免疫系统以及Ig基因重排和表达
医学免疫学笔记汇总(1~15章)
第一章 免疫学概论医学免疫学（medical immunology ）：是研究人体免疫系统的结构和功能的科学免疫系统包括：免疫器官、免疫细胞、免疫分子机体的免疫功能可以概括为：①免疫防御（immune defense ）：能力过弱可发生免疫缺陷；过强可导致超敏反应 ②免疫监视（immune surveillance ）：监视功能低下可导致肿瘤和持续性病毒感染 ③免疫自身稳定（immune homeostasis ）：通过免疫耐受和免疫调节实现免疫应答（immune response ）：是指免疫系统识别和清除“非己”物质的整个过程。
分为固有免疫和适应性免疫两大类。
适应性免疫具有三大特点：特异性、耐受性、记忆性。
免疫学发展时期可分为：经验免疫学时期、科学免疫学时期、现代免疫学时期。
第二章 免疫器官和组织2.1 中枢免疫器官一、骨髓（bone marrow ）{ 血窦造血组织{ 造血细胞 基质细胞：提供造血诱导微环境（HIM ）造血诱导微环境（HIM ）：由基质细胞产生的造血生长因子（GM-CSF, SCF, IL-3、4、6、7）与细胞外基质共同构成了造血细胞赖以生长发育和成熟的环境，称为造血诱导微环境。
HSC {髓样SC →RBC 、PLT 、粒细胞、单核细胞 淋巴样SC →B 细胞、T 细胞、NK 细胞人HSC 表面标志：CD34、CD117【骨髓的功能：】①产生各类免疫细胞和血细胞②B 细胞、NK 细胞分化成熟的场所③再次体液免疫应答和抗体产生的主要部位二、胸腺（thymus ）{ 胸腺细胞：处于不同分化阶段的T 细胞胸腺基质细胞(TSC )：TEC 、DC 、M∅皮质内多为胸腺细胞（85~90%）；髓质内多为上皮细胞，常见胸腺小体。
胸腺微环境——决定T 细胞增殖、分化和选择性发育的重要条件【胸腺的功能：】①T 细胞分化成熟的场所②自身免疫耐受的建立和维持③免疫调节作用（胸腺基质细胞产生的细胞因子等可调节外周免疫器官）2.2 外周免疫器官和组织一、淋巴结（lymph node ）{ 浅皮质区（B 细胞区）副皮质区（T 细胞区）髓质：髓索+髓窦：有DC 、HEV淋巴结的功能：①T 、B 细胞的定居场所（T ：75% B ：25%）②免疫应答发生的场所：接受抗原刺激、发生适应性免疫应答主要部位之一③参与淋巴细胞再循环④过滤作用（滤淋巴液）二、脾（spleen ）{ 白髓：中央动脉+（PALS 、脾小结、边缘区）红髓：脾索+脾血窦脾的功能：①T 、B 细胞的定居场所（T ：40% B ：60%）②免疫应答发生的场所：主要对血源性抗原产生应答③合成生物活性物质（如补体成分和细胞因子等）④过滤作用（滤血）三、黏膜相关淋巴组织（MALT ）黏膜相关淋巴组织（MALT ）：主要指呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的淋巴组织，以及含有生发中心的淋巴组织，如扁桃体、阑尾等，是发生黏膜免疫的主要部位。
免疫学名词解释
免疫学名词解释1、免疫（Immunity）：免疫是指机体识别和清除一切抗原异物以保持自身稳定的生理反应，如果免疫系统失调，免疫反应过强、过弱或对自身成分发生免疫应答都将对机体造成损害。
2、免疫防御（immunologicdefense）：免疫防御指防止外界病原体入侵和清除已入侵病原体及有害的生物性分子，此功能就是机体的抗感染免疫。
但异常情况下，免疫反应过强可引起超敏反应，而免疫功能过低则表现为易受感染或免疫缺陷病等。
3、免疫自稳：（immunehomeostasis）：免疫自稳指机体对自身成分的耐受，对自身衰老和损伤细胞的清除，阻止外来异物入侵并通过免疫调节达到维持机体内环境稳定的功能。
4、免疫监视（immunologicsurveillance）：免疫监视是指监督机体内环境出现的突变细胞及早期肿瘤，并予以清除。
若此功能失调，体内突变细胞失控，可导致肿瘤发生，若病毒感染不能及时被清除，而出现病毒持续性感染状态。
5、淋巴细胞归巢(lymphocytehoming)：成熟淋巴细胞离开中枢淋巴器官后，经血液循环趋向性迁移并定居在外周淋巴器官或组织的特定区域，称为淋巴细胞归巢。
6、淋巴细胞再循环(lymphocyterecirculation)：定居在外周淋巴器官的淋巴细胞，可由输出淋巴管经淋巴干、胸导管或右淋巴导管进入血液循环，淋巴细胞随血液循环到达外周免疫器官后，可穿越HEV，并重新分布于全身淋巴器官和组织。
淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程称为淋巴细胞再循环。
7、抗原（Antigen，Ag）：是一类能刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答,并能与相应的免疫应答产物在体内或体外发生特异性结合的物质。
免疫原性(Immunogenicity):是指抗原能刺激特定的免疫细胞（克隆）,使之活化、增殖、分化,产生免疫效应物质(抗体和致敏淋巴细胞)的特性.免疫反应性(Immunoreactivity)；也称抗原性(Antigenicity):是指抗原与相应的免疫效应物质(抗体或/和致敏淋巴细胞）,在体内体外发生特异性结合的特性.8、半抗原（hapten）：仅有免疫反应性而无免疫原性的物质。
抗体(Antibody,Ab)基本结构和作用
IgD在B细胞膜上出现，是B细胞成熟的 标志。这些B细胞都难以产生免疫耐受 性，而B细胞膜上只有IgM而无IgD时， 容易因相应抗原作用而形成免疫耐受。
五类免疫球蛋白特性比较
Ig种类
IgG
IgM
IgA/SIgA IgD IgE
IgA不能激活补体的经典途径， 但能激活补体的替代途径。不能作 用为调理素，但能凝集颗粒性抗原 和中和病毒。
SIgA
分泌型IgA是机体 粘膜防御感染的 重要因素。
在保护肠道、泌 尿生殖道、乳腺 和眼睛抵抗微生 物入侵方面起关 键作用。
4、IgE
IgE为单体分子； 分子量190kDa，在血清中含量最少，约为
IgM和SIgA结构示意图
（二） 功能区
用X射线衍射分析法发现，Ig多肽链是由若干折叠 成球形结构组成的一种立体构型。 每一球形结构是肽链的一个亚单位，约110个氨基 酸组成，具有一定的生理功能，故称功能区(或结构域)。 在功能区中氨基酸序列有高度同源性。 L链有VL、CL两个功能区； IgG、IgA、IgD的重链有VH、CH1、CH2、CH3共四个功 能区；IgM、IgE重链则有VH、CH1、CH2、CH3、CH4五个功 能区。
0.01~0.9%；
种系进化中出现最 晚；
由呼吸道和胃肠道 浆细胞产生；
IgE
人和动物血清中浓度 很低，但它有独特的 Fc区，能结合肥大细 胞和嗜碱性细胞，可 引起I型超敏反应。
IgE还与对蠕虫侵袭的 免疫应答有关。
IgE在56℃ 30min即被
5、IgD
血清中含量极少，为Ig总量的1%左右。 IgD为单体分子，血清中IgD的功能尚 不清楚。
免疫学 小题
第二章、抗原填空：1. 抗原特异性的物质基础是（抗原决定簇），亦称表位。
2. 位于抗原表面的AD能直接被相应的淋巴细胞所识别，称（功能）性决定簇，存在抗原分子内部的AD无激发免疫应答的功能，称（隐蔽）决定簇。
3.从化学组成来看，凡含有（芳香族）氨基酸的蛋白质，其免疫原性较强。
4.机体对正常的自身组织和体液成分处于（免疫耐受）状态，当自身耐受被打破，可引起自身（免疫应答）。
5造血干细胞移植要求捐献者和接受移植者进行（HLA/人类白细胞抗原）配型。
判断：1.免疫原性是指抗原分子与免疫应答产物发生特异性结合的物质。
（错误）A.免疫原性是指抗原分子能够刺激机体产生免疫应答的性质。
B.抗原性又称免疫反应性，是指抗原分子与免疫应答产物发生特异性结合的性质。
2.半抗原无免疫原性，只有抗原性的物质。
（正确）3.载体赋予半抗原以免疫原性的蛋白质。
（正确）4.特异性是免疫原性的核心。
(异物性是免疫原性的核心）。
5.半抗原决定簇又称T细胞决定簇。
（错误）A.半抗原决定簇又称B细胞决定簇；B.载体决定簇又称T细胞决定簇。
6.亲缘关系很近的生物之间存在的共同抗原称为异嗜性抗原。
（错误）A.亲缘关系很近的生物之间存在的共同抗原称为类属抗原。
B.无种属关系的生物之间存在的共同抗原称为异嗜性抗原。
7.在一定范围内，分子量越大，免疫原性越强。
（正确）8. TD－Ag在刺激B细胞产生抗体时不需要T细胞辅助，由多个重复B表位组成。
（错误）A.TD-Ag指在抗原提呈细胞参与及T细胞辅助下，才能刺激B细胞产生抗体的抗原性物质。
由B表位和T表位组成。
B.TI-Ag在刺激B细胞产生抗体时不需要T细胞辅助，由多个重复B表位组成。
9. 费式佐剂主要用于动物实验，不适宜于人类使用，而且动物多次注射后也常会发生佐剂病。
（正确）选择：1.以下免疫原进入的途径中，所引起的免疫应答水平依次降低的是：（C ）（A）皮下、皮内、肌肉、静脉、腹腔、呼吸道、口服（B）皮内、皮下、肌肉、腹腔、静脉、呼吸道、口服（C）皮内、皮下、肌肉、静脉、腹腔、呼吸道、口服（D）皮内、皮下、静脉、肌肉、腹腔、呼吸道、口服2.以下关于佐剂的作用机制叙述不正确的是（A ）（A）同抗原一起或预先注射到机体内能增强抗原免疫反应性（B）改变抗原物理性状，增加抗原在体内停留时间（C）刺激抗原提呈细胞，增加对抗原的处理和提呈能力（D）刺激淋巴细胞增殖分化，增强和扩大免疫应答的能力3.佐剂的条件：作为一种良好的佐剂，所具备的条件中下列叙述错误的是（B）A 增加抗原的表面积，并改变抗原的活性基团构型，从而增强抗原的免疫原型B 佐剂与抗原混合能延长抗原在局部组织的存留时间，加快抗原的提呈速度，使抗原尽快分节（减低抗原的分解速度，是抗原缓慢释放至淋巴系统中），持续刺激机体产生高效价的抗体C 佐剂可以直接或间接激活免疫性细胞并使之增生，从而增强了体液免疫、细胞免疫和非特异性免疫功能D 良好的佐剂应具有无毒性或副作用低的特点。
免疫学名解
免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）：将具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白，主要包括分泌型，如血清抗体；膜型，如B细胞膜上的抗原受体抗体（Antibody，Ab）：机体受抗原刺激后出现的能与抗原发生特异性结合，具活性的球蛋白称为抗体。
抗体具有激活补体、ADCC、抗细菌、抗病毒等多种生物学功能。
高变区（hypervariable regio，HVR）：可变区中某些区域的aa组成和排列特别易变化或具更高的变易性CDR（互补决定区）：Ig的抗原结合部位和抗原表位互补结合部位，决定抗体的特异性多克隆抗体：由含多种抗原表位的抗原刺激机体产生的免疫血清，含多种抗体的混合物，称多克隆抗体单克隆抗体（McAb）：由识别一个抗原表位的B细胞克隆所产生的均一的抗体，具有纯度高、特异性强的特点基因工程抗体：根据研究者的意图，在基因水平对Ig分子进行切割，拼接或修饰，甚至是人工合成后导入受体细胞表达大，产生的新型抗体。
由于可用人体的aa序列代替某些鼠源性抗体的aa序列，保留其结合抗原的特异部位，再经修饰而成，故又称人源化抗体。
主要包括嵌合抗体、改型抗体和小分子抗体三代基因工程抗体。
特点：可从最小抗原结合位点（高变区）Fv片段到F（ab）’片段，甚至整个Ig分子，因而免疫原性大大地减少嵌合抗体：是将鼠源性抗体的VH区基因与人体抗体的CH区重组连接，构成嵌合基因后插入载体中，最后在真核或原核系统中表达的抗体分子。
这种抗体分子的免疫原性较鼠源McAb显著降低，可减少鼠源性抗议诱发的免疫反应改型抗体或人源化抗体：鼠的HVR（CDR）基因→嵌入人Ab的可变区基因→嵌合基因→人Ig恒定区基因→插入载体真核系统（原核系统）→表达CDR移植抗体。
特点：更进一步减少了鼠源性抗体成分分泌片SP（Secretory Piece）：是SIgA上的一个辅助成分上皮细胞合成，分泌到黏膜细胞表面。
具抵抗外分比液中蛋白水解酶的降解作用，稳定SIgA的作用ADCC:抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，是指表达Fc受体的细胞，通过识别抗体的Fc段直接杀伤被抗体包被的靶细胞，NK细胞是介导ADCC的主要细胞。
人体免疫系统详解
免疫器官是指实现免疫功能的器官或组织。
根据发生的时间顺序和功能差异，可分为中枢神经免疫器官和外周免疫器官两部分。
1.1 中枢免疫器官调节作用。
1.1.1 （一）胸腺膜，将胸腺分成许多小叶；小叶的外周部分称为皮质，中血液－胸腺屏障是体内为数不多的几个生理屏障之一，其意义目前尚不清楚。
胸腺髓质的毛细血管内皮细胞之间有间隙，抗原性物质可进入髓质，在髓质内还可见多层扁平上皮细胞呈同心圆状排列成的Hassall小体，或称胸腺小体。
直径约25～50μm，其功能尚不清楚。
2．胸腺的免疫功能长期以来对胸腺的功能不甚了解，直到60年代初Miller和Good分别用切除新生小鼠和家兔胸腺的办法证明了胸腺的免疫功能。
0％。
外层细胞在胸腺微环境中迅速增殖，并推动细胞不断+/CD8+）细胞，约占胸腺细胞总数的75％。
双阳性细胞为过渡态细胞，其中90％以上在皮质内凋亡或被巨噬细胞吞噬；据认为，死亡细胞可能是针对自身抗原进行应答的细胞。
少数胸腺细胞继续发育并迁移至髓质，成为单阳性（CD4+或CD8+）细胞，约占胸腺细胞总数的15％。
只有这些单阳的分化成熟；不同的激素作用于不同的细胞发育阶段，有选择地发挥免疫调节功能。
胸腺激素的作用没有种属特异性，所以目前临床应用的胸腺素都是从动物胸腺中提取出1.1.2（二）腔上囊成熟，主导机体的体液免疫功能。
将孵出的雏鸡去掉腔上髓。
1.1.3（三）骨髓产生血细胞，近来证明骨髓还是腔上囊同功器官。
在骨髓异常时，累及的不单是体液免疫，其他免疫功能也发生障碍。
1.2 外周免疫器官外周免疫器官包括淋巴结、脾和粘膜相关淋巴组织等，是免疫细胞聚集和免疫应答发生的场所。
1.2.1（一）淋巴结入。
被膜向外延伸有许多输入淋巴管；向内伸入实质形成皮质，中央部分为髓质。
淋巴结结构示意图皮质区有淋巴小结，又称淋巴滤泡；受抗原刺激后出现生发中心；此区内富含B细胞和滤泡树突状细胞，所以又称非胸腺依赖区。
皮质深层和滤泡间隙为副皮质区，因富含T 细胞又称胸腺依赖区；此区是淋巴细胞再循环的门户，有大量T细胞和巨噬细胞分布在滤泡周围，是传递免疫信息的场所。
Ig基因
V
J
12 23
IGK
V
23 12
J
IGL
V
23 12
D
12 23
J
IGH
12-23规则：在重组酶(RAG)的识别下，带有12bp间隔序列 的RSS片段只能与带有23bp间隔序列的片段相结合， 以保证 V、（D）、J之间的正确重排。
Ig
基 因 重 排 序 列
CG D23 环出 CG J1 AT AT AT AT AT CG AT 23bp 12bp C C TA GC AT 剪切 CG 5' 3' T A CG D1 D2 J2 J3 C
12-23规则：
在重组酶识别和作用下，带有12 bPRSS的基因片段只能和带有23-bP-RSS的基因 片段相结合，这种现象称为12-23规则，它 保证基因片段之间的正确重组和连接。
Ig基因的重信号序列
7 核苷酸
CACAGTG
9 核苷酸
ACAAAAACC
9 核苷酸
GGTTTTTGT
7 核苷酸
CACAGTG
5，
3
重链基因： 位于第14号染色体，包括重链V区基因和C区基因 V区基因:可变区基因（Variabel segment）简称VH （95） 多样性基因（Diversity segment ）简称DH（27） 连接基因（Joining segment ）简称JH（6） C区基因（Constant）简称CH（9）
（一）基因重排的方式：
重排的方式：通过一组重组酶识别V、D、J 基因片段两侧的保守序列——重组信号序列 （rearrangement signal sequence,RSS)。切 断以及修复DNA
(二）重排和重组信号序列
第三章抗体
二、免疫球蛋白的功能区
链内二硫键折叠成球形区称为功能区，
约由110个aa组成。 1. L链：2个，VL，CL各1 2. H链： IgG，IgA，IgD：4个（V区1个，C区3个）
（二）IgM :五聚体 900KD
1. 产生部位：同IgG
2. 含量与分布：10%
分布血液和组织液中
3. 初次应答中的主要抗体 4. 进化上和个体发育最早出现的抗体 5. 处女型B cell的主要mIg
（一）轻链和重链
1. 轻链（light chain，L链）
214个氨基酸残基，24KD。
分为：κ与λ
2个亚型。
2. 重链（heavy chain，H链） 450-550个氨基酸残基，55-75KD。 分为5类，μ、γ、α、δ、ε链。 IgM，IgG，IgA，IgD，IgE。
H链与L链的区别
V/C H L 1/3 1
高变区(hypervariable region，HVR)
HVR3
150 Variability Index
100 HVR1
HVR2
50
FR1 FR2 FR3 FR4
0
25
50 Amino acid residue
75
100
框架区(Framework,FR)
决定簇互补区
（complementarity-determinant region, CDR ）
2. Nisonoff 胃蛋白酶
(1)F(ab’)2 段 1个 结合颗粒性抗原出现凝集反应 (2)Fc’段 1个
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细胞免疫
1．感应阶段：
T细胞
⑴靶细胞对内源性抗原的加工、处理及递呈
⑵CD8+T细胞对抗原的识别（双识别）
↗CDR1和CDR2识别MHC-Ⅰ类分子
TCR→CDR3识别抗原肽的T细胞表位
MHC限制性
2．反应阶段：
⑴T细胞的充分活化需要双信号
第一信号：抗原特异性信号
TCR —抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物
CD8 —MHC-Ⅰ类分子
第二信号：协同刺激信号
CD28 —B7（CD80、CD86)
CD2（LFA-2）—CD58（LFA-3)
LFA-1 —ICAM-1
⑵活化CTL细胞增殖、分化为效应性CTL 细胞的过程中需要Th1细胞辅助。
⑶在CTL细胞的分化过程中也有记忆性
CTL细胞形成（疫苗接种的基础）。
3．效应阶段：
⑴CTL杀伤靶细胞的过程：
特异性识别与结合阶段
致死性打击阶段
靶细胞的裂解
⑵CTL杀伤靶细胞的特点：
具有明显的特异性杀伤作用
对靶细胞的杀伤受MHC-Ⅰ类分子的限制
在短时间具有连续杀伤靶细胞的功能
(3)CTL杀伤靶细胞的机制：
穿孔素
颗粒酶系统
Fas/FasL介导的细胞凋亡
MHC限制性：
T细胞受体（TCR）在识别APC细胞或者靶细胞上的Ⅰ型MHC分子所提呈的抗原肽时，不仅识别抗原肽，还要识别与抗原肽结合的MHC分子类型，此现象即MHC限制性（MHC restriction）
内源性抗原，胞内蛋白质被加工成抗原性肽段后被转运至内质网腔内，与Ⅰ型MHC分子形成MHC-抗原复合物，经高尔基体分泌的小泡运输至质膜上，Tc细胞通过TCR识别呈递于MHC分子表面的抗原肽，激活细胞免疫。
胞外抗原，Ⅱ型MHC分子的α、β链只有在结合形成异源二聚体时才具有相对稳定性，
再通过不同途径与胞外抗原结合，转运到质膜表面，呈递给Th细胞，辅助T细胞通过外表面TCR识别Ⅱ型MHC分子表面的抗原肽，辅助B细胞产生抗体，激活体液免疫。
体液免疫
感应阶段
抗原进入机体后，除少数可以直接作用于淋巴细胞外，大多数抗原都要经过吞噬细胞的摄取和处理，经过处理的抗原，可将其内部隐蔽的抗原决定簇暴露出来。
然后，吞噬细胞将抗原呈递给T细胞，刺激T细胞产生淋巴因子，再由T细胞呈递给B细胞。
少数抗原可以直接刺激B细胞。
反应阶段
B细胞接受抗原刺激后，开始进行一系列的增殖\分化，形成效应B细胞。
在这个过程中，有一小部分B细胞成为记忆细胞，该细胞可以在体内抗原消失数月乃至数十年以后，仍保持对抗原的记忆。
当同一种抗原再次进入机体时，记忆细胞就会迅速增殖、分化，形成大量的效应B细胞，继而产生更强的特异性免疫反应，及时将抗原清除。
效应阶段
在这一阶段，抗原成为被作用的对象，效应B细胞产生的抗体可以与相应的抗原特异性结合，发挥免疫效应。
例如，抗体与入侵的病菌结合，可以抑制病菌的繁殖或是对宿主细胞的黏附，从而防止感染和疾病的发生；抗体与病毒结合后，可以使病毒失去侵染和破坏宿主细胞的能力。
在多数情况下，抗原抗体结合后会发生进一步的变化，如形成沉淀或细胞集团，进而被吞噬细胞吞噬消化，等等。
共刺激信号和共抑制分子
经典的双信号激活理论认T细胞的活化需双信号，第一信号由抗原递呈细胞MHC-Ag复合体与TCR 特异性结合传递，第二信号来自APCs表达的共刺激分子与T细胞表达的相应受体的结合。
其中最为重要的是T细胞表面的CD28与B7.1（CD80）的结合，若缺乏第二信号将引起T细胞失活或凋亡。
随着对免疫分子生物学研究的深入，发现在T细胞表面存在众多的共刺激分子和共抑制分子，共同精确调控T细胞的活化。
B淋巴细胞的发育和分化
免疫球蛋白（Ig）基因重排
参见分子生物学（朱玉贤）p392-395
免疫球蛋白基因表达：
1）淋巴B细胞的等位排斥与同型排斥解释了只表达一种特异抗原的事实，不会产生多种特异性抗体。
淋巴B细胞等位排斥是指，一个B淋巴细胞发生V-J和V-D-J重排时，只有一种重组类型出现产生一种轻链和一种重链；同型排斥是指B淋巴细胞的轻链产生时，只产生一种链（κ链或λ链），不可能同时表达κ链和λ链。
另，等位基因排斥（allelic exclusion）：一条染色体上的基因表达而抑制另一条染色体上相同基因表达的现象称为等位基因排斥。
2）增强子与Ig基因表达：V基因的启动子只有经过重排、缺失部分DNA序列后才受增强子的影响，获得高效表达。
进一步的实验证实，这个增强子同时具有组织特异性，随着B淋巴细胞成熟为浆细胞，它对Ig基因的表达的影响越来越大。