h型高血压的药物基因组学研究进展_徐希平共37页文档
H型高血压的研究进展
H型高血压的研究进展型高血压是伴有血浆同型半胱氨酸（cy）升高的原发性高血压，临床上较常见，高血压与高cy共存时可使心脑血管疾病的风险显著增加。
笔者主要就型高血压的发病机制、危害及治疗等方面进行综述。
标签：型高血压；高同型半胱氨酸（cy）；研究进展高血压是一种常见病、多发病，严重威胁人类的健康，在我国人群中，高血压患病率呈逐年增长趋势。
近年来，高同型半胱氨酸作为高血压的一种新的危险因素被纳入其中[1]。
因此，针对该危险因素，伴有cy水平即血浆cy≥10μmol/L 的原发性高血压称之为型高血压[2]。
本文就型高血压相关研究进展进行综述，以便早期发现并实施干预措施，对于有效控制心脑血管疾病的高发具有重要的医学意义。
1 同型半胱氨酸的代谢cy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢途径过程中的重要中间产物[3]。
而蛋氨酸是人体必需氨基酸，只能通过饮食摄入体内。
cy在人体内代谢途径主要有五种：①重甲基化途径：cy在辅因子维生素B12、甲基供体N-甲基四氢叶酸和蛋氨酸合成酶的作用下甲基化生成蛋氨酸。
甲基供体N-甲基四氢叶酸的生成是以维生素B2为辅酶的亚甲基四氢叶酸还原酶（MFR）催化N、N10-甲基四氢叶酸而形成的；②甲基化的替代途径：以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶作用下甲基化生成蛋氨酸；③转硫化途径：cy与丝氨酸在辅因子维生素B6和β-胱硫醚合成酶（CBS）的作用下生成胱硫醚，胱硫醚再进一步裂解为胱氨酸和α-酮丁酸，形成转硫化途径；④cy直接释放到细胞外液，这可能主要与蛋氨酸的浓度有关；⑤cy在Fe3+或Ca2+等重金属离子的催化下，自身氧化形成。
以上任一代谢途径发生异常，都可能导致cy代谢受阻，最终形成cy[4]（高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia）。
而影响血浆cy水平的因素有很多，大致分为以下几种：①遗传因素：凡是影响cy 代谢途径的因素均可导致体内同型半胱氨酸升高，其中酶活性的降低及关键酶基因突变是影响同型半胱氨酸代谢的主要因素，亚甲基四氢叶酸还原酶（MFR）是参与叶酸循环的关键酶，MFR 异常将阻碍cy再甲基化，致使cy增高。
H型高血压的研究现状及进展
H型高血压的研究现状及进展高血压是一种常见的慢性疾病，主要特征是持续性的血压升高。
H型高血压被认为是特发性高血压的一种亚型，它与其他原因引起的高血压不同，具有一定的独特性状。
本文将介绍H型高血压的研究现状及进展。
目前，关于H型高血压的研究还相对较少，尚不明确其病因和发病机制。
近年来，越来越多的研究对H型高血压进行了深入的探索，取得了一些重要的进展。
研究对H型高血压的定义和诊断标准进行了进一步的完善。
以往对H型高血压的定义并不一致，导致了在研究过程中的混乱。
现在，研究者们基于大量的临床数据和经验，提出了更加明确的H型高血压的诊断标准，使得研究结果更具有可比性和说服力。
研究对H型高血压的临床表现和病理特征进行了详细的描述。
H型高血压患者通常出现血压呈间歇性升高和下降的波动，而非持续性的高血压。
H型高血压还伴有明显的靶器官损伤，如心脑血管疾病等。
通过病理学研究，发现了H型高血压的血管壁增厚、弹性蛋白纤维断裂和内膜下纤维增生等特点，这为进一步揭示H型高血压的发病机制提供了线索。
研究对H型高血压的遗传因素进行了深入研究。
通过家系研究和基因筛查，已经发现了一些与H型高血压相关的遗传变异。
一些单基因突变与H型高血压的发病密切相关。
多个基因多态性也被认为是H型高血压的易感基因，这为进一步研究H型高血压的遗传机制提供了基础。
第四，研究对H型高血压的药物治疗进行了针对性的探索。
目前，尚缺乏特异性的治疗方法来治疗H型高血压。
一些研究表明，在对H型高血压的药物治疗中，针对特定病理特征的药物可能具有显著的疗效。
ACE抑制剂和ARB类药物对于血管壁增厚等病理变化具有一定的抑制作用，可以减轻H型高血压的症状和并发症。
虽然H型高血压的研究还处于初级阶段，但目前已经取得了一些重要的进展。
未来，研究者们将进一步探索H型高血压的病因、发病机制和诊断方法，并发展出更加精确和有效的治疗方案，以改善患者的生活质量和预后。
H型高血压的研究现状及进展
H型高血压的研究现状及进展H型高血压是指通过心脏主动脉从主动脉血液中冲出来的高压脉搏，对血管和心脏造成的影响称为H型高血压。
近年来，随着医学研究水平和技术的不断提高，关于H型高血压的研究也取得了一些重要的进展。
本文将就H型高血压的研究现状和进展进行介绍。
1. H型高血压的定义与特点H型高血压是一种特殊的高血压类型，其特点是在心脏收缩期，心脏主动脉血液向前流动的还有部分血液逆流回到心脏。
这种逆流的存在导致了心脏在短时间内需要承受更大的负荷，从而增加了心脏的负担，对心脏和血管造成了损害。
2. H型高血压的病因目前对H型高血压的病因研究尚不明确，但有学者认为H型高血压可能与心脏主动脉及其瓣膜的结构异常有关，也可能与心脏主动脉血液的流动速度和方向异常有关。
一些遗传因素和环境因素可能也与H型高血压的发生相关。
3. H型高血压的临床表现H型高血压的临床表现与一般高血压相似，主要包括头痛、眩晕、心悸、胸闷等症状，严重者可出现心绞痛、心力衰竭、脑卒中等并发症。
4. H型高血压的诊断与治疗对于H型高血压的诊断，主要通过心脏超声、心脏造影等检查手段来确定。
治疗方面，目前主要采用药物治疗和介入治疗，如抗高血压药物、扩血管药物、心血管介入手术等。
二、H型高血压的研究进展1. 分子生物学研究近年来，随着分子生物学研究水平的不断提高，人们对H型高血压的病因和发病机制进行了深入研究。
通过对相关基因的筛查和分析，一些研究发现了与H型高血压相关的基因变异，为H型高血压的精准诊断和治疗提供了新的思路。
2. 影像学技术研究随着心脏超声、心脏造影等影像学技术的不断创新和发展，人们对H型高血压的诊断和治疗也取得了一些新进展。
通过影像学技术，可以清晰地观察到心脏主动脉血液的流动状态和速度，对H型高血压的诊断和治疗具有重要意义。
3. 治疗手段的研究针对H型高血压的治疗手段，近年来也取得了一些新的进展。
除了传统的药物治疗和介入治疗外，一些新的治疗手段也正在不断涌现，如心脏瓣膜置换术、心脏瓣膜修补术等，为H型高血压患者的治疗提供了更多的选择。
H型高血压治疗的研究进展
H型高血压治疗的研究进展摘要：H型高血压作为脑卒中重要的危险因素，在我国呈不断增多的趋势，目前现代医学从降低血压的同时补充叶酸、维生素，基因治疗、中医治疗取得了一定的效果。
关键词：H型高血压；同型半胱氨酸；治疗随着我国居民生活水平的日益提高，H型高血压呈不断增多的趋势，我国3亿高血压患者，H型高血压约占75%，同型半胱氨酸升高水平与脑卒中风险呈正相关，H型高血压是脑卒中的元凶。
国内外研究表明：HHCY是导致心脑血管疾病的重要独立危险因素，且在中国人群中明显高发[1]。
1 H型高血压的定义伴有血浆同型半胱氨酸升高（Hcy>10umol/L）的原发性高血压，称为“H型高血压”，这一概念最早由中国学者于2008年提出[1]。
2011年发布的《中国高血压防治指南2010》中血浆Hcy水平升高也被纳入其中，作为影响高血压患者心血管预后的—种新的重要因素。
此后，H型高血压作为具有中国特色的一种特殊类型的高血压亚型得到了临床工作者的广泛关注。
2 H型高血压的病因和发病机制引起Hcy升高的原因主要有：（1）维生素B6、B12与叶酸摄入不足，尤以叶酸摄入不足导致的同型半胱氨酸生物合成代谢中蛋氨酸循环障碍密切相关；（2）蛋氨酸摄入过多，即动物蛋白摄入过多；（3）肾功能不全致含硫氨基酸排泄障碍；（4）甲状腺功能减退；（5）与遗传基因有关；Ｈｃｙ可能通过以下机制致高血压：（1）血Ｈｃｙ水平升高在血管内皮细胞内过分蓄积时，刺激血管壁，同时通过氧化应急反应产生大量自由基，抑制了ＮＯ的合成并促进其降解，造成血中内皮素与ＮＯ浓度的失调，使血管舒张反应异常，扩血管物质减少，缩血管物质增加，可直接和间接导致血管内皮的损伤，总外周血管阻力增加造成血压增高[2]。
（2）DayaLS认为，Ｈｃｙ可能通过炎性反应等多种机制损害动脉壁血管造成内皮细胞脱落、自溶导致动脉壁弹性，加速动脉硬化，促使血压升高[3]（3）Ｈｃｙ水平的不断提高，细胞内线粒体对钙离子的释放增加，使钙离子快速聚集在内皮细胞，导致血管的快速收缩，血压升高。
H型高血压的研究现状及进展
H型高血压的研究现状及进展H型高血压是指高血压患者血压呈现出变异性和不稳定性的一种类型，其特点是血压剧烈波动，常常在短时间内出现大幅度的上升或下降。
与其他类型的高血压不同的是，H 型高血压不受常规降压药物的控制，给患者的治疗带来了巨大的挑战。
对H型高血压的研究一直是医学领域的热点之一。
关于H型高血压的研究，最早可以追溯到上世纪80年代。
当时，一些学者通过对大量的患者进行临床观察和实验室检查，发现了H型高血压的一些特点。
H型高血压的发病机制与外界刺激有关，例如情绪波动、饮食结构的改变等。
H型高血压与神经系统的失调有关，可以通过调整神经系统的功能来改善患者的病情。
一些研究还发现，H型高血压患者血液中一些生物活性物质的水平异常，这些物质可能参与了H型高血压的发生和发展。
随着科学技术的不断发展，人们对H型高血压的研究也得到了更加深入的理解。
近年来，分子生物学、遗传学等新兴学科的进展为H型高血压的研究提供了新的方法和思路。
一些研究发现，H型高血压与基因的突变有关，这些突变可能导致H型高血压相关基因的功能改变，从而影响患者的血压调节能力。
这些研究为寻找新的治疗方法提供了重要的理论依据。
在治疗方面，H型高血压的治疗一直是医学界的难题。
传统的治疗方法主要是通过使用降压药物来控制患者的血压。
由于H型高血压的特殊性，常规的降压药物在H型高血压的治疗中效果不佳。
寻找新的治疗方法成为了当前研究的重点之一。
一些学者通过对新药物的研发和临床试验，取得了一定的进展。
一些具有神经调节功能的新药物在H型高血压的治疗中取得了较好的效果。
一些非药物治疗方法，如心理疏导、针灸等，也被应用于H 型高血压的治疗中，取得了一定的疗效。
H型高血压的研究已经取得了一定的进展，但仍然存在许多问题需要解决。
未来的研究重点可能是进一步明确H型高血压的发病机制，寻找新的治疗方法，并开展更大规模的临床试验。
相信随着科学技术的不断进步，H型高血压的治疗水平将会得到进一步提高，为患者带来更好的治疗效果。
H型高血压研究进展
H型高血压研究进展冉玉红;高学文【摘要】高血压是心脑血管疾病最重要的危险因素,而H型高血压可明显增加心脑血管的发病率及致残率,所以全面认识及有效管理H型高血压对心脑血管疾病有重要意义.而目前我国已经开展依那普利叶酸片控制H型高血压,但对于高血压控制及其心脑血管疾病的远程临床效果有待于进一步大规模研究来验证.【期刊名称】《内蒙古医学杂志》【年(卷),期】2014(046)001【总页数】3页(P50-52)【关键词】H型高血压;同型半胱氨酸【作者】冉玉红;高学文【作者单位】内蒙古医科大学,内蒙古呼和浩特010059;内蒙古自治区人民医院,内蒙古呼和浩特010017【正文语种】中文【中图分类】R5412013 年我国高血压年会上，学者提出高血压心血管危险因素管理，即:血压控制达标和风险管理。
根据CONSIDER 研究显示，我国门诊高血压患者中94.2%合并1 个以上心血管危险因素［1］。
而2010年中国高血压防治指南第一次明确将同型半胱氨酸(Hcy)列为高血压的危险因素［2］，且我国学者将伴有高同型半胱血症(HHcy)的高血压称为“H 型高血压”［3］，而根据国内外大量研究显示，同型半胱氨酸不仅参与高血压的形成，且其与高血压的协同作用显著增加心脑血管疾病的风险。
1 同型半胱氨酸代谢及影响因素1.1 同型半胱氨酸的生成及代谢同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，蛋氨酸是人体必需氨基酸，只能通过饮食摄入。
同型半胱氨酸在人体有3 条代谢途径。
其一:再甲基化:在5，10－亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化下，以VB12 作为辅酶，重新甲基化形成蛋氨酸，这一过程在人体任何细胞都可以发生。
其二:转硫途径，即在胱硫醚β合成酶(CBS)在VB6 为辅助因子与丝氨酸形成胱硫醚和水，进入三羧酸循环或经肾脏排泄而出。
其三:直接排除细胞外。
1.2 血浆同型半胱酸浓度影响因素［4 ～6］世界卫生组织CDK 疾控分类目录认为正常人空腹血浆Hcy 浓度为5 ～15 umol/L，当Hcy ＞15 umol/L 定义为高同型半胱酸血症。
H型高血压的防治进展_徐希平
与HOPE2基线Hcy水平比较
30.00 25.00 20.00 15.12 15.00 10.00 5.00 0.00 CC CT TT Total 11.71 12.78 23.13
HOPE2基 线tHcy水平 12.1
HOPE2基线tHcy均值12.2 mol/L 佛力II期基线tHcy均值15.1 mol/L， 差距为2.9 mol/L
目标研究的标准筛选流程
308项备选相关目标文献
PubMed (1966Jan-2006July-2007Apr)
文献摘要审查
除外293 项
（非随机对照试验设计、非心血管观察结局、 干预措施没有叶酸（盐））
15项全文评选目标文献
Randomized Controlled Trails
终点例数审查 除外7项
Hcy 与脑卒中和冠心病事件显著相关
BMJ,2002;325;1202-1206
HCY与心血管事件线性相关
JAMA.2004；7；11-24
在我国安庆的研究：高Hcy增加中国人 群心脑血管事件、脑卒中的风险
• 研究目的： – 评价我国人群高Hcy与心脑 血管事件的关联 – 高血压与高Hcy对心脑血管 事件的联合作用 – MTHFR基因型、高Hcy血症 对心脑血管事件发生的修饰 作用 • 方法： – 巢式病例对照（1995-2006） – 人群：安庆地区，39165人 – 平均随访期：6.2年 – 病例：随访中发生心脑血管 事件存活或死亡的病人 – 对照：按照年龄、性别、入 组时间进行配对
我国Hcy平均水平高于西方人群
• 基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者HCY、
叶酸、B12、B6基本处于正常水平； • Indians：血浆同型半胱氨酸水平19.8mol/L; 高同型半胱氨酸率77%; • Chinese：血浆同型半胱氨酸水平15.1mol/L; 高同型半胱氨酸率74.8%
H型高血压研究新进展PPT课件
中华内第科2杂页/志共3240页08, 47 (12)：976-7 胡大一 徐希平
卒中继1993年成为我国致残率最高的疾病之后， 2005年又首次超过肿瘤成为致死率最高的疾病
第3页/共34页
第4页/共34页
2002中国的卒中死亡已是美国的两倍以上
菲律宾
泰国 新加坡 马来西亚 柬埔寨
B12 丝氨酸
食物蛋白 蛋氨酸
蛋氨酸环路
甲硫氨酸合成 酶（MS）
S－腺苷甲硫氨酸 （Adomet）
S－腺苷同型半胱氨酸 （AdoHC）
同型半胱氨酸 （HOMOCYSTEINE）
B6
胱硫醚-ß-合成
酶（CBS）
转硫酸基途径
胱硫醚
半胱氨酸 （cysteine）
第9页/共34页
α-酮丁酸
MTHFR C677T 变异率存在巨大的地区差异 性
第24页/共34页
依叶复方优势
依叶拥有治疗H型高血压的最佳安全有效剂量 • 叶酸剂量增加（>1mg/d），无额外获益 • 叶酸0.8mg/依那普利10mg组合是最佳配比剂量
Arch Intern Med. 2001;161:695-700 第25页/共34页BMJ.1998; 316; 894-898
依叶复方优势
依叶®针对TT基因修饰配对疗效更佳
依那普利叶酸片在突变TT基因型病人中疗效显著优于野 生CC型病人，有效率达81.3%
至少一项有效率
MTHFR C677至T多少态一性项P对=有依0效.那0率普0的6利修叶饰酸作降用压或降低Hcy
90
85
81.3
80
P=0.35
75
70
65
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中华内科杂志2008；vol.47;No.12 北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618
作为对比，美国人群叶 酸水平为27.0 nmol/L，缺
乏率为0.6%3。
北京大学学报2004，36(2):210-14； Ann Intern Med. 1999 7;131:331-9； Am J Clin Nutr 2007;86:718–27.
h型高血压的药物基因 组学研究进展_徐希平
6、纪律是自由的第一条件。——黑格 尔 7、纪律是集体的面貌，集体的声音， 集体的 动作， 集体的 表情， 集体的 信念。 ——马 卡连柯
8、我们现在必须完全保持党的纪律， 否则一 切都会 陷入污 泥中。 ——马 克思 9、学校没有纪律便如磨坊没有水。— —夸美 纽斯
碱基对
核酸核糖体 细胞
MTHFR C677T 基因型 与同型半胱氨酸（Hcy）水平
tHcy micromol/L
30
P=0.000
25
23.1
P=0.000
20
15.1
15
11.7
12.8
10
5
0
CC
CT
TT
Total
MTHFR C677T 基因型
高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍
Stroke
211.1
100
100
Stroke
46.6
10 1950
1960
1970 1980 Year
1990 2000 2005
50
CHD
0 1985
NOTES: Estimates are age-adjusted. SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Starting with 1999 data,causes of death Statistics System. were coded according to ICD–10.
Slow P450
genetics to label
metabolizers • 药品将贴上遗传学信息标签
Rieder, M. et al. NEJM 352: 2285-2293, 2005
所有疾病都有遗传的成分
Cystic fibrosis Adult onset diabetes
AIDS
MTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体 内同型半胱氨酸的水平； MTHFR C677T位点的遗传变异属于常染色体隐性突变，带有677TT基因型个体， 特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平
C677T
MTHFR
同型半胱氨酸
5’,10’ 甲基四氢叶酸
5’ 甲基四氢叶酸
D919G
Betaine
VB2
MTR
BHMT
Dimethylglycine
SAH
VB6
四氢叶酸
VB12
蛋氨酸
SAM
同型半胱氨酸代谢通路
中国高血压患者MTHFR基因C677T TT型分布
（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）
1990
1995 2000 Year
2005
Chartbook Health, United States, 2008
Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157–163 (2007)
有效控制“H型”高血压-预防卒中新思路 胡大一，徐希平
我 国
60
高
血 50
50.4
压
病
人 40
MTHFR C677T TT
30
基
24.5
25.1
因 20
10
型
频0
率 （
CC
CT
TT
%
） 我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一
MTHFR研究在病因学的证据科学性上 和随机临床试验类似
TT和CC基因型之间血浆Hcy水平的差异完全由随 机分配的遗传变异所致，在其他因素上无差异
genes account for ~60% of variability in
therapeutic dose
• 两个基因的变异贡献于华法 林治疗剂量差异的60%
• Prospective trials now underway
• 前瞻性临床试验仍在进行
• FDA has added
information about
(中华内科杂志2008；vol.47;No.12)
伴有同型半胱氨酸升高的高血压患 者定义为”H型”高血压。
Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as H-type hypertension.
药物基因组学
基因? 环境?
疗效好 疗效不好或无疗效
毒副反应
药物不良反应
相同药物治疗的一组人群
药物反应的个体差异
We wouldn’t think of buying shoes in a single size
我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋
So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine?
那为什么我们就满足于千人一方呢？
Analysis of VKORC1 and CYP2C9 reveal
variable warfarin dose response 对两基因位点的分析揭示出华法林药效差异
Needs low-dose
Needs high-dose
• Variants at these two
我国高血压患者75%伴有HCY增高 叶酸缺乏率：60%
91%
63%
75%
中国南方人群平均血浆 叶酸水平为8.9 nmol/L； 北方人群平均血浆叶酸水 平为6.1 nmol/L，
定义低于11 nmol/L为低 叶酸水平2，中国人群低叶 酸率估计至少在60%以上。 提示叶酸缺乏可能是我国 人群普遍存在的健康问题。
10、一个人应该：活泼而守纪律，天 真而不 幼稚， 勇敢而 鲁莽， 倔强而 有原则 ，热情 而不冲 动，乐 观而不 盲目。 ——马 克思
冠心病和脑卒中的死亡率趋势及 中美比较
10,000
Heart disease
USA
150 China
138
Deathsper100,000population(logscale) Mortality(1/100000)
Huo et al. 2009 (paper under review)