无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华
WHO GMP 2002 微生物指标
级别
空气样 CFU/m3
沉降碟
(90mm) CFU/4小时
接触碟
(55mm) CFU/碟
5指手套 CFU/手套
A
＜3
＜3
＜3
＜3
B
10
5
5
5
C
100
50
25
－
D
200
100
50
－
注：沉降碟的暴露时间，一般4小时，我国为0.5小时 引自WHO技术报告902，2002
8
3,520,000
100
沉降菌 纠偏限度 (φ90mm; cfu/4h)
1 3
5
50
• 所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料/物品处测试的数据 • 浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或
分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准
• 引自Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice, FDA
0.45m/s ±20%产粉的操 作区风速应0.360.54m/s
更高
无要求
洁净区压差控制要求比较
WHO 美国
欧盟
无菌药品的高风险分析
注射剂的特点
药效迅速、作用可靠 可用于不宜口服给药的患者 可用于不宜口服的药物 发挥局部定位作用 注射给药不方便且注射时疼痛
直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使 用不当更易发生危险
制造过程复杂，生产费用较大，价格较高
注射剂的一般质量要求
无菌
成品中不得含有任何活的微生物
美国 ISO/TC EEC
（GMP） （209E） （习惯分类） （209） （GMP）
A
M3.5 100
ISO 5
A
B
M3.5 100
ISO 5
B
C
M4.5 10 000 ISO 7
C
D
M6.5 100 000 ISO 8
D
WHO GMP 2002 标准
级别
A B C D
静态
最大允许粒子数/立方米
装盒
技术夹层、CIP、SIP管
LAF
灌装
控制柜 隧道灭菌釜
公用工程
中央控制室
半成品暂存 压铝盖
注射用水系统
电气柜
安全门 穿、消
脱、洗
传递窗
洗瓶
LAF
缓冲
脱衣
更衣消毒
LAF
灭菌柜
洗灭准备区
工具箱
灭菌
灭菌釜
装匣
已轧盖小瓶
目检与包装
清洗烘干机 更衣
备件库
脱衣
物流
小瓶流向
原辅材料、胶塞
洁净度级别比较
WHO 美国
降压物质
有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质 必须符合规定，确保安全
注射剂生产的风险分析
内源性的影响因素
系统 设备 工艺过程 物料和中间体的质量
外源性的影响因素
人员
无菌药品生产的管理要点
防止微生物污染 防止热原或细菌内毒素的污染 防止产品中有异物 装量准确
厂房设计、洁净度级别 和环境监控
中国 GMP（1998 修订）
洁净 级别
100
尘粒数 / 立方米
≥ 0.5μm
3 500
≥ 5μm
0
微生物最大允许数
浮游菌 CFU /立方米
沉降菌 CFU/皿 (Ф 90 mm 半 小 时 )
5
1
10 000 350 000 2 000
100
3
100 000 3 500 000 20 000
500
0.5-5.0 μm
>5.0 μm
3 500
0
3 500
0
350 000
2 000
3 500 000 20 000
动态
最大允许粒子数/立方米
0.5-5.0 μm
>5.0 μm
3500
0
350 000
2 000
3 500 000 20 000
不作规定 不作规定
注：新标准分为动态及静态，差一个级别；A级没有要求连续微粒测试 引自WHO技术报告902，2002
无菌操作区布局示例图一
脱包 暂存
走廊 工长室
小机修 零备件
缓冲 车间化验
冻干机房 药液灌装间
废物间 废物 暂存 洁具间
配 液 间
滤过间
器具存放间 清洁灭菌 缓冲
原料 拆包
洁具间 缓冲间
粉针容器消毒 冻干物料进口
缓冲
原料 暂存
胶塞 清洁 灭菌
胶塞存放
二更
穿无 菌服 缓冲
缓冲
穿洁 穿洁 净衣 净衣 脱衣 脱衣
10
300 000 10 500 000 60 000 1000
15
我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度标准 标准没有阐明对气流组织的要求
关键操作区空气流向控制要求比较
洁净度 级别
WHO A
空气流向 单向流
美国 100 单向流
欧盟 A
单向流
中国 100 无要求
风速
0.45m/s
±20%
缓冲
电
洗瓶间
控
前室
缓冲 洗瓶机
隧道式干热灭菌器
缓冲
走廊
无菌分装
传递窗 缓冲
扎盖间
女更外 铝盖
更鞋
拆包
脱外衣 女穿衣
铝盖 灭菌
穿洁 缓冲 净衣
铝盖 存放
不合 格品
灯检
缓冲
无菌操作区布局示例图二
LAF 工具箱
图例
10 000 100
LAF 层流 人流 物流
预留部分
配制
缓冲 WFI 清洁 备件
冷冻干燥机 冻干室
无热原
特别是供静脉及脊椎注射的制剂
澄明度
不得有肉眼可见的浑浊或异物
安全性
不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别 是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的 动物实验，以确保安全
注射剂的一般质量要求
渗透压
与血浆的渗透压相等或接近
pH
要求与血液相等或接近（血液pH7.4）
必要的物理和化学稳定性，以确保产品在 储存期内安全有效
浮游菌采样仪
MERCK MAS-100
Millipore
FDA对洁净区划分的标准－2004
洁净区级别 (0.5μm
尘粒数/立 方英尺)
100
1000
ISO 名称
5 6
0.5 μm 尘粒数/立方米
3,520 35,200
浮游菌 纠偏限度 (cfu/m3 )
1 7
10,000
7
352,000
10
100,000
国内企业常见缺陷
采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操 作区与有菌的操作区未完全分开
冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上 的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染 风险
无菌区设水池及洁具间，或设地漏 无菌区设单独的废物区 洁净区压差监控不到位
采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差
厂房有重大变更，不做确认和验证
无菌生产概念及非最终灭菌注射剂 生产和质量控制
2007年9月
无菌生产概念及非最终灭菌注射剂 生产和质量控制
无菌药品的高风险分析
厂房设计、洁净度级别和环境控制
设备
生产工艺
配制 过滤 无菌灌装
冻干 从“欣弗”事件谈灭菌工 艺
无菌检查
从“齐二药”事件谈物料和中间体质量控 制
人员监控
无菌生产概念及非最终灭菌制剂生产和质量控制133页PPT
ห้องสมุดไป่ตู้ 1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根
无菌生产概念及非最终灭菌 制剂生产和质量控制
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨作者：廖锐仑来源：《中国卫生产业》 2014年第10期廖锐仑广州康臣药业有限公司，广东广州 510168[摘要] 随着各种新技术和新材料的出现，制药行业也取得了长足发展。
注射剂作为一种重要的剂型，因其特殊的性质，对于其生产工艺和质量有更严格的要求，以保证人们用药安全可控有效。
工业生产中根据药物的耐热耐敏性的差异，分别采用了两种不同的除菌方式即最终灭菌和非最终灭菌方式。
本文就这两种工业上常见除菌方式制成的小容量注射剂在工艺设计的差异性进行探讨。
[关键词] 灭菌；注射剂；工艺设计[中图分类号] R460.6[文献标识码] A[文章编号] 1672-5654（2014）04（a）-0028-02无菌产品是指中国药典规定需要进行无菌项目检查的原料药和制剂。
按照生产工艺的不同可将注射剂分为最终灭菌和非最终灭菌两种。
而小容量注射剂是工业生产中常见的制剂。
最终灭菌和非最终灭菌两种剂型在生产工艺上有相近之处，但二者之间存在本质区别。
其区别在于最终灭菌小容量注射剂是在药液灌装时完成灭菌的，而非最终灭菌注射液除了对于药液进行过滤除菌外，还需要对于操作的每个环节和步骤进行无菌控制。
其中灌封和除菌过滤操作应该在无菌操作区中完成，这是二者在生产工艺环节中最大的区别。
无菌药品的生产对于生产的环境、人员和设备的洁净等级要求必须符合GMP的要求。
在生产过程中应避免药液的二次污染。
下面就结合自身的工作经历讨论下最终灭菌和非最终灭菌在生产工艺上的差异。
1设计的依据不同1.1 对于生产环境洁净度的要求不同根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录中对于无菌药品的要求。
小容量注射剂采用联动线进行操作时，由于灭菌烘箱和灌封机带有A级洁净区系统，洗瓶在D级的操作环境下，灌封操作则在C级洁净区背境下的A级洁净区操作，就能够达到最终灭菌药品的环境要求。
而对于采用非最终灭菌操作的药品，洗瓶时在D级的操作环境下，灌封操作只允许在B级洁净操作环境下采用局部A级洁净区操作。
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设臵0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
从车间工艺设计视角探讨非最终灭菌无菌制剂相关问题
从车间工艺设计视角探讨非最终灭菌无菌制剂相关问题摘要：无菌药品制剂的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，由于非最终灭菌产品因产品质量或稳定性因素在消灭微生物环节不能采取最终灭菌工艺，只能采取无菌生产工艺，因此在车间生产环节，须对非最终灭菌无菌制剂的车间工艺进行优化设计，采取有效的生产方案，保证药品的质量安全，能持续地生产出符合预定用途和质量要求的产品。
本文对非最终灭菌无菌制剂的生产特点进行了探讨，从车间工艺设计视角探讨了非最终灭菌制剂的生产策略。
关键词：车间；工艺；非最终灭菌；无菌制剂前言：药品质量安全直接影响着民众的生命健康安全，在药品生产中，无菌制剂属于高风险产品，受到污染的无菌制剂一旦流入市场，可能会对患者的健康造成危害，严重的甚至可能危及患者生命安全。
药品生产企业应强调规范性、科学性的药品生产目标，保证药品的质量可靠、安全。
药厂无菌制剂生产工艺设计应基于风险和科学建立完善的无菌制剂生产和质量控制策略、污染控制策略和无菌保证系统，建立良好的、严密的质量管理体系以有效运行，确保无菌制剂生产的安全性。
一、非最终灭菌无菌制剂生产特点非最终灭菌工艺在对热不稳定产品生产中较为适用，对热不稳定的产品难以采取加热方式进行灭菌，药品在最终进入容器之后不能进行进一步灭菌，因此必须要保证药品生产过程中避免被微生物所污染。
药品从投料生产到产品密封包装到容器中的每一个操作过程，都要控制微生物污染问题。
无菌制剂采用无菌生产工艺生产时，药品生产所需的原料和辅料、容器和密封组件需采用适当的方式进行灭菌或除菌后再进行组合，因为产品在最终容器中密封后不再进行灭菌处理，所以必须在更为严格的生产环境中进行产品的无菌生产操作和容器密封。
相对于最终灭菌工艺，无菌生产工艺存在更多可变的影响因素，采用良好的无菌生产工艺设计可以从源头上降低无菌操作过程的污染风险。
在组合并加工成为最终的无菌制剂之前，产品的每个部分通常都要接受不同的灭菌或除菌处理，如冻干粉针剂生产所用的玻璃容器需干热灭菌，胶塞、铝塑盖需湿热灭菌，药液需进行过滤除菌等，以上生产工艺均需要经过验证，并在生产过程中进行控制。
深度解析《非最终灭菌无菌制剂生产质量技术指导原则》
深度解析《非最终灭菌无菌制剂生产质量技术指导原则》原文为《冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则》，本人认为对于非最终灭菌的无菌制剂均有指导意义，所以更名如下：红色部分为本人的解读部分，供大家讨论、批评、指正！——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————非最终灭菌无菌制剂（冻干及粉针等）生产质量技术指导原则为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。
冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。
本指导原则适合非最终灭菌的无菌制剂。
1.人员培训管理1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术、无菌操作行为规范）等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
（入厂安全知识培训、入厂GMP知识培训、微生物知识培训、车间安全操作培训、各种岗位操作SOP培训、洁净区（无菌区）行为规范、无菌更衣、无菌操作等培训、考核、资质确认、上岗证……）1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。
（资质再确认管理，每年定期进行再培训、再考核和上岗资质确认）1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。
灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。
(灌装分装生产线每半年一次培养基灌装试验，每个员工至少应参加其中的一次）2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状态。
7-张华副主任-无菌药品GMP实践的改进和完善
无菌药品GMP实践的改进和完善
张华
上海药品审核查验中心
2016年9月9日
2016年第九届注射剂工业大会北京
共线生产
一、近年来检查发现的一些问题
厂房设施和设备
隧道烘箱
•隧道烘箱内有数个水平
培养基模拟试验
无菌操作不规范
分装线装机过程干预操作频繁，有数个操作人员需要
无菌操作不规范
在装机结束时，检查员观察到操作人员背部非常靠近
灭菌工艺控制和研发
生物指示剂
物料控制不充分
•在对胶塞供应商进行现场审计时，企业审计人员注意到供应商使用了两种级别（注：工业级和药用级）硅油中的一种进行硅化，因而启动了CAPA，要求供应商仅使用药用级硅油，并取得了硅油生产厂的《药品GMP证书》以及其他具体信息的文件，但该CAPA未能建立一个可靠的系统，持续核对所用的硅油，尽管所提供的信息显示，自从整改后，供应玻璃管制瓶的质量标准中缺少供应商所
二、需要改进和完善的方面
12
质量风险管理
知识管理
管理职责
GMP
药品研发
技术转移商业化生产产品终止研发产品工艺性能和产品质量监测系统纠正措施／预防措施（CAPA ）系统
变更管理系统
管理审评
药品质量
体系要素推动力ICH Q10 药品质量体系
加深对产品和工艺的理解
提高质量风险管理的能力
完善质量管理体系的运行
无菌药品生产参数放行先进制造技术
感谢您的关注。
无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制张华
洁净度 级别
WHO A
空气流向 单向流
美国 100 单向流
欧盟 A
单向流
中国 100 无要求
风速
0.45m/s±2 0.45m/s±2 0%
0% 产粉尘的操作 区风速应更高
0.360.54m/s
无要求
第十七页，共一百二十六页。
洁净区压差控制要求比较
WHO 美国
欧盟
中国
不同级别 相邻房间 的压差
其它压差
工艺用水未做微生物限度的检测
注射用水和纯化水的微生物限度检查未采 用薄膜过滤法
注射用水循环系统温度检测点安装位置不 合理，不能反映系统保持65℃以上循环
未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素
第三十一页，共一百二十六页。
生产用水的检查要点
水处理设施及其分配系统的设计、安装和 维护应能确保供水达到适当的质量标准。 水系统的运行不应超越其设计能力。
冻干
从“欣弗”事件谈灭菌工艺
第三十四页，共一百二十六页。
无菌药品生产管理的要点
生产加工的每 个阶段（包括 灭菌前的各阶 段）都必须采 取预防措施， 以尽可能降低 污染
第三十五页，共一百二十六页。
配制
国内企业常见缺陷
提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装 区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊 和HVAC系统
共用设备应有防止交叉污染的措施
设备应在确认的范围内使用
第二十六页，共一百二十六页。
密闭系统示例
第二十七页，共一百二十六页。
生产用隔离器示例一
第二十八页，共一百二十六页。
生产用隔离器示例二
第二十九页，共一百二十六页。
生产用隔离器示例三
第三十页，共一百二十六页。
无菌制剂GMP检查张华
23
关键操作区气流方向示例
Grade”B”
Grade”A”
0.45± 20%
m/s
M M
灭菌
SCIP 接触部
2011-2
24
关键操作区气流方向示例
使之不受 操作者的 呼吸影响。
Grade”B”
0.45± 20% m/s Grade”A”
M
2011-2
7
最终灭菌产品的无菌保证系统
❖ 产品设计 ❖ 原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下
的控制
❖ 控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需 要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔 离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序
❖ 防止已灭菌和未灭菌产品的混淆 ❖ 保持产品的完整性 ❖ 灭菌工艺 ❖ 包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、
M
操作者不能进 入Grade”A”
区域。
2011-2
25
灭菌
SCIP
直接包材 接触部
环境监测
❖考虑以下方面
▪ 洁净度级别 ▪ 空调净化系统验证中获得的结果 ▪ 风险评估
❖合理确定取样点的位置
▪ 污染风险分析 ▪ 每个位置与工艺的关系 ▪ 对人流和物流有良好理解 ▪ 强调产品存在风险的区域
2011-2
书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、 预防人为差错、验证校验等
引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25
September 2007, PIC/S
2011-2
8
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。