designandsynthesis合成钙离子通道抑制剂
L-型钙离子通道抑制剂药效团模型的构建
L-型钙离子通道抑制剂药效团模型的构建梁英喜;贺煜甦;崔帅;李斌;张燕玲;张小华【摘要】Objective This study was amid to construct a pharmacophore model of L‐type calcium channel antagonists in the applica‐tion of a approach for discovering novel L‐type calcium channel antagonists from leading compounds by screening traditional Chi‐nese medicine (TCM) database .Methods Qualitative hypotheses were generated by HipHop separately on the basis of 12 com‐pounds with antagonistic action on L‐type calcium channel expressed in rabbit cardiac muscle .Database searching method was used to evaluate the hypotheses .Results The results showed that optimal qualitative hypothesis is with certainfeatures ,i .e .two hydrogen‐bond acceptors ,four hydrophobic groups ,and the CAI value of 2 .78 .Conclusion It was c oncluded that the pharma‐cophores are reliable and can be used to screen database for novel L‐type calcium channel antagonists .%目的：构建L‐型钙离子通道抑制剂的药效团模型，为从中药化学成分中发现具有钙离子通道抑制作用的成分提供了新的方法，同时为先导物改造成为活性较好的钙离子通道抑制剂提供思路。
神经节苷脂的生物学活性
万方数据 万方数据２００２），或者是对激酶的调节区或激酶复合物产生影响完成的（Ｈｉｇａｓｈｉ等．１９９２）。
神经节苷脂和其靶分子之间的相互作用除了在同一细胞膜上发生的介导反应之外，还介导细胞问的相互作用，如髓鞘相关糖蛋白（ｍｙｅｌｉｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＡＧ）与神经细胞表面的神经节苷脂结合能够抑制神经再生等等‘３｜。
在上述基础上，笔者研究室通过进一步的研究发现，ＧＳ的疏水部分并非反应的必需结构，某些非还原末端含有ＧａｌＮＡｃ残基的ＧＳ的寡糖部分就有类似于ＧＴｌｂ对树突发生和连续的突触形成的作用，说明糖复合物可能并不是通过穿越细胞膜发生作用。
因此笔者提出了一种新的可能存在的细胞间识别的机制：由特异性“糖受体样分子”（ｇｌｙｃｏ．ｒｅ－ｃｅｐｔｏｒ—ｌｉｋｅｍｏｌｅｃｕｌａｒ）来介导细胞和细胞之间的相互作用，即一个细胞的糖受体样分子识别另一个细胞表面的具有生物活性的糖链。
众所周知，肌动蛋白聚合和丝状伪足（ｆｉｌｏｐｏｄｉａ）形成与突触活动（如树突棘和突触形成）和可塑性是密切相关的。
笔者将神经细胞暴露于纳摩尔水平的ＧＴｌｂ中时，发现丝状伪足的发生显著增加，如图２所示【４Ｊ。
这可能是由于ＧＳ等糖复合物通过轴浆运输被转运到神经元的末端，这些神经元末端与靶细胞结合蛋白，即可能存在的特异性糖受体接受后，通过动员细胞内储存钙等方式，激活细胞内蛋白激酶如ＣａＭＫ１１等，引发了ｃｄｃ４２的活化等一系列的信号转导，导致细胞骨架肌动蛋白发生聚合，丝状伪足形成，突触体数量增加，前后膜的接触面积增大。
长时间暴露在一定浓度ＧＴｌｂ等的环境下，能进一步对长时程记忆产生影响，促进树突的发生，神经元的发育，维持神经系统正常形态和功能Ｈ曲Ｊ，如图３所示。
此外，最近笔者研究室发现某些ＧＳ还可以激活原代神经细胞内某些酪氨酸蛋白的磷酸化，引起某些囊泡蛋白表达量增加，促进囊泡的迁移，与突触前膜的融合，从而促进了多巴胺（ＤＡ）等神经递质的释放。
钾离子电池有机小分子优化策略
钾离子电池有机小分子优化策略1.随着钾离子电池的发展，有机小分子的优化策略变得愈发重要。
With the development of potassium ion batteries, the optimization strategy of organic small molecules has become increasingly important.2.有机小分子的设计和合成对钾离子电池的性能具有重要影响。
The design and synthesis of organic small molecules havea significant impact on the performance of potassium ion batteries.3.通过调控有机小分子的结构和电化学性质，提高钾离子电池的循环寿命。
By controlling the structure and electrochemicalproperties of organic small molecules, the cycling life of potassium ion batteries can be improved.4.选择合适的有机小分子作为阳极和阴极材料是钾离子电池优化的重要方向之一。
Selecting suitable organic small molecules as anode and cathode materials is an important direction for optimizing potassium ion batteries.5.有机小分子的合成方法对于提高钾离子电池的能量密度至关重要。
The synthesis methods of organic small molecules are crucial for improving the energy density of potassium ion batteries.6.利用计算预测方法，设计出具有优异性能的有机小分子成为钾离子电池研究的热点。
第二章 药物设计的基本原理和方法
O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合 成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
NH2 N HO N O O HO HO
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N
NH
. HCl
NH3.H2O MeOH
. HCl
N
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
第二节 分子的互补性－先导化合物的 发现
又称：基于结构的药物设计 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的 互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方 的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作 用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质 上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。 药物和受体分子构象变化，诱导契合。
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From SideEffect or New Purpose of Medicine)
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，
电解质助溶剂选择方法,合理设计电解质溶剂化结构
电解质助溶剂选择方法，合理设计电解质溶剂化结构1.电解质溶剂的选择应考虑其离子对溶液结构和性能的影响。
The selection of electrolyte solvent should consider its influence on the solution structure and performance.2.优先选择具有较高溶解度和稳定性的溶剂来溶解电解质。
Solvents with high solubility and stability should be prioritized for dissolving electrolytes.3.考虑到电解质的溶解度和离子传输率，优先选择以太类、酮类、碳酸酯和磷酸酯溶剂。
Considering the solubility and ion conductivity of the electrolyte, ether, ketone, carbonate, and phosphate solvents should be prioritized.4.对于锂离子电池，常用的电解质溶剂包括甲醇和乙醇。
For lithium-ion batteries, commonly used electrolyte solvents include methanol and ethanol.5.在选择电解质溶剂时，要考虑其与电极材料的相容性。
When selecting electrolyte solvents, the compatibilitywith electrode materials should be considered.6.在设计电解质溶剂化结构时，要考虑提高电解质的离子传输速率和电化学稳定性。
In designing the structure of electrolyte solvent, the improvement of ion transport rate and electrochemicalstability of the electrolyte should be considered.7.通过分子设计和合成，可以获得具有良好溶解性和传导性的电解质溶剂。
一种生物碱类化合物的制备方法及其在制备抑制钙离子通道药物中的
专利名称：一种生物碱类化合物的制备方法及其在制备抑制钙离子通道药物中的应用
专利类型：发明专利
发明人：鞠建华,丁杰,宋永相
申请号：CN201310367331.4
申请日：20130821
公开号：CN103408503A
公开日：
20131127
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种生物碱类化合物的制备方法及其在制备抑制钙离子通道药物中的应用。
本发明提供了从海洋放线菌Streptomyces nigrescens SCSIO ZJ49制备如（1）所示的生物碱类化合物Methyl saphenate的方法，为Methyl saphenate的制备提供了备选途径。
本发明还发现了如（1）所示的生物碱类化合物Methyl saphenate能够用于制备抑制钙离子通道药物，能用于治疗钙通道依赖性心律失常、心绞痛、高血压等疾病中。
申请人：中国科学院南海海洋研究所
地址：510301 广东省广州市新港西路164号
国籍：CN
代理机构：广州科粤专利商标代理有限公司
代理人：刘明星
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论抗高血压药物硝苯吡啶的合成工艺
医药化工化 工 设 计 通 讯Pharmaceutical and ChemicalChemical Engineering Design Communications·224·第43卷第11期2017年11月钙离子拮抗剂是治疗心血管的重要药物之一，对于治疗心血管疾病方面具有极大的辅助性作用，发挥着不可比拟的作用和优势。
以硝苯吡啶为典型的1，4-二氢吡啶化合物在不断的研发中，已经成为了全新的高效钙离子拮抗剂，具有明显的疗效，且副作用较低，可谓是治疗临床高血压的“神丹妙药”，国内外相关学者共同致力于该类化合物的研究与开发中，将会促使迎来更为广阔的应用空间。
1 抗高血压药物硝苯吡啶的作用在众多降压药中，硝苯吡啶对末梢血管的选择性比较高，不会对代谢系统造成太大的影响，安全系数比较高，是治疗高血压的重要药物之一。
硝苯吡啶每日所需的用药次数比较少，一日两次，血浓比较稳定，其降压作用能够维持一天以上，大大增强了高血压治疗药物的安全性与稳定性。
硝苯吡啶的药动学特性也得到了相应的改善，增加了血管的选择性，尤其在血管扩张、心肌以及心节律和传导系统等方面，发挥着不容忽视的作用。
与此同时，硝苯吡啶在治疗原发性高血压、心绞痛以及偏头病等方面同样发挥着重要的作用，其治疗效果非常理想，患者的一般症状、身体状况、睡眠质量等方面也会得到相应的改善。
因此，硝苯吡啶是抗高血压的必备良药，得到了高血压患者的一致好评与认可。
2 抗高血压药物硝苯吡啶合成工艺的研究2.1 实验环节首先，在所需仪器与试剂的选择中，仪器主要包括TDGC-2型的接触调压器、WMZK-01型的温度指示控制仪以及GC-16A 型的气相色谱仪等，而主要使用的试剂就是二甲氧基乙酸甲酯、50%乙醛酸水溶液、甲醇钠以及原甲酸三甲酯等。
其次，在合成方法中，将50%乙醛酸水溶液与原甲酸三甲酯混合在三口烧瓶之中，滴入一定的浓硫酸以后，将温度控制在45~55℃回流数小时，冷却之后，5%碳酸氢钠溶液调节pH=7~8，用二氯甲烷萃取。
钙通道阻滞药
[常用药旳特点]
硝苯地平(Nifedipine)
1.解除冠脉痉挛和↓血压效应良好,不具有抗心律 失常旳作用。
2.主要用于高血压和心绞痛。 3.与其他抗高血压药、抗心绞痛药合用，可使降压 及抗心绞痛作用↑。
尼莫地平(nimodipine)
1.对脑血管有相对选择性扩张作用，在扩张 脑血管旳剂量下，对外周血管作用小，不引起血 压↓，从而不影响脑旳血流灌注，主要用于防治 缺血性脑血管疾病。
二、钙通道阻滞药（钙拮抗药）
硝苯地平(Nifedipine)：
1、降压机制 阻断钙离子经细胞膜钙通 道内流，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻 力而降压。 2、降压特点 ⑴起效快、强；⑵对高血 压者降压明显，对正常人无作用；⑶久用 反射性心率↑。
3、应用 合用治疗轻、中度高血压； 与其他降血压药合用增强疗效。
对脑血管有相对选择性扩张作用,主要用于防 治脑血管疾病;也可用于内耳眩晕症。
要点回忆
钙通道和钙通道阻滞药旳分类
钙拮抗药对心脏、血管、其他平滑肌旳作用及相应旳 用途。
第21章
抗高血压药
Antihypertensive Drug
本章内容
抗高血压药旳分类 常用旳抗高血压药 其他类型抗高血压药 抗高血压药物旳应用原则
（硝苯地平较差，甚至反射性加速心率，所以它不用于 治疗心律失常）
钙通道阻滞药旳药理作用 及临床应用
临床应用
脑血管疾病及其他
尼莫地平、氟桂嗪等能较明显舒张脑血管，增长脑 血流量。治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓 塞等有效。
治疗或预防蛛网膜下腔出血所致旳脑血管痉挛有效 ，可降低神经后遗症及病死率。
2.脑水肿、颅内压↑禁用；
维拉帕米(Verapamil)
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▪ R1: -OCH2CH3
R2：
Materials
▪ 1.instruments: ▪ reflux condenser, three-neck flask ,
dropper, beaker, filtration apparatus, mortar, oil bath slot, thermometer, reduce distillation apparatus ▪ 2: chemicals: ▪ chemicals are listed in the table following the procnt mmol ratio
potassium nitr 11g
80
ate
benzaldehyde 11ml 100
concentrated sulfuric acid
5% NaCO3
40ml 20ml
Ice water
5% NaCO3 : dissolve 1 gram NaCO3 in 20ml water
2. Synthesis of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-
Procedure
1. synthesis of m- nitrobenzaldehyde
▪ A. In a 250 ml three neck flask equipped with reflux condenser,thermometer and dropping funnel, add in acc urately weighed 11g potassium nitrate , dissolve with 40 ml concentrated sulfuric acid.
▪ B. Then the three-neck flask is placed in ice bath, maintaining the temperature below 0℃.Stir strongly and slowly add b enzaldehyde 10ml (use about 6090min to finish this step), the temperature of the whole
▪ procedure should be controlled in 0~5℃. Let the reaction going for another 90min and the temperature is controlled as before.
▪ C.Then slowly pour the reaction mixture int o 200ml ice water with stirring. There is yel low solid exhalation by vacuum filtration.
Purpose:
▪ 1.To learn the methods to synthesize the Dihydropyridine Derivatives based on Hantzsch pyridine synthesis
▪ 2. To comprehend the nitration reaction, the characteristics and operating conditions.
▪ D.The filter residue is moved to the mortar, porphyrizing. Add 5%sodium carbonate 20ml, then grinding for 5 min. Filter and wash 7-8 times by ice water. Press to get mnitrobenzaldehyde and let dry naturally. Weigh the product and calculate the percentage yield.
▪ The Hantzsch pyridine synthesis or Hantzsch dihydropyridine synthesis is a multicomponent organic reaction between an aldehyde such as formaldehyde, 2 equivalents of a β-keto ester such as ethyl acetoacetate and a nitrogen donor such as ammonium acetate or ammonia.The initial reaction product is a dihydropyridine which can be oxidized in a subsequent step to a pyridine. The driving force for this second reaction step is aromatization. This reaction was reported in 1881 by Arthur Rudolf Hantzsch.
Hantzsch pyridine synthesis
ethyl acetoacetate
m-nitrobenzaldehyde
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5pyridinedicarboxylate dimethyl ester
principle
▪ 3. To master how to design a synthesis of compound.
Principles
▪ 1. synthesis of m- nitrobenzaldehyde
+
H2SO4
Principle
▪ 2. Synthesis of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate dimethyl ester