MUC4与胰腺癌关系的研究进展

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MUC13在恶性肿瘤中的研究进展

MUC13在恶性肿瘤中的研究进展

南通大学学报(医学版)Journal of Nantong University (Medical Sciences ) 2019 : 39 ( 1 )· 65 ·DOI:10.16424/32-1807/r.2019.01.017黏蛋白(mucin, MUC)是一类由黏膜组织分泌的相对分子量较高的糖蛋白,是防御不溶性微粒和潜在病原体的重要理化屏障。

黏蛋白13(mucin13, MUC13)编码的膜结合型黏蛋白通过调节多种信号通路参与肿瘤的发生发展,对患者的早期诊断和临床治疗具有重要意义。

MUC13不仅有望成为肿瘤诊断的新型标志物,而且是基因治疗和预测预后不良的重要靶标。

1 MUC13基因简介MUC是一类由黏膜组织分泌的高分子量糖基化蛋白质,可调节生理和病理条件下多种细胞的生物活性。

目前已有20余种MUC被发现[1],按其分布可分为:分泌型和膜结合型,MUC13是膜结合型MUC 家族的一员。

2001年,S.J.WILLIAMS等[2]首次通过GenBank EST数据库预测并验证了MUC13蛋白的存在。

人MUC13基因定位于染色体3q21.2上,含有12个外显子,mRNA的长度为2 899 bp,编码511个氨基酸[3]。

MUC13在生理情况下通常定位于大肠、气管、肾、小肠、胃和食管等器官的上皮细胞顶端膜表面,在造血细胞、中耳细胞、结膜上皮细胞及睾丸上皮细胞表面也可检测到MUC13的表达[4-5]。

MUC13蛋白由α、β两个不同的亚基组成,包含有N末端信号肽、串联重复序列(tandem repeat, TR)结构域、聚集蛋白(sea urchin sperm protein enterokinase and agrin, SEA)结构域、3个表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)样结构域、单重序列跨膜(transmembrane, TM)域和胞质尾段结构域等多个不同功能的结构域。

2023胰腺癌的分类分期

2023胰腺癌的分类分期

2023胰腺癌的分类分期近年来,胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势。

国家癌症中心2021年统计数据显示,胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位,女性第11位,占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。

胰腺癌的病因尚未完全明确,流行病学调查显示胰腺癌发病与多种危险因素有关。

非遗传性危险因素:长期吸烟,高龄,高脂饮食,体重指数超标、慢性胰腺炎或伴发糖尿病等是胰腺癌可能的非遗传性危险因素。

遗传性危险因素:家族遗传也是胰腺癌的高危因素,大约10%胰腺癌病例具有家族遗传性。

患有遗传性胰腺炎、波伊茨-耶格综合征、家族性恶性黑色素瘤及其他遗传性肿瘤疾病的患者,胰腺癌的风险显著增加。

目前这些遗传易感性的遗传基础尚未清楚,多达80%的胰腺癌患者没有已知的遗传原因。

CDKN2A.BRCAI/2、PALB2等基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。

胰腺癌恶性程度较高,进展迅速,但起病隐匿,早期症状不典型,临床就诊时大部分患者已属于中晚期。

腹部不适或腹痛是常见的首发症状,80%~90%胰腺癌患者在疾病初期即有消瘦、乏力、体重减轻,黄疸以及部分患者可伴有持续或间歇低热,部分患者还可出现血糖异常。

超声检查因简便易行、灵活直观、无创无辐射、可多轴面观察等特点,是胰腺癌诊断的初筛检查方法。

另外,临床上常用的与胰腺癌诊断相关肿瘤标志物有CA19-9、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)等。

胰腺癌免疫组化检查常用标志物有Vimentin,CK f EMA,CEA,CA19-9,CK19,CK7,CK20,MUC1,MUC4,CDX2,PR,CD1O,syn,CgA,CD56,ACT,A AT,β-cantenin,Ki-67等。

需要合理组合使用免疫组化标志物,对胰腺内分泌肿瘤以及各种类型的胰腺肿瘤进行鉴别诊断。

2019版WHo胰腺癌组织学分类良性上皮性肿瘤及前驱病变8441/0浆液性囊腺瘤,非特殊型寡囊性浆液性囊腺瘤实性浆液性腺瘤脑视网膜血管瘤病相关性浆液性肿瘤混合性浆液-内分泌肿瘤8441/3浆液性囊腺癌,非特殊型8148/0胰腺上皮内瘤变,低级别8148/2胰腺上皮内瘤变,高级别8453/0导管内乳头状黏液性肿瘤伴低级别异型增生8453/2导管内乳头状黏液性肿瘤伴高级别异型增生8453/3导管内孔头状黏液性肿瘤伴浸润性癌8455/2导管内嗜酸细胞乳头状肿瘤非特殊型8455/3导管内嗜酸细胞乳头状肿瘤伴浸润性癌8503/2导管内管状乳头状肿瘤8503/3导管内管状乳头状肿瘤伴浸润性癌8470/0黏液性囊性肿瘤伴低级别异型增生8470/2黏液性囊性肿瘤伴高级别异型增生8470/3黏液性囊性肿瘤伴浸润性癌恶性上皮性肿瘤:8500/3导管腺癌,非特殊型8480/3胶样癌8490/3低粘附性癌8490/3印戒细胞癌8510/3髓样癌,非特殊型8560/3腺鳞癌8576/3肝样癌8014/3大细胞癌伴横纹肌表型8020/3未分化癌,非特殊型8035/3未分化癌伴破骨样巨细胞8550/3腺泡细胞癌8551/3腺泡细胞囊腺癌8154/3混合性腺泡-内分泌癌8154/3混合性腺泡-内分泌-导管癌8552/3混合性腺泡-导管癌8971/3腹母细胞瘤8452/3胰腺实性-假乳头状肿瘤腹腺实性-假乳头状肿瘤伴高级别癌胰腺神经内分泌肿瘤8150/0腹腺神经内分泌微腺瘤8240/3胰腺神经内分泌瘤8240/3神经内分⅜⅛肿瘤,Gl8249/3神经内分泌肿瘤,G28249/3神经内M触,G38150/3瞬神经内分遍,无雕性噜酸性神经内加嬉无雌性"雌自知》,无雌性逐明辘神经内分遍,无雌性曩性神经内分澜,无雌性功能性胰腺神经内分泌痛8241/3分泌5-羟色般肿瘤8153/3胃泌素瘤8152/3高血糖素箱8151/3康岛素箱8156/3生长抑素瘤5155/3V1P⅛8158/3分泌促肾上腺皮质激素肿痛8241/3肠嗜辂细胞类癌8246/3神经内分泌癌8041/3小细胞神经内分泌癌8013/3大细胞神经内分泌痛8154/3混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤8154/3湿合性腺泡•内分泌癌8154/3混合性腺泡.神经内分泌癌8154/3混合性腺泡.内分漂导管癌成熟性畸胎痛间叶性肿瘤恶性淋巴瘤继发性肿瘤胰腺癌的分期(AJCC,第8版)1.胰腺癌TNM分期中T、N、M的定义。

MUC1在胰腺癌早期诊断与治疗中的研究进展

MUC1在胰腺癌早期诊断与治疗中的研究进展
程可分为3级:PanllN-IA、1B,PanlN-2和PanIN一3。
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而导管内不典型增生可进一步发展为导管腺癌。 近来,在各级PanlN中均检测到MUCl的过度表 达,这预示着MUCl的异常表达是DAC发生的早 期事件¨J。 Gold等[9]报道,针对MUCl的单克隆抗体 PAM4对于胰腺癌有很高的特异性,通过酶联免疫 试验对比PAM4一MUCI在非浸润性胰腺损伤、Pan— IN、胰腺癌以及胰腺产黏液蛋白瘤(IPMN)表达。 结果显示,在浸润性胰腺癌中阳性率达85%(包括 T1期),早期上皮内瘤变中阳性率为94%,而在 IPMN中阳性率为86%。总的诊断胰腺癌敏感性 和特异性分别达到82%和85%。江志敏等[1们定量 综合分析MUCl对胰腺导管腺癌的诊断研究结果, 系统评估MUCl的诊断价值,结果提示MUCl诊断 胰腺导管腺癌效能属于中等,可作为胰腺导管腺癌 筛查的可选检查之一,以提高胰腺癌的早期诊断。 最近,Farina等[11]通过对由胰腺肿瘤引起的胆管狭 窄患者的胆汁样本的研究发现,MUC-1和癌胚抗原 相关细胞附着分子6(CEACAM6)在胰腺癌中高表 达。该结果提示,通过检测胆汁样本中的肿瘤标志 物可以作为一种诊断恶性胆道狭窄的新手段。高 志强等[121的研究显示,MUCl在胰腺癌中的阳性表 达率和在正常胰腺组织中的阳性表达率差异具有 统计学意义(P<0.01),且在胰腺癌中的表达随淋 巴结转移的出现及肿瘤TNM分期的升高而明显增 高,存在显著统计学意义(P<o.05),但与肿瘤位置 及分化程度无明显相关。上述结果表明,MUCl的 表达随肿瘤病变进展逐渐增强。 IPMN作为胰腺导管上皮发生的另一类肿瘤。 有研究报道,在EUS-FNA下,部分IPMN表达 MUCl亦可阳性。进一步研究显示,由于胃型和肠 型IPMN是IPMN中最主要的两种组织学类型,因 此,在IPMN中,MUCl很少表达。而另一种黏蛋 白MUC2常常呈阳性表达,并且MUCl阳性提示 侵袭表型,MUC2阳性提示惰性表型。MUCl过表 达是提示浸润型IPMN最敏感和最特异的标志[1川。 IPMN与普通胰腺导管癌在肿瘤发生上存在异同, 部分IPMN遵循“肠型”癌变模式。过去IPMN曾 被误认为是胰腺黏液性囊性肿瘤(MCN),MUCl标 志不仅可以辅助鉴别两者,而且对IPMN的新分型 具有重要作用L1引。

miR-150调控c-Myb和MUC4的表达在胰腺癌发病中的作用及机制研究的开题报告

miR-150调控c-Myb和MUC4的表达在胰腺癌发病中的作用及机制研究的开题报告

miR-150调控c-Myb和MUC4的表达在胰腺癌发病中的作用及机制研究的开题报告背景与意义:胰腺癌是一种高度致死性的恶性肿瘤,在全球范围内的发病率和死亡率均居高不下。

因此,探究胰腺癌的发生机制并寻找有效的治疗手段是非常必要和紧迫的。

miR-150是一种小分子RNA,它的调节作用在许多生物学过程中得到了广泛地研究。

最近的研究表明,miR-150在胰腺癌的发生过程中也起着一定的作用,但是其作用机制尚不清楚。

c-Myb和MUC4是两个在胰腺癌发生和发展过程中具有重要作用的基因,研究表明它们的表达异常会导致胰腺癌的发生和转移。

在此背景下,本研究旨在探究miR-150对c-Myb和MUC4表达的调节作用及其在胰腺癌发病中的作用机制。

研究内容:本研究将采用多种细胞学和分子生物学技术方法,包括转染、Western blot、Real-time PCR等方法,探究miR-150对胰腺癌细胞中c-Myb和MUC4表达的调节作用,并探讨其对细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响,以及miR-150在胰腺癌中的作用机制。

预期目标:通过本研究,预期得到以下结论:1. miR-150可以调节c-Myb和MUC4在胰腺癌细胞中的表达水平;2. miR-150的高表达可以抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力;3. miR-150通过负性调节c-Myb和MUC4的表达,从而抑制胰腺癌的发生和发展。

结论与意义:对于胰腺癌的发病机制和治疗研究,本研究的结果将有助于深入了解miR-150在胰腺癌中的作用机制,为寻找新的预防和治疗策略提供新思路。

此外,本研究对miR-150在其他癌症中的调节机制研究也具有一定的参考意义,值得进一步开展探索。

Mucin4在胰腺癌组织中的表达及其临床意义

Mucin4在胰腺癌组织中的表达及其临床意义

Mucin4在胰腺癌组织中的表达及其临床意义陈智勇;景在平;郑建民;胡先贵【摘要】目的研究胰腺癌组织中Mucin 4(MUC4)的表达及其与临床病理参数间的关系.方法 (1)采用ABC免疫组织化学方法检测35例胰腺癌、12例胰腺良性肿瘤及5例慢性胰腺炎组织MUC4的表达.(2)通过RT-PCR方法检测12例胰腺癌组织、癌旁胰腺组织以及2株胰腺癌细胞株MUC4 mRNA的表达.结果 (1)35例胰腺癌组织中MUC4蛋白阳性表达24例,12例胰腺良性肿瘤中MUC4蛋白阳性表达2例,5例慢性胰腺炎组织中MUC4蛋白均为阴性.MUC4蛋白胰腺癌组织中阳性表达率显著高于胰腺良性肿瘤及慢性胰腺炎组织(P < 0.05).MUC 4在胰腺癌组织中阳性表达率与肿瘤的部位、淋巴结转移、临床分期无关(P > 0.05).(2)12例胰腺癌组织中MUC4 mRNA表达阳性有6例,癌旁组织中无阳性表达,2株胰腺癌细胞株均呈阳性表达.MUC4 mRNA在胰腺癌组织中阳性表达率显著高于癌旁组织(P < 0.05).结论 MUC4在胰腺癌中有较高的表达率,检测其表达可能有助于胰腺癌的诊断,并可作为鉴别胰腺癌和慢性胰腺炎一个重要参考指标.【期刊名称】《中华胰腺病杂志》【年(卷),期】2005(005)004【总页数】4页(P220-223)【关键词】胰腺肿瘤;基因表达;Mucin4;免疫组织化学【作者】陈智勇;景在平;郑建民;胡先贵【作者单位】200433,上海,第二军医大学附属长海医院普外科;200433,上海,第二军医大学附属长海医院普外科;200433,上海,第二军医大学附属长海医院普外科;200433,上海,第二军医大学附属长海医院普外科【正文语种】中文【中图分类】R735近年来胰腺癌发病率在全世界有逐渐上升的趋势,目前已成为较为常见的消化系统恶性肿瘤之一。

胰腺癌不易早期诊断,临床患者多为进行期或晚期,故手术切除率低。

黏蛋白-4在胰腺癌中的研究进展

黏蛋白-4在胰腺癌中的研究进展

第31卷第11期2019年11月V ol.31 No.11Nov. 2019肝 胆 胰 外 科 杂 志Journal of Hepatopancreatobiliary Surgery·文献综述·黏蛋白-4在胰腺癌中的研究进展林轩,王浩,崔云甫 (哈尔滨医科大学附属第二医院 胆胰外科,黑龙江 哈尔滨 150086)2019-07-09国家自然科学基金项目(61572227)。

林轩(1994-),男,浙江杭州人,在读硕士。

崔云甫,主任医师,博士,E-mail:yfcui777@。

[收稿日期][基金项目][第一作者简介][通讯作者简介][摘 要] 胰腺癌是恶性程度最高的消化系统肿瘤,该病的一个重要特点是能大量分泌黏蛋白(Mucin )。

在胰腺癌转录组数据中,黏蛋白家族中的黏蛋白-4(MUC4)的过表达最为显著,该基因的过表达能促进肿瘤的生长和转移,也与化疗耐药相关。

本文综述了MUC4的结构、功能、在胰腺癌发生发展过程中的作用及干预MUC4表达的方法,最后展望了以MUC4为靶点治疗胰腺癌所面临的挑战。

[关键词] 胰腺癌;黏蛋白;肿瘤标记物;治疗靶点[中图分类号] R735.9 [文献标识码] A doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2019.11.015开放科学标识码(OSID)根据2015年中国癌症统计数据,我国每年新增胰腺癌患者9万人,死于胰腺癌的患者7.9万人,患者的5年生存率仅为6%[1]。

胰腺癌起病隐匿,诊断明确时往往已是晚期,获得根治性手术的几率低,且术后并发症多,复发率高。

因胰腺癌具有高度异质性,其对放、化疗的敏感性差,缺乏特定的诊疗靶点。

因此,寻找有效的靶点对于胰腺癌的诊断和治疗都至关重要。

黏蛋白(Mucin )家族,包括21种大分子糖蛋白。

该家族的蛋白在胰腺癌中均存在异常表达及修饰,且与胰腺癌的不良预后相关[2]。

黏蛋白-4(MUC4)是该家族的成员之一。

黏蛋白4和酪氨酸激酶受体在非小细胞肺癌中的表达及意义

黏蛋白4和酪氨酸激酶受体在非小细胞肺癌中的表达及意义

黏蛋白4和酪氨酸激酶受体在非小细胞肺癌中的表达及意义周转转;霍建民【摘要】目的研究上皮中黏蛋白4( MUC4)和酪氨酸激酶受体(ErbB2)蛋白在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达、临床意义及两者的相关性.方法用免疫组化链霉菌抗生物素蛋白—过氧化物酶连结(SP)法检测70例NSCLC(NSCLC组),30例癌旁组织(对照组)标本中MUC4和ErbB2基因蛋白的表达.结果 NSCLC中MUC4和ErbB2高表达率分别为22.9%(16/70)、47.1%(33/70)较癌旁组织均明显升高(P<0.05);MUC4和ErbB2均随NSCLC病理分化程度的降低,高表达率逐渐增高(P<0.05);NSCLC中MUC4和ErbB2临床Ⅲ~Ⅳ期的高表达率高于Ⅰ~Ⅱ期,且MUC4的表达差异有统计学意义;MUC4和ErbB2在伴淋巴结转移的37例NSCLC患者中的高表达率均较无淋巴结转移者明显升高(P<0.05).结论 MUC4表达与NSCLC患者的病理分级、临床分期及淋巴结转移有关.MUC4和ErbB2基因蛋白的高表达与NSCLC的发生有密切关系,二者在NSCLC发生发展中的作用有相关性.%Objective To investigate the expression, clinical significance andtheir association of rnucin 4 (MUC4) and tyrosine kinase receptor( ErbB2)in non-small cell lung cancer( NSCLC). Methods The expressions of MUC4 and ErbB2 were detected by immunohistochemistry of SP in 70 cases of NSCLC( NSCLC group)and 30 cases of normal lung tissues near thetumor!control group). Results The positive rates of MUC4(22. 9%) and ErbB2(47. 1%) expression were higher in NSCLC than those in normal lung tissues near the tumor significantly ( P < 0. 05). The positive rates of MUC4 and ErbB2 expression increased with the decrease of pathological differentiation in NSCLC ( P <C 0. 05) ;The positive rates of MUC4expression in clini cal stage of Ⅲ-Ⅳ were significantly higher than those in stage of Ⅰ-Ⅱ ( P<0. 05) .meanwhile the positive rates of ErbB2 expression in clinical stage of Ⅲ-Ⅳ were higher than those in stage of Ⅰ-Ⅱ - The positive rates of MUC4 and ErbB2 expression in NSCLC with lymph node metastasis were significantly higher than those without lymph node metastasis( P <0. 05). Conclusion The over- expression of MUC4 was significantly related to pathology stage,clinical stage and lymph nodal metastasis in patients with NSCLC. MUC4 and ErbB2 might be specific tumor markers of NSCLC, and had correlation in the occurrence and development of NSCLC.【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2011(026)022【总页数】4页(P1947-1949,1954)【关键词】癌,非小细胞肺;肿瘤转移;黏蛋白类;受体,erB-2;免疫组织化学【作者】周转转;霍建民【作者单位】天津医科大学附属第二医院呼吸内科,天津300211;哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科,哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R734.2上皮黏蛋白(mucin,MUC)是近几年新发现的,在正常细胞中MUC4表达受到严格调控,而在恶性肿瘤中,这种调控机制受到抑制,出现MUC4蛋白的高表达。

MUC4与胰腺癌关系的研究进展

MUC4与胰腺癌关系的研究进展

MUC4与胰腺癌关系的研究进展膜蛋白MUC4(人类)是由上皮细胞分泌的一类高分子量糖蛋白,最初是在大鼠的乳腺癌中发现。

它覆盖于粘膜上皮的表面,广泛表达于呼吸、消化、生殖、泌尿等系统起保护和润滑作用,也参与上皮细胞的分化与更新,以及细胞间信号转导,调节肿瘤的侵袭转移及细胞黏附[1-2]。

尤其是Muc4/MUC4可作为受体酪氨酸激酶ErbB2的配体/调制器,来调控自身和ErbB3的磷酸化。

Muc4/MUC4表达式是由多个调控机制,包括转录、翻译后修饰。

MUC4在肿瘤中的作用,这表明它可能是有价值的肿瘤标记或治疗的目标。

本文将从MUC4结构以及肿瘤表达、及发生、发展机制做以下综述。

很多文献上面已经报道过MUC4能做为一种很好的肿瘤标志物,不仅能够区分正常组织和肿瘤组织,以及能够区分不同阶段和不同类型的肿瘤,在这些方面MUC4也表现出它的临床应用潜能。

根据文献报道MUC4的过表达发生在很多肿瘤中,比如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌和卵巢癌。

MUC4的异常表达也常常存在于部分炎性疾病,比如克罗恩病,肺囊性纤维化和慢性阻塞性肺疾病(COPD)[3]。

1.MUC4结构以及肿瘤表达1.1MUC4癌基因与胰腺癌MUC4在正常胰腺组织及慢性胰腺炎中无表达,而在胰腺癌中特异性的高表达。

胰腺上皮内瘤样病变(PanINs)中也发现MUC4的高表达[4]。

Andrianifahanana M、Murielle Mimeault及李晓辉等的文献报道[5]采用RT-PCR和Northern杂交的方法,检测胰腺癌组织中的MUC4mRNA的表达与慢性胰腺炎和正常胰腺组织相比较差异显著,具有统计学意义;且在研究中发现伴随着胰腺癌组织分化程度的降低,而MUC4的表达逐步的增高,且差异亦有统计学意义。

进一步研究发现沉默MUC4基因的表达可以明显抑制胰腺癌细胞的生长及转移,显然,MUC4在胰腺癌的发生发展中有着重要的作用,而且在正常组织中不表达,MUC4可望成为胰腺癌潜在特异性肿瘤分子标记物。

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MUC4与胰腺癌关系的研究进展发表时间:2016-08-12T11:51:11.243Z 来源:《心理医生》2016年9期作者:李勇[导读] 膜蛋白MUC4(人类)是由上皮细胞分泌的一类高分子量糖蛋白,最初是在大鼠的乳腺癌中发现。

李勇(川北医学院附属医院放射科四川南充 637000)【中图分类号】R544.1 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231(2016)09-0002-03膜蛋白MUC4(人类)是由上皮细胞分泌的一类高分子量糖蛋白,最初是在大鼠的乳腺癌中发现。

它覆盖于粘膜上皮的表面,广泛表达于呼吸、消化、生殖、泌尿等系统起保护和润滑作用,也参与上皮细胞的分化与更新,以及细胞间信号转导,调节肿瘤的侵袭转移及细胞黏附[1-2]。

尤其是Muc4/MUC4可作为受体酪氨酸激酶ErbB2的配体/调制器,来调控自身和ErbB3的磷酸化。

Muc4/MUC4表达式是由多个调控机制,包括转录、翻译后修饰。

MUC4在肿瘤中的作用,这表明它可能是有价值的肿瘤标记或治疗的目标。

本文将从MUC4结构以及肿瘤表达、及发生、发展机制做以下综述。

很多文献上面已经报道过MUC4能做为一种很好的肿瘤标志物,不仅能够区分正常组织和肿瘤组织,以及能够区分不同阶段和不同类型的肿瘤,在这些方面MUC4也表现出它的临床应用潜能。

根据文献报道MUC4的过表达发生在很多肿瘤中,比如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌和卵巢癌。

MUC4的异常表达也常常存在于部分炎性疾病,比如克罗恩病,肺囊性纤维化和慢性阻塞性肺疾病(COPD)[3]。

1.MUC4结构以及肿瘤表达1.1 MUC4癌基因与胰腺癌MUC4在正常胰腺组织及慢性胰腺炎中无表达,而在胰腺癌中特异性的高表达。

胰腺上皮内瘤样病变(PanINs)中也发现MUC4的高表达[4]。

Andrianifahanana M、Murielle Mimeault及李晓辉等的文献报道[5]采用RT-PCR和Northern杂交的方法,检测胰腺癌组织中的MUC4mRNA的表达与慢性胰腺炎和正常胰腺组织相比较差异显著,具有统计学意义;且在研究中发现伴随着胰腺癌组织分化程度的降低,而MUC4的表达逐步的增高,且差异亦有统计学意义。

进一步研究发现沉默MUC4基因的表达可以明显抑制胰腺癌细胞的生长及转移,显然,MUC4在胰腺癌的发生发展中有着重要的作用,而且在正常组织中不表达,MUC4可望成为胰腺癌潜在特异性肿瘤分子标记物。

Singh AP等在利用反义MUC4的mRNA后,MUC4蛋白的相对表达下降,克隆增殖的能力减弱,小鼠接种肿瘤细胞后肿瘤生长比较缓慢,肿瘤的转移能力下降明显[6]。

研究显示胰腺癌病人外周血中的MUC4 mRNA表达水平和阳性表达率显著高于正常人组,且与胰腺癌患者淋巴结有无转移,临床TNM分期以及组织侵犯情况成正相关。

1.2 MUC4与其它肿瘤Komatsu M[7]等报道在对14例乳腺癌组织的检测中发现,有10例MUC4蛋白表达强阳性。

有研究指出在乳腺癌患者的外周血单个核细胞中能够检测到MUC4 mRNA的高表达,但是在乳腺炎症和正常人外周血单个核细胞中却没有检测到MUC4 mRNA的表达[8]。

Moniaux N 等在试验中发现,MUC4在乳腺癌组织中高表达,其表达水平比哺乳期乳腺组织高100倍,比静止期的乳腺组织高10000倍之多[9]。

陈健等人通过FISH方法MUC4基因研究发现食管癌组织中均可出现高频率的扩增,而癌旁组织出现低频率扩增,且见MUC4基因的扩增与食管癌患者的年龄、性别以及各项的生物学行为均未见明显的相关性,这些均表明MUC4在食管癌的发生、发展中起着重要的作用[10]。

Tsutsumida[11]等利用免疫组化方法分析185例小细胞型肺癌患者,发现MUC4的高表达,单变量分析后提示其高表达可能与血管的侵入有相关性,且见MUC4常常位于肺间质的侵入区域,MUC4的高表达患者的生存时间明显较低表达患者短,从而提示MUC4的高表达是一种新的预后不良的重要临床指标。

MUC4的表达与宫颈癌有相关性,经免疫组化分析发现MUC4蛋白于正常宫颈口的鳞状上皮呈阴性或局限性阳性,鳞状上皮化生的组织10%~15%细胞呈假阳性,中重度不典型增生宫颈上皮组织大部分均呈阳性反应。

此外,在肝外胆管细胞癌、唾液腺黏液表皮样癌、甲状腺乳头状癌、卵巢癌、子宫颈腺癌子宫内膜腺癌中均见MUC4基因的表达[12]。

2.MUC4在肿瘤发生、发展中的功能研究肿瘤最重要的是研究它的基因以及基因在肿瘤发生发展的过程,以用来做为指导临床诊断方面和预后情况的依据。

我们不仅要做到用基因来兼备肿瘤和正常组织,还要关注于肿瘤的分化程度,比如说高中低度的恶性肿瘤和肿瘤是否具有侵袭性,对于我们从临床角度的早期诊断和有效的治疗肿瘤,具有重大的临床价值。

MUC4能够通过多种机制抑制癌细胞的凋亡,促使肿瘤的发生、发展,比如PI3激酶Akt途径的活化;凋亡机制包括ErbB2的非依赖途径和依赖途径两种类型。

不同的细胞种系中MUC4抑制细胞凋亡机制也不同,但是共同点在于促使凋亡蛋白酶的失活和介导元件的磷酸化,以及Bcl-xl抗凋亡蛋白的上调表达[13]。

MUC4有调节细胞间的粘附作用,原因在于它能够阻断来自外界的物质黏附在细胞的表明,这种作用干扰免疫细胞对肿瘤细胞的监视,也能保护正常的上皮细胞不受外来微生物的入侵。

MUC4能够解离肿瘤细胞间的黏附作用,使肿瘤细胞从原发病灶中解离,这样便造成了肿瘤细胞的侵袭和转移功能,而通过调节激活细胞外信号激酶(ErK)途径能促进肿瘤细胞的增殖作用[14]。

EGF样结构域与MUC4参与细胞信号的转导密切相关,研究指出MUC4与ErbB2的结合是通过EGF样结构域以调配子和配基的形式产生的,从而介导ErbB2位于第1248位的酪氨酸产生磷酸化,促使细胞生长信号向下游传输,而刺激细胞的增殖[15],且两者合成不久变互相结合形成MUC4-ErbB2复合体。

MUC4通过ErbB2活化MAP激酶p38,阻断ErbB2和ErbB3的交联,使其能维持细胞活化于极化的上皮细胞[16]。

MUC4能稳定ErbB2-ErbB3复合体,并能促进ErbB2的磷酸化,调整ErbB2-ErbB3复合体的周转和位置,从而能够调节受体磷酸化介导的神经营养素效应[17]。

ErbB3受体磷酸化以后,其通过PI3激酶AKt途径能够增强信号传导,抑制细胞凋亡和促进细胞增殖[18]。

多条信号通路均可调节MUC4基因的转录,关系比较复杂。

大量研究显示MUC4基因的启动子具有4个转录启动位点,它们1个分布在近端,3个分布在远端区域,近端区域有多个例如糖皮质激素受体、AP、PEA及Sp1的转录启动子的结合位点,但远端区域相同位点很多[19]。

MUC4对某些肿瘤的调控,表观遗传性也参与其中,它的调节主要依赖于对位于5′末端2个CPG岛的调节,其中对胰腺癌的表观调节有5个甲基化位点参与,通过甲基化参与表观调节的还包括肺癌,乳腺癌及结肠癌等。

3.结论MUC4作为上皮粘蛋白家族成员之一,通过多种机制参与了多种恶性肿瘤的发生、发展过程,并能作为多个肿瘤发生、发展的标志物。

另外,MUC4还可为临床治疗和诊断提供新的方向、新思路以及新方法。

但是对于MUC4靶向肿瘤的作用机制及其抑制细胞凋亡的分子机制,目前尚不清楚,仍需对其进一步加强研究。

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