第2章血浆药物浓度及监测的临床意义
血药浓度测定的意义
癫痫是神经科的常见病、多发病，目前大多数患者均需长期服用抗癫痫药来控制癫痫的发作。
在就诊时医生会告知病人要进行血药浓度的检测。
然而有些病人特别是长期服药的病人常常因为怕麻烦不去医院检测药物的血浓度，甚至自行随意加药、减药，严重干扰了正规的药物治疗。
那么，什么是血药浓度，检测血药浓度有什么意义呢？通俗地讲，血药浓度是指药物在人体血液中的稳态浓度。
所谓稳态血浓度是指规则服药后当机体的吸收量和排泄量达到平衡状态时的血药浓度。
在癫痫的治疗中，医生关注的往往是有效血药浓度，它是指发生药理效应而不出现临床毒性反应时的药物浓度。
举例来说，苯妥英钠的有效血浓度是10～20mg/L。
它意味着大多数病人服药后血浓度在此范围内时癫痫发作可得到控制并且不发生毒副反应。
值得注意的是有效血浓度是相对的，少数患者低于此浓度下限时治疗同样有效；而个别病人血浓度达25～28mg/L仍无不良反应发生。
医生可以通过监测血药浓度来制订个体化的给药方案，相对于过去的经验性用药，它有以下几点好处：1）根据血药浓度调整剂量充分发挥抗癫痫药的治疗作用，大大提高了癫痫的单药控制率，避免了不合理的联合用药。
2）监测血药浓度不仅能够及时发现药物过量所致的中毒反应，还能为判断中毒程度、调整用药方案提供科学的依据。
3）缩短摸索用药剂量的时间，为患者制订合理的给药方案。
4）通过监测血药浓度为具有特殊药代动力学的患者（如婴幼儿、孕产妇、老年人和肝肾功能不全者）制订符合其自身特点的给药方案。
5）不遵循医嘱服药是药物治疗失败的主要原因之一，医生可以通过血药浓度这一客观数值了解患者的依从性。
血标本的采集最好在早晨第一次服药前，此时测定的浓度反映了药物的谷浓度，即体内药物的最低有效水平。
医生在门诊时应注意提醒患者采血当天清晨不要服药，随身携带药物待抽血后及时补服。
同时应了解患者的年龄、体重、性别、肝肾功能和服药情况，以便对其血药浓度进行正确的评估。
最后需要着重指出的是虽然血药浓度的监测具有十分重要的意义，但作为一名临床医生不能只重视血药浓度的数值而忽略临床实际情况的分析。
药物的PK和PD与血药浓度监测及其临床意义
咪唑类 1、咪唑类抗真菌药的咪康唑由于抗菌活性低，美国等国家 只有局部外用剂型用于浅部真菌病，不再作为全身给药。全 身用药已从2002版我国基本药物中删除。
2、酮康唑由于不良反应严重已很少作为全身用药。酮康唑
片剂已从我国基本药物名单中删除。
15
真菌感染与抗真菌药(六)
抗真菌药的分类(六) 三氮唑类的基本结构为
[1]Wisplinghoff H,Bischoff T,Tallent SH etal. Clin Infect Dis.2004;39:309-17 [2]Nucci M,Mark KA,clin Infect Dis.2005;41:521-6 [3]Pfaller MA,Diekoma DJ,J Clin Microbiol 2004; [4]Marr KA,Carter RA,Cnippa F etal.Clin Infect Dis.2002;34:909-17
4
前
言（二）
侵袭性真菌病概况
近20年来侵袭性真菌病发病率显著增高 美国2004年报导念珠菌感染已成为血流感染第四位因素【1】 在免疫抑制患者中侵袭性曲霉感染日益增多【2】
不断报导侵袭性真菌感染新病原体【3】，例如，非烟曲霉菌株、
接合菌亚纲、透明样霉菌、暗色孢科霉菌等
高死亡率，一项5000例造血干细胞移植患者诊断真菌感染后， 一年存活率<20%【4】
29
真菌感染与抗真菌药(十八)
氟康唑
一、氟康唑的构效关系
1．氟康唑主要是一种低脂溶性药物，与同为第一代的
三唑类伊曲康唑等高脂溶性唑类药物相比，在化学结 构上具有分配性好的优点。这是由于：①氟康唑分子 量小，为305，而伊曲康唑为706；②氟康唑2位中央C 上有一个羟基增加了水溶性；
抗菌药血药浓度监测与临床意义
注：多因素分析显示，万古霉素谷浓度与患者用药前内生肌酐 清除率密切相关， P<0.05
耐甲氧西林葡萄球菌等革兰阳性球菌感染万 古霉素治疗药物浓度监测临床观察性研究
本项目设计为前瞻性临床观察性研究， 在不干预疾病诊治医疗措施情况下收集患者的 TDM数据及MRSA感染治疗后临床资料 共有12家医院参加，预计完成病例数700例 其中2家儿科医院包括复旦大学附属儿科医院和 交通大学附属儿童医院完成200例 复旦大学附属华山医院抗生素所等其他10所医 院入组成人G+球菌感染500例 前瞻性临床观察已与2013.1启动，目前正在进 行中
金葡菌未清除 谷浓度 mg/l
Internal Medicine journal 41 2011
氨基糖苷类肾毒性和耳毒性
（1975-1982回顾性临床试验）1万余例病人
毒性
肾毒性 庆大霉素
临床中心
病例数
毒性%
70
4023
14%
妥布霉素
奈替米星 阿米卡星
JAC 1984 13,suppl ,A 9-12
38
50 21
2130
2360 1144
35瞻性研究仅为目前华山医院结果 谷浓度 >10 mg/L: 43.2%.5 与回顾性研究相比90%患者谷浓度>5 mg/l，回顾性65.5%
病原菌清楚情况比较
病原菌 回顾性研究（%）
株数 金葡菌 58 清除率% 52% 80%
前瞻性研究（%）
株数 21 12 清除率% 71.4% 100%
Wald ChiSquare 0.53 2.75 19.61 2.03 2.23 0.28 0.21 10.89
Pr > ChiSq 0.4647 0.0973 <.0001 0.1542
血液药浓度测定和临床意义共27页
46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
பைடு நூலகம்
血液药浓度测定和临床意义
1、战鼓一响，法律无声。——英国 2、任何法律的根本；不，不成文法本 身就是 讲道理 ……法 律，也 ----即 明示道 理。— —爱·科 克
3、法律是最保险的头盔。——爱·科 克 4、一个国家如果纲纪不正，其国风一 定颓败 。—— 塞内加 5、法律不能使人人平等，但是在法律 面前人 人是平 等的。 ——波 洛克
血药浓度监测靶效应-2022年学习资料
二、靶浓度的测定-适用于下列情况：-·1.找不到一个靶效应作为治疗指标；-·2.个体之间药动学变异大，而个 内变异小；-·3.药物的治疗指数很小；-·4.新药的临床试验
பைடு நூலகம்
三、血药浓度监测的局限性-1.-血药浓度监测局限性的原因：-●-1血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产 -2血液中药物数量的变化，与受体一药物复合物的-数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致-3所测血浆药物 总浓度，而发挥药效的是游离药-物；-4受体的密度，其周围的pH值及电解质浓度，可-明显影响药效；-5同一剂 服用后，药效却不同。
20-15-图2-6血药浓度与大发作的关系，-10-每一竖线为一次大发作-e-8-12-18-24-306-时间.月-40-202-共济关调-消除炮和-眼：酸-20--=--60-9-时间，4-6001g-14 21-500mg-时问，d-400mg-300mE-图2-8-M-很慢，慢及快速乙酰化者服等剂量苯妥-口服 妥英剂量-英后的血药浓度-图2-7苯妥英血药浓度与剂量，及中毒的关系-■：很慢：▲：慢；●：快速-,的套干 园
。2.-游离血药浓度的测定-测定血浆游离药物，可用下列方法：-平衡渗透法-超离心法-超滤法-●-凝胶滤过法
药物与蛋白结合取决于-1药物与蛋白质的亲和力-2药物浓度-●-3蛋白质浓度-4结合部位上是否有其它物质存在
03.-唾液中药物浓度的测定-·与血浆血药浓度监测相比，其特点：-1取样方便-2血浆药物浓度为总浓度，-而 液浓度为-●-游离药物浓度-3血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。
4氯霉素-血药浓度与毒性-30-25-20-15-10-中毒病人-无中毒病人-图2-9氯霉素中毒与血清游离 霉素关系（横线表示均值）
二、血药浓度与药效的无相关性-击中就发动药物-有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与-受体周围的药物浓度无 。甚至血浆和组织中-药物早已消除，而药效仍持续一段时间。-·如：单胺氧化酶抑制剂；-·利血平；-·抗肿瘤药
药物血浆浓度监测与临床药学研究
药物血浆浓度监测与临床药学研究药物血浆浓度监测是临床药学研究中的重要内容之一。
通过监测药物在血浆中的浓度变化，可以评估药物的药代动力学参数，优化药物治疗方案，提高疗效，减少不良反应。
本文将介绍药物血浆浓度监测的意义、方法以及在临床药学研究中的应用。
一、药物血浆浓度监测的意义药物血浆浓度监测可以帮助医生了解药物在患者体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学过程。
通过监测药物浓度的变化，可以确定合适的给药剂量和给药间隔，以达到最佳疗效。
同时，药物血浆浓度监测还可以帮助医生评估患者的药物代谢状态、调整药物治疗方案，个体化用药，提高治疗效果。
二、药物血浆浓度监测的方法药物血浆浓度监测通常使用高效液相色谱法（High-performance liquid chromatography, HPLC）或质谱法（Mass spectrometry, MS）进行定量分析。
这些方法具有高灵敏度、高选择性和高准确性的特点，能够准确测定药物在血浆中的浓度。
在进行药物血浆浓度监测时，需要患者留取血样。
一般情况下，采用静脉采血的方式，将患者的血样收集到特定的试管中。
随后，将血样送往合格的实验室进行分析，得到药物在血浆中的浓度数据。
三、药物血浆浓度监测在临床药学研究中的应用3.1 药物剂量的个体化药物剂量的个体化是临床药学研究中一个重要的应用领域。
不同患者的生理状态和个体差异导致药物在体内的药代动力学参数有所不同。
药物血浆浓度监测可以根据患者的药物浓度数据，调整合适的药物剂量和给药间隔，以达到最佳的治疗效果。
3.2 药物疗效和安全性评估药物血浆浓度监测也可以用来评估药物的疗效和安全性。
患者的药物浓度数据可以与药物的药效学关联进行分析，了解药物的疗效和药物浓度之间的关系。
同时，监测药物的血浆浓度还可以帮助医生评估药物的安全性，减少不良反应的发生。
3.3 药物相互作用研究药物在体内的代谢和排泄受到多种因素的影响，包括药物间的相互作用。
血液药浓度测定及临床意义
01
6.1 提高疗效 临床疗效与血药浓度密切相关，调整药物剂量，尽快达到并维持有效血药浓度可明显的提高疗效。研究证实：小儿癫痫的安全控制率可由39.2%（TDM前）提高到78.9%（TDM后）。
6.2 降低不良反应 “是药三分毒”，药物毒副作用是不可避免的。对安全范围窄的药物，应防止药物过量中毒。临床证明，TDM能使地高辛中毒率由经验疗法的44%降低到5%以下。现今，药物不良反应已成为继心脏病、癌症和中风之后的第四个主要死亡原因，住院期间有10—20%发生不良反应，故应提高药物安全性。
郝万鹏 （新疆乌鲁木齐市温泉疗养院）
血液 药浓度测定及临床意义
我们在临床治疗中常常遇到这种情况，患者经相同途径接受相同剂量药物后，治疗反应却各不相同，有的患者疗效显著，有的患者没有疗效或疗效甚微，而另一些患者却已出现了明显的毒性反应，疗效好又没有毒性反应的只占按受治疗患者的一部分。虽然血药浓度能反映疗效，但血药浓度不能解释所有问题。于是产生了一门新型的医学边缘分支学科，治疗药物监测（TDM），他是20世纪药物治疗学划时代的进展之一，是临床药理学与药物浓度测定技术紧密结合的结果。
一种药物往往可以选择多种方法进行测定。选择方法时，除考虑药物的理化性质外，还应考虑分析方法的特点及临床要求。所选用的测定方法应具有能测定出药物最低有效浓度的灵敏度，而且检测要准确度高，速度快，以适应临床需要。
1
2
TDM的适应范围 TDM可以帮助临床医生正确用药，然而并不是所有的药物都需要进行血药浓度测定，只有符合下列条件的药物才有必要进行血药浓度测定。
01
药物相互反应主要有三个类型：即酶抑制、酶诱导、血浆蛋白结合部位的取代。但反应十分复杂。如苯巴比妥、卡马西平、利福平等药酶强诱导剂，可使合用药物血药浓度降低；而丙戊酸、氯霉素和异烟肼等酶抑制剂使合用药物血液药浓度上升。只有血浆蛋白结合≥80%的药物才有临床意义。
药物的PK和PD与血药浓度监测及其临床意义
1、三唑类抗真菌药分子中 都有无取代基的三唑环作 为药效基团的主环，亦称 A环，A环上1位N原子通 过一个次甲基与中心C原 子相连。
整理课件
N
R2
N CH2 C R1
N X
X
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真菌感染与抗真菌药(十四) 作用机理（续）
2. 三唑A环4位N原子是与真 N
R2
菌P450酶上血红素铁相结 合的关键活性部分。
[4]Marr KA,Carter RA,Cnippa F etal.Clin整I理nf课e件ct Dis.2002;34:909-17
5
前言(三)
真菌感染的危险因素
广谱强效抗生素应用
免疫抑制剂广泛使用
癌症患者放疗、化疗
留置V导管、导尿管、脑室引流管
烧伤病人
器官移植患者
糖尿病患者
艾滋病等免疫缺陷患者增多
真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于 真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗 真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良 反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。
掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床 合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。
伏立康唑＝
（乙基-5‘-氟嘧啶）
雷伏康唑＝
（乙基氰基噻唑）
整理课件
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真菌感染与抗真菌药(九)
抗真菌药的分类(九) 氟康唑类（苯乙基三唑类）
短链三唑类（3位侧链，1－2个芳香环）
（三唑环）
（5‘-氟嘧啶）
（氰苯噻唑）
整理课件
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真菌感染与抗真菌药(十)
抗真菌药的分类(十)
2、伊曲康唑类（芳基乙基三氮唑环戊缩酮） 类化合物
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• 靶浓度――药物治疗的中间性终点
• 靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及 半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或 靶效应时可作为药效实指用文标档 。
二、靶浓度的测定
• 适用于下列情况： • 1. 找不到一个靶效应作为治疗指标； • 2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小； • 3. 药物的治疗指数很小； • 4. 新药的临床试验
• 药物相互作用 实用文档
1 地高辛 血药浓度与药效、中毒及心室率
• 地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。 实用文档
地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性
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2 异烟肼 血药浓度与药效、外周神经病变
➢ 异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相 关性。
➢ 外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依赖 于体内血药浓度的持续时间。
实用文档
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三、血药浓度监测的局限性
• 1． 血药浓度监测局限性的原因： • ⑴ 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；
⑵ 血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的 • 数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致； • ⑶ 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药 • 物； • ⑷ 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可 • 明显影响药效； • ⑸ 同一剂量服用后，药效却不同。
第2章 血浆药物浓度及监测的 临床意义
血浆药物浓度与药效
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一、血药浓度与药效相关性
• 药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。 一些因素影响血药浓度和药效：
• 剂量----------血药浓度----------药效
• 个体差异
个体内差异
• 剂型及给药途径 疾病状况
• 疾病情况
药物相互作用
二、血药浓度与药效的无相关性
• 击中就发动药物
• 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与 受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中 药物早已消除，而药效仍持续一段时间。
• 如：单胺氧化酶抑制剂；
• 利血平；
• 抗肿瘤药 等
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血药浓度监测
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一、靶效应、靶浓度
• 靶效应――临床药物治疗的终点
• 一、TDM的目的和意义
• 给药方案个体化
• 二、在什么情况下，那些药物需要TDM
• 1. 血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物 • 2. 药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物 • 3. 在某些病理状态下 • 4. 合并用药时，药物之间的相互作用 • 5. 需要长期服用的药物 • 6. 中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物
因此，慢乙酰化者发病率高。 ➢异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。
乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒 性有相关性。
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3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作
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图2-6 血药浓度与大发作的关系， 每一竖线为一次大发作
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4 氯霉素 血药浓度与毒性
图2-9 氯霉素中毒与血清游实离用氯文档霉素关系（横线表示均值）
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• 三、TDM的方法 • HPLC • 荧光法 • 放射免疫法 • 荧光偏振免疫法
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• 四、TDM的注意事项
• 1． 测试技术和方法必须具有高灵敏性 • 2． 血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值 • 3． 必须掌握好采药时间 • 4． 目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意 • 义更大 • 5． 有些药物的代谢产物具有活性 • 6． 药物的旋光性 • 7． 样本必须及时测定。
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四、血药浓度测定的适应范围
• 1． 为新药建立合理的治疗方案 • 2． 预防性治疗药物的血药浓度监测 • 3． 治疗指数小的药物的血药浓度监测 • 4． 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起 • 的症状极易混淆 • 5． 药物口服吸收不规则 • 6． 疑有耐药性发生
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治疗药物监测（TDM）
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• 2． 游离血药浓度的测定
• 测定血浆游离药物，可用下列方法：
•
平衡渗透法
•
超离心法
•
超滤法
•
凝胶滤过法
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• 药物与蛋白结合取决于：
•
⑴ 药物与蛋白质的亲和力
•
⑵ 药物浓度
•
⑶ 蛋白质浓度
•
⑷ 结合部位上是否有其它物质存在。
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• 3． 唾液中药物浓度的测定
• 与血浆血药浓度监测相比，其特点： • ⑴ 取样方便 • ⑵ 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为 • 游离药物浓度 • ⑶ 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。