TOMO治疗胰腺癌研究进展
TOMO治疗不可切除胰腺癌的可行性分析
Ｔ Ｏ ＭＯ治疗不可 切除胰 腺癌可 提高患 者生存
率、 改善生活质量 ， 且患者耐受性 良好 。尤其对 于合并 肝转移甚 至是 多发转 移的 晚期 患者 ， 积极 采用 同步放化 疗可取得 较好
【 关键词 】 胰腺癌 ； 螺旋断层放射 治疗 ； 放化疗
中图分 类号 ： Ｒ ７ ３ ５ ． ９ 文 献标 识码 ： Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ ９ — ０ ４ ６ ０ （ ２ ｏ １ ７ ） １ １ — １ ０ ２ １ — ０ ５
【 摘
要】 目的
探 讨螺 旋 断层放 疗 （ Ｔ Ｏ Ｍ Ｏ ） 治疗不 可切 除胰 腺癌 的临床 疗效 和安全 性 。方 法 回顾性 分析本 院
，
２ ０ １ １ 年１ ２月至 ２ ０ １ ５年 １ ２月接受 Ｔ Ｏ Ｍ Ｏ治疗的不 可切 除胰 腺癌 患者 ７ １ 例（ 病 理确诊 ３ ９例 ， 临床诊 断 ３ ２例 ） 治 疗 靶 区 共
Ｃ Ａ １ ９ ９水平 、 Ｐ ｓ评分 、 同步化疗及辅助化疗与预后有关 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） ； Ｃ ｏ ｘ 多 因素分析显示 ， Ｍ分期 、 Ｐ ｓ评分 、 同步化疗 、 辅助化疗 和Ｃ Ａ １ ９ ９水平均 为影 响生存期 （ ０ ｓ ） 的独立预后 因素。治疗 急性反应 主要为 １ ～ ２级乏力 、 消化 道反应 和骨髓抑制 ， 经对 症处 理后均能 耐受 并完成治疗 ， 无 治疗 相关 性死亡和 ３ － ４ 级 急性毒性 反应 。结论
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｅ ｘ ｐ ｌ ｏ ｒ ｅ ｔ ｈ ｅ ｆ ｅ ａ ｓ ｉ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ａ ｎ ｄ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｏ ｕ ｔ ｃ ｏ ｍ ｅ ｏ ｆ ｔ ｏ ｍ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ （ Ｔ Ｏ Ｍ Ｏ ） ｉ ｎ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ ｐ ａ ｎ —
托姆刀
托姆刀托姆刀是tomotherapy(螺旋断层放射治疗系统）的中文译名，此设备常常简称为：TOMO，也有叫为拓拇刀或是螺旋光子刀的。
托姆刀是集IMRT（调强适形放疗）、IGRT （影像引导调强适形放疗）、DGRT（剂量引导调强适形放疗）于一体，是当今最先进的肿瘤放射治疗设备，其独创性的设计使直线加速器与螺旋CT完美结合，突破了传统加速器的诸多限制，在CT引导下360度聚焦断层照射肿瘤，对恶性肿瘤患者进行高效、精确的治疗。
概述“托姆刀”名为“刀”，但实际上并不是真正的手术刀，它是将一台6兆伏（MV）的医用直线加速器的主要部件安装在64排螺旋CT的滑环机架上，集IMRT（调强放射治疗）和IGRT （图像引导放射治疗）于一体，以螺旋CT旋转扫描方式，结合高科技计算机断层影像导航调校，通过360度旋转，51个弧度照射，从而实现40 cm×160 cm范围内的任何剂量分布要求，杀死这一范围内的各种分布、各种位置和各种形状的癌细胞，它因功能尤如一把手术刀而得名。
托姆刀对于治疗肺癌、肝癌、鼻咽癌、胰腺癌、宫颈癌等都有很好的效果。
也就是说托姆刀有办法、有能力对付大范围、全身多发转移、中晚期、奇形怪状、极其复杂的肿瘤，甚至可以改变以前“姑息治疗”为“根治性治疗”。
托姆刀在每次治疗前都进行MVCT图像扫描，依据GTV变化重新制定计划，可明显减少正常组织高剂量照射体积。
据全军肿瘤放疗中心主任夏廷毅教授介绍，放疗主要分为四大部分，即现代放疗“四部曲”：定位、锁定、计算、实施，以军事语言来举例，放疗可以称作一场打击目标、摧毁敌人的战役。
相比于传统疗法，托姆刀最大的特点就是：肿瘤剂量适形度更高，肿瘤剂量强度调节更准，肿瘤周围正常组织剂量调节更细。
采用托姆刀治疗，位置准确、不需要全身麻醉，缩短2∕5倍的治疗周期，大多数在5-20次之内就能快速完成原发性肺癌、肝癌、胰腺癌和转移癌等的治疗。
肿瘤患者在采用托姆刀治疗以后，不但大幅度缩短了治疗周期，而且还有效提高了患者的生活质量，进而突破了被医学界视为“天方夜谭”的诸多高难度放疗。
MEN1在消化系统肿瘤中的研究进展
网络出版时间：２０２４－０４－１２１１：２１：２０ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０６５．Ｒ．２０２４０４１０．１０１４．０２６ＭＥＮ１在消化系统肿瘤中的研究进展凡浩然１，２，３综述 王 震１，２，３审校２０２３－０２－２１接收基金项目：国家自然科学基金（编号：８２００２４９２）；广西医科大学第一附属医院“优秀医学英才培养计划”（编号：２０２２０７）；广西医科大学第一附属医院“特色创新团队”（编号：ＹＹＺＳ２０２２００４）；广西自然科学基金（编号：２０１８ＧＸＮＳＦＢＡ２８１１５９）作者单位：１广西医科大学第一附属医院胃肠腺体外科，南宁 ５３００２１２广西消化道肿瘤加速康复外科基础研究重点实验室，南宁 ５３００２１３广西加速康复外科临床医学研究中心，南宁 ５３００２１作者简介：凡浩然，男，硕士研究生；王 震，男，副主任医师，硕士生导师，责任作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｗａｎｇｚｈｅｎｓｕｒｇｅｏｎ＠１６３．ｃｏｍ摘要 多发性内分泌腺肿瘤型１（ＭＥＮ１）基因通过编码Ｍｅ ｎｉｎ调节细胞增殖和凋亡等过程，并且参与多个信号通路的调节，包括Ｗｎｔ／β ｃａｔｅｎｉｎ、Ｎｏｔｃｈ、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ／Ｄｎｍｔ１、Ｈｉｐｐｏ等信号通路，这些都与肿瘤的发生、发展密切相关。
因此，ＭＥＮ１的突变或功能缺陷可能导致肿瘤发生的风险增加。
以往关于ＭＥＮ１的研究主要集中于神经内分泌肿瘤，ＭＥＮ１在神经内分泌肿瘤中作为抑癌基因发挥作用，其缺失突变引起的基因功能丧失，参与了神经内分泌肿瘤的发生发展。
但近年研究表明，ＭＥＮ１在不同的肿瘤中发挥不同的作用，如在胃癌中通过抑制ＩＱ基元ＧＴＰ酶激活蛋白１（ＩＱＧＡＰ１）表现为抑癌基因，在肝癌中则通过甲基化相关途径表现为癌基因，在结直肠癌中通过自噬相关机制也表现为癌基因；而在食管癌、胰腺癌中ＭＥＮ１的作用尚存在争议。
现就近年来ＭＥＮ１在消化系统肿瘤中的研究进展做一综述。
重视我国胰腺癌的研究现状及发展趋势
重视我国胰腺癌的研究现状及发展趋势
郭晓钟
【期刊名称】《世界华人消化杂志》
【年(卷),期】2006(14)33
【摘要】胰腺癌是一类恶性程度高、预后差的肿瘤.临床表现缺乏特征性,故诊断及治疗都极为困难.与胰腺癌相关的基础、临床研究已经成为我国胰腺癌研究方面的重大课题.本文将胰腺癌的发病机制及诊断等方面的研究的现状作一综述.
【总页数】2页(P3161-3162)
【关键词】胰腺癌;发病机制;诊断
【作者】郭晓钟
【作者单位】沈阳军区总医院消化内科
【正文语种】中文
【中图分类】R735.9
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一氧化氮治疗肿瘤的研究进展
一氧化氮治疗肿瘤的研究进展作者：王丽凯，田娅，吴惠霞来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：一氧化氮（NO）是一种半衰期很短的气体分子，对细胞膜具有高穿透性，能在人体内传递重要信息，并具有调节细胞的功能.NO气体分子既能维持正常细胞的生理功能和活性，又能选择性地快速耗尽肿瘤细胞的能量，诱导肿瘤细胞凋亡.研究表明：NO可以通过多种机制實现肿瘤治疗.已有一些NO供体药物表现出良好的抗肿瘤活性，精确控制NO在肿瘤部位的释放，可杀死肿瘤细胞.因此，NO气体疗法作为一种肿瘤治疗策略具有一定的应用前景.文章简述了NO的生理学特性和几种典型的NO供体，以及释放NO的生物材料在生物医学领域的应用进展.关键词：一氧化氮（NO）; NO供体; 肿瘤; 气体治疗; 生物材料中图分类号： O 613.6 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0443-09Research progress of nitric oxide in the treatment of tumorWANG Likai， TIAN Ya， WU Huixia*（College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China）Abstract： Nitric oxide （NO） is a ubiquitous gas molecule with a short half-life. It is highly permeable to cell membranes and can transmit important information and regulate cellular functions in the human body. NO molecules can not only maintain the physiological function and activity of normal cells， but also selectively and rapidly deplete the energy of tumor cells and induce their apoptosis. Studies have shown that NO may achieve tumor therapy through a variety of mechanisms. Some NO donor drugs have shown good anti-tumor activity and can be used to precisely control the release of NO at tumor sites and kill tumor cells. Therefore， NO gas therapy is a promising tumor treatment strategy. This review covers the physiological characteristics of NO， several typical NO donors， and the application progress of NO releasing biomaterials in biomedical field.Key words： nitric oxide（NO）; NO donors; tumor; gas therapy; biomaterials0 引言一氧化氮（NO）是一氧化氮合酶（NOS）作用产生的半衰期仅为3-5 s的分子.NO分子中有一个未成对电子，可形成自由基，对多种生物分子具有很高的反应性.NO具有脂溶性，可以快速透过生物膜扩散，在体内极不稳定，能迅速被血红蛋白、氧自由基或氢醌等灭活.NO可以对血管生成和舒张、细胞周期、细胞凋亡、侵袭和转移等过程进行调节，从而影响细胞功能.NO还能与二氧化氮（NO2）反应生成三氧化二氮（N2O3），并能与超氧化物反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO-）.N2O3和ONOO-这2种分子均可通过亚硝化或氧化应激引起DNA损伤：N2O3可以通过胺的亚硝化作用导致N‒亚硝胺的形成，进而损伤DNA;过氧亚硝酸盐可以氧化和硝化DNA，并导致单链DNA断裂[1].NO的生物效应通常取决于分子的形成、代谢、NOS的类型和NO的浓度等.在过去的几十年中，人们一直在努力研究NO对癌生物学的影响.多年来，NO在致癌和抗肿瘤进展中有着较大的误解和争议，因为它同时具有促进肿瘤细胞生长和杀死肿瘤细胞的能力.然而，确定哪种作用占优势是很复杂的，包括但不限于NO存在的时间、位置、浓度和肿瘤微环境[2].NO生成过多或者生成不足都会引起基因突变、肿瘤等.近年来，许多气体纳米发生器已经能够通过被动或主动靶向聚集在肿瘤部位，在内源性或外源性刺激下有效控制气体分子的释放.因此，无论是单独使用NO还是与其他治疗方式联合使用，这些发现都使NO广泛应用于抗癌剂[3].目前，气体治疗已成为一种新兴的、安全有效的抗癌治疗策略.1 NO的生理学特性1.1 NO的生物合成细胞合成NO的主要途径是通过NOS的酶促作用将L‒精氨酸转化为L‒瓜氨酸，并释放出NO，如图1所示[4].NOS是一种同工酶，选择性分布在不同脑区的神经元中，其同工酶有3种亚型，即神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）.其中，eNOS和nNOS在细胞处于生理状态下即可组成性表达，并可因细胞内钙增加而被钙调蛋白激活;iNOS是非钙依赖型的，当细胞受到内源性或外源性刺激时，可在较短的时间内产生高浓度的NO[4].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一種廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO會因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物將导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用。
调强放射治疗自动计划技术的研究进展
调强放射治疗自动计划技术的研究进展范嘉伟【摘要】逆向调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)技术在保证靶区接收足够照射剂量的同时极大地降低了正常组织的受照剂量.在IMRT治疗计划的设计过程中,需要进行多次尝试与优化才能在提高靶区覆盖率与减少正常组织受照剂量的矛盾中找到平衡点.这种常规的计划设计过程十分繁杂,而且很大程度上依赖于设计者自身的经验,缺乏统一的规范和评判标准.因此,如果可以在复杂的优化过程之前就利用某些方法(例如自动计划算法)预测出最终的计划结果,将会提高计划的设计效率和质量.该研究将对放射治疗中自动计划技术的研究进展做一综述.【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2018(028)006【总页数】4页(P435-438)【关键词】逆向调强放疗;计划预测;自动计划【作者】范嘉伟【作者单位】复旦大学附属肿瘤医院放射治疗科,复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032【正文语种】中文【中图分类】R73-37近年来，随着计算机及加速器技术的迅猛发展，逆向调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技术在保证靶区接收足够照射剂量的同时极大地降低了正常组织的受照剂量。
作为新兴技术，自动计划技术能够提高IMRT计划的质量和效率，已获得国内外研究者的重视。
自动计划技术是指通过某种自动化的算法或手段生成临床可接受的IMRT计划的技术。
本研究将通过回顾近年来的文献，就国内外在该领域的研究进展做一综述。
1 放射治疗自动计划研究的临床意义优质的IMRT计划需要专用的治疗计划系统（treatment planning system，TPS），也需要熟悉该系统的计划设计者不断尝试和反复修改(trial and error)。
不同的计划设计者由于自身的经验、目标函数的设置等诸多方面存在差异，对同一患者可能设计出完全不同的IMRT计划。
TOMO——精选推荐
TOMOTOMOTOMO是TOMOtherapy(螺旋断层放射治疗系统）的中⽂译名，此设备还有其它的简称为：拓拇⼑、螺旋导航光⼦⼑、TOMO 等。
TOMO是集IMRT （调强适形放疗）、IGRT（影像引导调强适形放疗）、DGRT（剂量引导调强适形放疗）于⼀体，是当今世界上最先进的肿瘤放射治疗设备，其独创性的设计使直线加速器与螺旋CT完美结合，突破了传统加速器的诸多限制，在CT引导下360度聚焦断层照射肿瘤，对恶性肿瘤患者进⾏⾼效、精确的治疗。
简述TOMO是以CT扫描的⽅式⽤扇形射野进⾏螺旋照射实现调强放疗的设备。
螺旋TOMO的床和机架类似螺旋CT式连续运动的，滑环机架结构使TOMO可以轻易采集患者治疗摆位的CT图像，并⽤这⼀信息实现图像引导。
TOMO的发展史同样也是⼀个先进科技从学术研究到⼤学产业合作，最终商业化并⼤规模应⽤于临床的故事。
因为TOMO是在每次治疗前都进⾏MVCT图像扫描，依据GTV变化重新制定计划，所以可明显减少正常组织⾼剂量照射体积。
并且有办法、有能⼒对付⼤范围、全⾝多发转移、中晚期、奇形怪状、极其复杂的肿瘤，甚⾄可以改变以前“姑息治疗”为“根治性治疗”。
全军肿瘤放疗中⼼主任夏廷毅教授曾介绍说，放疗主要分为四⼤部分，即现代放疗“四部曲”：定位、锁定、计算、实施。
特点⼀、TOMO相⽐于传统疗法，最⼤的特点就是：肿瘤剂量适形度更⾼，肿瘤剂量强度调节更准，肿瘤周围正常组织剂量调节更细。
具体体现为：1、360度旋转，51个弧度，全⽅位断层扫描照射。
在线成像系统确定或精确调整肿瘤位置，数以千计的放射⼦野以螺旋⽅式围绕病⼈实施精确照射。
从⽽可以使⾼度适形的处⽅剂量送达靶区，敏感器官的受量⼤⼤降低或避免。
2、卓越的图像引导功能。
TOMO的成像和治疗采⽤同⼀放射源——兆伏级射线，在放疗的同时即可采集CT数据，使放射治疗和螺旋CT流畅结合。
3、⾃适应放疗，动态跟踪定位。
CT成像探测器会在放疗的同时收集穿透病⼈⾝体后的X线，从⽽推算出肿瘤实际吸收的射线能量，为以后的放疗剂量提供科学准确的参考数据。
TOMO高剂量少分次放疗治疗消化道肿瘤继发腹膜后转移瘤的临床效果分析
TOMO高剂量少分次放疗治疗消化道肿瘤继发腹膜后转移瘤的临床效果分析计划及调整剂量分布。
随访获取放疗后疗效及毒副反应。
结果：共计27例患者，男女比例16：11，中位年龄52岁，消化道肿瘤继发腹膜后淋巴结肿瘤病灶3.69cm³-1353.5cm³。
放射治疗剂量模式主要采取的病灶靶区总剂量60Gy-70Gy 15，20，25次，中位剂量值66.6Gy，病灶BED10范围37.5Gy-100.8Gy，中位等效生物剂量值为76.8Gy，重复治疗，5次/周。
所有的患者全部按计划完成治疗。
继发腹膜后淋巴结肿瘤的完全缓解率（CR）为40.74%（11/27），部分缓解率44.44%（12/27），稳定率（SD）11.11%（3/27），局部进展率（PD）3.70%（1/27），至放疗结束总缓解率为96.30%。
治疗过程中放射反应作用较轻，其中发生≥2级以上急性反应：食欲不振29.62%（8/27），恶心呕吐33.33%（9/27），疲劳乏力25.93%（7/27），胃肠炎7.40%（3/27）。
27例病人在治疗后3-6个月复查B超或CT，继发腹膜病灶消失16例（59.26%），缩小10例（37.04%），变化不大1例（7.40%），总有效率为96.30%。
分析显示肿瘤缓解率与原发肿瘤大小无关。
而与肿瘤放射治疗剂量、肿瘤和肠管间距离相关。
结论：采用TOMO设备按照高剂量少分次的模式治疗消化道肿瘤继发腹膜后淋巴结肿瘤方法可行，不良反应可耐受。
螺旋断层放射治疗系统;继发腹膜后转移瘤; 放射治疗R743 A 1004-7484（20__）03-0231-011 资料与方法回顾性分析20__年12月至20__年1月在空军特色医学中心（原空军总医院）肿瘤放疗科治疗的27例消化道肿瘤继发腹膜后淋巴结转移瘤。
根据病史，CT、B超、MRI、或PET-CT 等影像学检查，27例病例确診为消化道肿瘤继发淋腹膜后淋巴结转移瘤。
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IORT＋常规外照射 (ECRT) 2年生存率可达20%左右
术中粒子植入放疗 有一定近期效果，开展较晚， 无中长期报道
化疗或动脉插管化疗 20%左右近期有效率，不延长 生存时间
化疗+药物靶向治疗正在研究中
6
放疗如何？
常规放疗效果更差
; n =57) (p = 0.00003). 标记物的移动范围平均1.81mm
3/16,3/12
1年85
中位24.2
1年82, 2年 55 MFS
6/33,0/31
1年79
中位16.2
1年68, 2年 24 MFS
中位21.6月
中位15.2月, 中位9.2月 26.6%(2年)
III 0
III 17.8%
III 21.2%
III 6(7.9%)
III
11.9%
85(72%)维持 健择化疗
NO. Failure Rate(%)
Median 2y-Survival Rate
Survival (Y)
(%)
Mayo clnic 35-37.5 Gy/4w
32
-
+5 FU
32
-
GITSG 60 Gy/10w
25
24
+5 FU
86
27
40 Gy/6w+5FU 83
26
ECOG
40 Gy/4w+5FU 47
III
19.2%
20(38%)维持 5FU化疗
预后因素:年 龄(p=0.025),
初始边界可 切除
(p=0.064)
完成R0切除 (0.084)
CA19-9 <90 : >90, median OS23.0 月 : 11.1 月, (p <
0.01)
胰腺癌的物理研究
编号 272 1093 1094
10
局部晚期胰腺癌
摘要 编号
作者
设计
目标
Pancreatic cancer
lesions/patients
剂量
放疗 技术
药物
随诊 切除
29 MD. Chuong 回顾
无转移
76(57边界可切除/17 局部晚期)
35Gy/5f
SBRT
诱导GTX
32/57BR
10.5月
SBRT后可 切除,31
R0切除
作者 I.C. Moraru
W. Yang A. Wild
对象
胰腺癌不同影象方法 比较靶区勾画存在差
别 肝和胰腺癌患者SBRT
局部晚期胰腺癌SBRT
病
发现
例
数
7 MRI VT1/VCT为91%, VT2/VCT为81%. MRI平均GTVT2 / GTVT1 接近 1, GTVDWI /GTVT1 为1.8.
32
GITSG 54 Gy/6w+5FU 31
38
Taiwan 50.4-61.2 Gy+Gem 18
-
8.3 10.4 5.7 12.4 9.1 8.2 10.5 14.5
5 10 10 6 41(1y) 15
9
胰腺癌-54th ASTRO 大会
局部晚期胰腺癌放疗 胰腺癌术后辅助放疗—2项回顾性研究 胰腺癌术前同步放化疗-2项研究（回顾、II期） 胰腺癌生物/物理研究
31 R0切除 可切除)
11
17.4 1/9,1/13
1年61
BR 72.2% (1年) , 中位16.4月 LA 68.1% (1年), 中位15月
52(1年); 14(2年)
36(1年); 6(2年)
中位13.8
42.8
41
41(1年); 11(2年)
DMFR 24(1年); 4(2年)
DMFR 1年59,2年 28 MFS
218
S. rakhra
多中心 回顾
1.1.199912.31.2009
局部晚期
118( G88,+BEV12/+ 36Gy,
Taciva180
2.4Gy/f
G
1000mg/m/ week(BEV/
11月
Taciva)
45-
52
59.4Gy,
5FU/CAP
1.8Gy/f
220 S. Lioyd
回顾
不同治疗模 局部晚期/ 22(局部晚期13,边界
11
局部晚期胰腺癌
摘要 编号
作者
设计
29
MD. Chuong
回顾
218
S. rakhra
多中 心回 顾
220 S. Lioyd 回顾
J.M. 362 Vainshtei I/II
n,
随诊 (月)
切除
局部控制
生存
PFS
acute late toxicity toxicity
其他发现
32/57BR SBRT 1年90.2% 10.5 后可切除, (SBRT后仍不
式 边界可切除
可切除9)
CRT 17.4月 1/9,1/13
28(局部晚期12,边界 可切除16)
CCRT
3/16,3/12
64(局部晚期31,边界 可切除33)
C
6/33,0/31
362
J.M. Vainshtein,
I/II
不可切除
38
5060/25f
IMRT
G 1000mg/m
回顾性研究、I/II期研究，大分次/常规分割+健择
8 平均骨结构和标记物的差别3 mm (AP), 4 mm (SI) and 4 mm(RL) . CBCT显示标记物变化 为3 mm (AP), 3 mm (SI), and 2 mm (RL).
40 ABC 条件下标记物的 visibility score (1.81 ; n =216)好于自由呼吸条件下 标记物的 visibility score (1.51
螺旋断层放射治疗胰腺癌 的研究进展
夏廷毅 王颖杰
全军肿瘤放射治疗中心
1
胰腺癌的现状
Rebecca Siegel MPH, A Cancer Journal for Clinicians,2011,61(4),212-236 2
中国肿瘤死亡前十位一可根治手段？
• 局限无远地转移可手术切除 – 5年生存率 < 20% – 中位生存期 12-20个月
技术设备落后 治疗范围过大 放疗剂量不足
7
案例分析
男性，68 岁，胰腺癌. 治疗前CA19-9 764 U/ml，50 Gy/25f调强放疗。 治疗后CA19-9: 1个月62.7 U/ml，6个月: 220.2 U/ml
8
常规放疗不能手术切除胰腺癌的结果
Author
Therapeutic Schedule
• 局部进展无远地转移 – 中位生存期 6-10个月
• 已远地转移 – 中位生存期 3-6个月
American Joint Committee on Cancer 2010 4
手术不能解决所有问题
解剖结构复杂 血管神经受侵 暴露空间不足
5
其他手段治疗结果
常规放疗 (CRT) 延长3个月左右中位生存时间 1、2年总生存率为30%和10%