子 机制
ｉ Ａ基 因 ９ ｎ ｈ ４位 密 码 子 ； 队 级 、 家卫 生 部 和 北 京 项 军 国
编码 的氨基酸改变 ， Ｒ Ａ聚合酶分子原有 Ｒ Ｐ结合 使 Ｎ Ｆ 点的构象发生改 变， 失去结合 Ｒ Ｐ的能力 ， Ｆ 而导致耐
ＲＦＰ。
突变使 Ｎ Ｄ Ａ Ｈ与之结合 学挂 术 进 步 二 等 奖 ５面 、 市科 三 降低 ， 抑制 了 ＩＨ活化 Ｎ 等奖 ６面 。参加 专（ ） 编写 ４ 译 著
用。结 核 分 枝 杆 菌 耐
ＩＨ 与过 氧 化氢 酶 一过 Ｎ
氧 化 物 酶 编 码 基 因 Ｋｔ ａ Ｇ和／ 或烯 酰 基 还 原
酶编 码 基 因 ｉ Ａ 突 变 ｎ ｈ
有 关 。 Ｉ ｔ 基 因 的 突 （Ｇ ａ
■
牵 国利 解 放 军 第 ３ ９医 院 垒 军 结 核 ０
的发展 ， 结核分枝杆菌的耐药机制及 耐药 的分子基础 大部分已被阐昵 ， 建立了快速检测结核分枝杆菌耐药 基 因的方法 ， 为结核 分 枝杆 菌快 速 药 物 敏 感性 试验 开
结核分枝杆菌耐药的分子机制及耐药基因检测方法的研究进展
结核分枝杆菌耐药的分子机制及耐药基因检测方法的研究进展孙冰梅;车志宏
【期刊名称】《山西医药杂志》
【年(卷),期】2005(034)004
【摘要】结核分枝杆菌(MTB)简称结核杆菌，于1882年由德国科学家Koch发现并证明是结核病的病原体。
随着抗结核药物的不断发展和卫生状况的改善，结核病的发病率和病死率曾大幅度下降，但20世纪80年代后，结核病在世界范围内又死灰复燃。
结核病疫情呈现全球性明显回升趋势的主要原因之一是耐药菌株的产生和播散，尤其是耐多药菌株的出现。
结核杆菌的高耐药问题已成为新世纪结核病控制的三大难题之一。
【总页数】3页(P301-303)
【作者】孙冰梅;车志宏
【作者单位】青岛大学医学院第二附属医院,266042;青岛大学医学院附属医院【正文语种】中文
【中图分类】R378.911
【相关文献】
1.结核分枝杆菌耐药主要分子机制及检测方法研究进展 [J], 王英全;岳昌武
2.细菌耐药性产生的分子机制与耐药基因的快速检测方法 [J], 崔晓文;张秀英
3.2种结核分枝杆菌耐药基因突变检测方法诊断利福平耐药结核病的评估研究 [J], 薛建昌;梁冰锋;吴海峰;郑浩;孙志平;任哲
4.2种结核分枝杆菌耐药基因突变检测方法诊断利福平耐药结核病的评估研究 [J],
薛建昌;梁冰锋;吴海峰;郑浩;孙志平;任哲
5.结核分枝杆菌耐药分子机制及检测方法的研究进展 [J], 曾涛;朱中元
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结核分枝杆菌异烟肼耐药基因与耐药机制研究进展
地方 。 。因此 ， 为 联 合 化疗 中 常 用 的成 分 ，ＮＨ 作 Ｉ
面临着更 为严 重的耐药 问题 。在 分 子水平 上 ， ＭＴＢ
基 因完 全缺失 ， 不产生该 基 因的 Ｐ Ｒ扩增 带 。用 分 Ｃ
析 Ｐ Ｒ产 物 的单 链 构 象 多 态 性 方 法 （ Ｃ —ｉｇｅ Ｃ Ｐ Ｒ ｓ ｌ ｎ —
ｓ ｒ ｎｄ ｃ ｎｆ ｒ ｔｏｎ ｌ ｔａ ｏ ｏ ｍａ ｉ ａ ｐｏ ｙ ｒ ｓ ， ｌ ｍｏ ｐｈｉｍ ＰＣＲ— ＣＰ） ＳＳ
对Ｉ ＮＨ 形成耐药 的遗 传学机制 十分复 杂 ， 本文 仅就
此方 面的研究 现状作一 综述 。 １ ｋ ｔ 基 因 ａＧ Ｉ ＮＨ 结 构 简 单 ， 以被 动 扩 散 方 式 进 入 增 长 期 细
现 ， 结 核 的 一 线 药 物 异 烟 肼 （ ｏ ｉｚ ，ＮＨ） 果 抗 ｉ ｎａｉ Ｉ ｓ ｄ 如
１２ 基 因部分 突变 ．
在 临床分离 的 Ｉ 耐药 菌株 ＮＨ
中 ，ａＧ基 因完 全 缺失 的发 生率 并 不 高 ， ｋｔ 大部 分 对 Ｉ ＮＨ 耐药 的 ＭＴＢ仍存有 ｋ ｔ 基因 ， ａＧ 只是部分 基 因 发生 突 变 。应 用 Ｐ Ｒ 技 术 对 ３ Ｃ Ｏ株 Ｉ ＮＨ 耐 药 的 ＭＴＢ进 行 分 析 ， 有 ２株 出 现 ｋ ｔ 基 因 完 全 缺 仅 ａＧ
陈 亮 ， 宝福 凯
中图 分 类 号 ： ３ ８４ 文 献标 识 码 ： Ｒ ７ ． Ａ
因耐 药甚 至耐 多药 的结 核分 枝杆 菌 （ ｃｂ ｃ Ｍｙｏ ａ—
研究证 实 ， 高度耐药 的 ＭＴ 在 Ｂ中发 现有 ｋ ｔ ａＧ基 因 完 全 缺 失 ， 时其 编 码 的 过 氧 化 氢一 氧 化 物 酶 阴 同 过 性 。如 果 将 ｋ ｔ 基 因 克 隆 导 入 耐 Ｉ ㈣ ａＧ ＮＨ 的
结核分枝杆菌对乙硫异烟胺1丙硫异烟胺耐药的机制及其增敏剂研究进展
•综述•结核分枝杆菌对乙硫异烟胺/丙硫异烟胺耐药的机制及其增敏剂研究进展宋艳华高孟秋李琦耐药结核病（MDR-TB）是全球结核病控制的重大挑战。
2019全球结核病播报数据显示，全球估计约有48.4万例为新发的耐利福平结核病（rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB）,其中有78%为MDR-TBo中国是MDR-TB高负担国家之一，和印度、俄罗斯3个国家占了全球1/2的MDR/RR-TB患者曲。
对一线核心抗结核杀菌药品异烟脐（isoniazid,INH）x利福平（rifampicin, RFP）耐药的MDR-TB,需要二线抗结核药物治疗，WHO指南推荐4~5种抗结核药品组成MDR-TB 治疗方案⑷。
二线抗结核药物因为不良反应多、用药不便、疗效欠佳等局限性，往往导致不规律治疗，增加产生广泛耐药结核病（XDR-TB）的风险。
研发新型有效的抗结核药物是治愈MQK-TB的关键，目前只有贝达唾咻和德拉马尼两种药品用于临床。
乙硫异烟胺（ethionamide,ETH）/丙硫异烟胺（prothionamide,PTH）是在1950年发现的抗结核药物，但是因为这两种药品的有效浓度和药物不良反应（消化道反应、肝损伤等）相关，限制了应用，一直为二线抗结核药品；ETH/PTH对一线药物耐药的MTB仍可敏感，所以随着对INH、RFP耐药的MDR-TB的增多，ETH/PTH主要用于MDR-TB 的治疗，目前仍是WHO相关指南推荐为RR-TB/ MDR-TB治疗的药品之一口】。
近年来，ETH/PTH 增敏剂的研究也取得了明显进展。
笔者就两种药品的应用史、流行病学、作用机制、耐药及与INH 交叉耐药机制、增敏剂研究等方面进行综述。
1ETH/PTH简介ETH和PTH是在20世纪50年代后期合成，都是异烟酸的衍生物。
两种药品在体外和体内都表现出了抗MTB活性，作用机制和INH相似，都是抑制分枝菌酸的合成，但抗菌活性较INH活性低，ETH对MTB野生株的最低抑菌浓度（MIC）为0.5-2mg/L；PTH对MTB的MIC值在0.125~ 1.0mg/L。
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Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(7), 1292-1297Published Online July 2020 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2020.107196Research Progress on MolecularMechanism of Drug Resistance ofMycobacterium tuberculosisLan Yang, Qiulian WuThe Second People’s Hospital of Nanning, Nanning GuangxiReceived: Jun. 14th, 2020; accepted: Jul. 7th, 2020; published: Jul. 14th, 2020AbstractAt present, the incidence and mortality of tuberculosis are increasing in many areas, but the pro-liferation and unreasonable application of anti-tuberculosis drugs have led to the emergence of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis, which has hindered the diagnosis and treatment of tuberculosis. Therefore, understanding the molecular mechanism of drug resistance and common drug resistance of Mycobacterium tuberculosis is of great significance for formulating effective treatment programs, timely diagnosis and effective treatment of tuberculosis, and improving the prognosis of tuberculosis patients. This article summarizes the drug-resistant molecular mechan-ism of Mycobacterium tuberculosis and the drug-resistant molecular mechanisms of commonly used anti-tuberculosis drugs, so as to provide clinical reference.KeywordsMycobacterium tuberculosis, Molecular Mechanisms of Drug Resistance结核分枝杆菌耐药分子机制的研究进展杨兰，吴秋莲南宁市第二人民医院，广西南宁收稿日期：2020年6月14日；录用日期：2020年7月7日；发布日期：2020年7月14日摘要目前许多地区结核病的发病率和病死率出现上升现象，但抗结核药物的泛滥及不合理应用，所致耐药结杨兰，吴秋莲核分枝杆菌的出现，阻碍了结核病的诊断和治疗。
因此了解结核分枝杆菌耐药分子机制和常见药物耐药分子机制，对制定有效的治疗方案，及时诊断、有效治疗结核病，改善结核患者预后具有重大意义。
本文对结核分枝杆菌的耐药分子机制及常用抗结核药物的耐药分子机制进行总结，以为临床提供参考。
关键词结核分枝杆菌，耐药分子机制Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0)./licenses/by/4.0/1. 引言结核病(Tuberculosis, TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)引起的严重危害人类健康的慢性致死性传染病，因其病程长、治疗费用较高、药物不良反应大，现成为全球关注的公共卫生和社会问题，也是我国需重点控制的疾病之一[1]。
由于抗结核药物的泛滥及不合理使用，目前结核病耐药情况愈发严重，出现了耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)及广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB) [2][3]。
因此深入了解结核分枝杆菌及抗结核药物的耐药机制，对遏制耐药结核病蔓延具有重要意义。
本文就结核分枝杆菌及主要药物的耐药分子机制综述如下。
2. 结核分枝杆菌发生耐药的分子机制基因突变是结核分枝杆菌发生耐药的分子机制。
抗结核药物作用靶点及相关代谢酶的基因突变导致结核分枝杆菌对单一药物产生耐受性，多种药物靶基因突变的累加则是导致结核分枝杆菌耐多药产生的原因[4]，且不同药物耐药突变株出现的几率不同，突变导致的耐药程度也不同[5]。
有学者进一步研究表明，错误的损伤修复机制所致的基因突变，可能是结核分枝杆菌药物耐受性产生的主要原因[6]。
但结核分枝杆菌耐药机制的传统理论认为：结核分枝杆菌药物靶基因突变概率非常低，并且不会发生平行转移。
结核分枝杆菌产生耐药是与结核分枝杆菌有很多亚群有关。
在单一药物进行治疗，耐药结核分枝杆菌亚群得以不断复制，最终成为结核分枝杆菌耐药菌株，因此结核分枝杆菌应综合治疗[7][8]。
传统理论还表明不同半衰期的药物组成联合治疗方案，半衰期短的药物有效浓度不足便会促使结核分枝杆菌选择性耐受，并且发生基因突变[9]。
但随着不断深入的研究，逐渐发现即便采用严格的正规治疗，仍然会产生耐药性细菌[10]。
有学者提出“中空纤维系统模型”，该模型发现采用氟喹诺酮与低效价的二线药物联合应用，会导致结核分枝杆菌短时间内快速获得耐药性[9][11]。
分析耐药的原因是：1. 药物的杀菌能力、结核杆菌的耐药性与药物峰值浓度以及曲线下面积具有密切的相关性，药物峰浓度达不到最低抑菌浓度会快速放大细菌的耐药性，从而降低药物的杀菌作用；2. 在低度耐药前，或在感染初期，结核分枝杆菌携带大量的外排泵，外排泵可以保护结核分枝杆菌在药物作用下复制不遭受破坏，直到细菌发生染色体突变后具有高度耐药性[11][12]。
除此之外，中空纤维系统模型结果还表明，在治疗过程中药物浓度始终维持在较低的状态，会诱导结核分枝杆菌外排泵工作，最终促使基因突变，获得多耐药性[13]。
3. 抗结核药物的耐药机制治疗结核病的药物主要有四类：一线抗结核药物、二线抗结核药物、新型抗结核药物以及固定剂量杨兰，吴秋莲的复方制剂。
目前临床主要发现结核分枝杆菌对一、二线抗结核药物的耐受性。
3.1. 抗结核分枝杆菌一线药物抗结核分枝杆菌的一线药物是目前治疗结核病的首选药物，主要有利福平(RFP)、异烟肼(INH)、吡嗪酰胺(PZA)、链霉素(SM)和乙胺丁醇(EMB)。
抗结核一线药物主要通过干扰、抑制细菌转录过程中蛋白质合成及菌壁分枝菌酸合成，消除结核分枝杆菌。
一线抗结核药物均具有半衰期相对较长，能杀灭快速增殖期及慢速繁殖期结核分枝杆菌，治疗效果好，副作用相对较少，抗菌活性较强等特点[14]。
研究表明katG、inhA、pncＡ、rpsＬ、embＢ基因突变是导致结核分枝杆菌对RFP、INH、PZA、SM和EMB产生耐药的主要原因[15][16][17]。
katG、inhA基因是RFP主要耐药基因，二者基因突变发生率在总耐药基因中占有比在90%以上[17][18]。
异烟肼进入菌体后，在过氧化氢酶⁃过氧化物酶作用下，异烟肼氧化脱氢生成亲电子形式的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，与分枝菌酸生物合成过程中的烯酰基还原酶⁃NADH复合体相结合，进而干扰分枝菌酸的合成[19][20]。
katG是过氧化氢酶-过氧化物酶编码基因，所编码的过氧化氢酶-过氧化物酶可介导异烟肼药物前体活化。
katG基因点突变、部分缺失、碱基对插入均导致过氧化氢酶-过氧化物酶活性降低或缺失，抑制或阻断异烟肼转换为活性形式，引起耐药[21]。
inhA基因是编码烯酰基还原酶的基因，通过干扰分枝菌酸生物合成而发挥抗结核杆菌作用，该基因突变可使异烟肼与NADH的亲和力下降而致耐药。
与katG基因不同，inhA基因突变可产生低水平的异烟肼耐药，且突变频率低于katG 基因[22]。
研究表明，结核分枝杆菌耐EMB与emb基因操纵子突变及其过量表达有关[23]。
emb基因操纵子由embＡ、embＢ和embＣ组成，而结核分枝杆菌耐EMB分离株中embＢ突变具有相当普遍性[23]，特别是embＢ基因第306位甲硫氨酸突变为缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸尤为多见。
因此有学者建议将embＢ基因作为快速测定耐EMB菌株标准[24]。
结核杆菌对SM耐药性与编码核糖体30S亚基Ｓ12蛋白的rpsＬ基因和编码16SｒRNA的rrs基因突变有关[25]，耐SM分离株中约80%可检测出rpsＬ和rrs基因突变，而rpsＬ突变位点主要位于88和43位密码子，且基因突变率明显高于rrs基因[26]。
有研究显示，PAZ 耐药分离株普遍存在由pncＡ基因突变所造成的ＰZase蛋白结构改变，而导致耐药[27]。
pncＡ突变广泛分布在启动子区域和结构基因的各位点，目前发现20多个突变位点，其中发生率较高的是47位的苏氨酸置换为丙氨酸，85位亮氨酸置换为脯氨酸。
3.2. 抗结核分枝杆菌二线药物氟喹诺酮药物和注射类氨基糖苷类药物是治疗结核分枝杆菌的二线药物，是组成MDR-TB治疗方案的核心。
但随着这两类药物在抗感染及结核病治疗中的广泛使用，耐药率也逐年增加。
这两类药物的耐药不仅意味着抗结核治疗效果不佳，也意味着发展为预后更差的XDR-TB。
XDR-TB 患者将面临或已处于无药可治的窘境。
氟喹诺酮类药物包括氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星和加替沙星等抗生素，这类药物通过抑制细菌DNA 旋转酶活性，干扰细菌DNA的复制及合成，进而杀灭细菌。
氟喹诺酮类药物进入菌体，氟喹诺酮类药物可与DNA旋转酶的Gyr A和Gyr B亚单元结合，并嵌入到复制状况下的DNA链中，形成一个无DNA 旋转酶活性的三聚体复合物(DNA旋转酶-DNA-氟喹诺酮)，使细菌DNA复制受阻，从而起到杀灭细菌的作用[28]。