【资料】铂类抗癌药物汇编
新型铂类抗肿瘤药物综述
新型铂类抗肿瘤药物发展概况作者：韩学亮 2摘要奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。
此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。
该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。
关键字铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制引言铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。
铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。
铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。
这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。
1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。
有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。
同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。
铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。
目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。
自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。
迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。
1 铂类抗肿瘤药物发展历程在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。
五种铂类药物细节对比
五种铂类药物细节对比
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不超出7d。约1-2%患者发生急性喉痉挛，85-95% 患者遇冷会激发和加重。洛铂神经毒性较轻， 1.3%患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳 毒性、仅在5%患者中发生精神错乱和视觉异常等 症状。
（奥沙利铂〉奈达铂〉卡铂〉顺铂〉洛铂）
五种铂类药物细节对比
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四、总结
五种铂类药物细节对比
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4、奥沙利铂所独有二氨基环己烷基团避 开了顺铂一些耐药机制，所以，奥沙利铂 含有与顺铂不一样广谱抗肿瘤活性，对结 直肠癌疗效最为显著，还可一线应用于肾 癌、肝癌。
5、洛铂主要用于治疗晚期乳腺癌、小细 胞肺癌和慢性粒细胞白血病。
五种铂类药物细节对比
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三、五种铂类药品各自使用方法
五种铂类药物细节对比
铂类抗肿瘤药品抗癌机制可分为4个步骤： 跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA， 引发DNA复制障碍，从而抑制癌细胞分裂。
当前国内惯用铂类抗肿瘤药品共有5种，第 一代顺铂，第二代卡铂及奈达铂，第三代奥沙利 铂及洛铂，五种药品作用机制类似，但适用范围、 使用方法及不良反应又各有千秋。
（顺铂〉卡铂、奈达铂〉奥沙利铂、洛铂）
五种铂类药物细节对比
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3、血液毒性：顺铂血液毒性较严重，白细胞降低 发生率为27%。卡铂骨髓抑制作用更为强烈，不但 使白细胞降低，同时造成血小板降低发生率也较高。 奈达铂骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性，可造成 白细胞、红细胞、尤其是血小板降低，骨髓抑制发 生率为80%。奥沙利铂单独用药时，引发骨髓抑制 较少见，洛铂血液毒性与奥沙利铂相同。（奈达铂〉 卡铂〉顺铂〉奥沙利铂、洛铂）
五种铂类药物细节对比
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铂类单药方案
铂类单药方案1. 引言铂类药物是一类广泛应用于临床治疗的抗肿瘤药物，具有良好的抗癌活性。
铂类药物主要包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，它们在治疗多种肿瘤中都有很好的疗效。
铂类单药方案是指单一铂类药物作为抗癌治疗中的主要药物，对患者进行治疗的方案。
2. 铂类药物的作用机制铂类药物通过与DNA中的嘌呤碱基结合，形成DNA铂配合物，干扰DNA的结构和功能，从而抑制肿瘤细胞的DNA复制和转录，导致肿瘤细胞死亡。
铂类药物还可以诱导细胞凋亡，增加免疫细胞的活性，并影响细胞的信号转导通路。
3. 铂类单药方案的临床应用铂类单药方案广泛应用于多种肿瘤的治疗中，如卵巢癌、肺癌、食道癌等。
在临床上，铂类单药方案可用于治疗早期肿瘤、晚期转移性肿瘤以及辅助化疗等不同治疗阶段。
3.1 卵巢癌在卵巢癌的治疗中，铂类单药方案常常与其他化疗药物联合使用，如环磷酰胺、多柔比星等。
铂类药物可以通过抑制肿瘤细胞的DNA复制和转录，达到杀灭肿瘤细胞的效果。
3.2 肺癌铂类单药方案在肺癌的一线治疗中被广泛应用。
顺铂和卡铂是常用的铂类药物，常与紫杉醇等化疗药物联合使用，可以提高治疗效果，延长患者的生存时间。
3.3 食道癌铂类单药方案在食道癌的治疗中也有良好的疗效。
顺铂和奥沙利铂常与5-氟尿嘧啶等化疗药物联合使用，可以提高治疗的有效率。
4. 铂类单药方案的副作用与安全性铂类药物的主要副作用包括骨髓抑制、肾脏毒性、神经毒性等。
骨髓抑制是最常见的副作用，包括白细胞减少、贫血和血小板减少等。
肾脏毒性主要表现为血肌酐升高和肾小管毒性。
神经毒性主要表现为感觉异常和肌力减退等。
为了减轻副作用，医生会根据患者的具体情况进行剂量调整和预防性治疗。
5. 结论铂类单药方案是一种有效和常见的抗癌治疗方案。
其通过与DNA结合，干扰DNA的结构和功能，达到杀灭肿瘤细胞的效果。
尽管铂类药物有一定的副作用和安全性问题，但医生会根据患者的具体情况进行个体化治疗，有效控制和预防副作用的发生，以提高治疗效果和患者的生活质量。
铂类抗癌药物的发展史
铂类抗癌药物的发展史自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。
今天，顺铂和卡铂已成为癌症化疗中不可缺少的药物。
1995年世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价得分位居前茅，列第二位。
另据统计，在我国抗癌化疗治疗方案中以顺铂为主或有顺铂参加配伍的占所有化疗方案的70％-80％。
顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。
在过去的30余年里有几千个新的铂系列化合物进入筛选，其中有28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2-3个化合物将获得生产批文。
铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。
1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8位和第5位。
1999年卡铂又进入全球最畅销的前15o个非处方药行列中，列第66位，其市场潜力巨大。
本文根据有关资料，对铂类抗癌药物的应用及市场概况做一粗浅分析。
l．顺铂顺铂名为顺式-二氨二氯合铂（Ⅱ），又称顺氯氨铂。
最早于1844制得，1898 年分离得到顺反异构体，直到1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg等人才发现其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用，并于1969年开始应用于临床。
顺铂的特点主要有（l）抗癌作用强，抗癌活性高。
（2）毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与其它药物有所不同，因此易与其它抗癌药物配伍，包括与其它铂类抗癌药物配伍。
（3）与其它抗癌药物少交叉耐药性，有利于临床的联合用药。
顺铂从开始应用发展到现在，经历了三次大的反复。
第一次是在1974年，当时顺铂的疗效已被肯定，但由于其严重的肾毒性，使临床研究一度停顿下来。
1976年，纽约的两家研究机构报道通过流水作业经或使用利尿剂可以大大地绶解肾毒性的问题。
这一成果将顺铂的临床研究向前推进了一步。
第二次是在一段时间内，顺铂的应用被局限在睾丸肿瘤，卵巢癌等少数几个癌种之中。
铂类抗癌药物的发展历程
铂类抗癌药物的发展历程以顺铂为代表的铂类抗癌药物是当今恶性肿瘤化疗的基石，实际上也是肿瘤内科发展的基础之一。
据统计，以顺铂为主或含有顺铂的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。
本文回顾铂类抗癌药物的发展史，以加深对恶性肿瘤化疗现状的理解。
1 顺铂和卡铂1965年美国密歇根州立大学的生物物理学教授Rosenberg和van Camp等在研究电场对大肠杆菌生长过程影响的实验中发现，VIIIb族过渡金属可以抑制细菌的分裂过程，使细菌形成长丝状，大概长达正常长度的300倍。
经过仔细的甄别排除研究，他们发现是实验中使用的铂电极在实验通电状态下与酸性氯化物反应形成的（NH4）2PtCl6等化合物抑制了细菌的分裂。
此外，VIIIb族过渡金属化合物中的CoCl2、NiCl2和PdCl2等可以导致细菌死亡，（NH4）2PtBr6、（NH4）2PtI6和RhCl3等也可以使细菌变长。
事实上，1844年Peyrone就已经合成了cis-PtCl2（NH3）2。
当时他是一位年轻的化学家，潜心于医药化学的研究，而这种化合物被称为“Peyrone盐”。
1969年Rosenberg报告顺铂具有潜在的抗癌（肉瘤180细胞和白血病L1210细胞）活性，随后顺铂进入了美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的研究队列。
1972年纽约的Sloan-Kettering纪念医院发现，顺铂对药物难治性肿瘤有良好的疗效。
然而，顺铂剂量为50～75 mg/m2治疗时的肾功能损害发生率达30%，其他毒性如听力下降、低镁血症和神经毒性等在长期用药患者中也很明显。
肾小管毒性成为进一步研究顺铂的主要障碍，以至于在1974年不得不中止了顺铂的临床研究。
1976年纽约Sloan-Kettering纪念医院的研究员Cvitkovic发现，通过氯化物液体水化可以使顺铂保持无活性的二氯化物状态，阻止加合反应所必须的水合反应，避免顺铂的肾毒性，从而使顺铂的临床研究得以继续进行。
铂类药物的新进展
临床研究现况（2 临床研究现况（2）：
国内Ⅱ期临床研究结果（由中山大学肿瘤中心牵头、广西省肿、福 建省肿、湖南省肿、江苏省肿、河南省肿、北京市肿等7家医院）： 奈达铂对晚期的非小细胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的疗 效，对食道癌的疗效优于顺铂组。 对于顺铂或卡铂耐药的非小细胞肺癌及鼻咽癌病人，奈达铂 仍有一定的有效率（分别为12.5%、 30.8%），这说明奈达 铂与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性。 奈达铂的不良反应，主要为骨髓抑制，血小板下降发生率高 于顺铂,但胃肠道的恶心、呕吐明显较顺铂轻，多不需要进 行预防性止吐治疗。奈达铂有一定的肝功能损害，但基本上 是可逆的轻度损害。
奥沙利铂临床应用（2 奥沙利铂临床应用（2）：
3） 欧洲以法国 ） 欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在 教授为首的研究协作组正在 进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括CBP、 进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括 、 L-OHP等药物，根据其已完成的临床试验发现 等药物， 等药物 病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效； 病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效； 4） 欧洲正进行 ） 欧洲正进行L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵 治疗铂类耐药的进展期卵 巢癌的临床试验，结果尚待总结； 巢癌的临床试验，结果尚待总结； 5） 部分 期试验（尚未完成）提示 期试验（ ） 部分III期试验 尚未完成）提示L-OHP对非 对非 霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、 霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦 有一定疗效。 有一定疗效。
3）铂类（DDP、CBP）是治疗睾丸癌（尤其 是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治 疗药 物。 4）与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。 5）含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方 案。
铂类抗癌药物
• 是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及 Johnson Matthey公司于80年代合作开发的 第二代铂族抗癌药物，有机铂族化合物卡 铂（如图1所示） •
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卡铂主要治疗 • 非小细胞肺癌 • 肝胚细胞瘤 • 膀胱癌 • 子宫颈癌 • 食道癌 • 头颈部癌 • 胃癌 不良反应为骨髓抑制和消化道反应,前者表现为短暂 性的外周血小板减少；其次还有肾毒性、耳毒性、 血液等方面的毒性及神经毒性和过敏反应。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
卡铂的现状 • 目前在世界十大抗肿瘤药物中列第5位。1996年， 美国施贵宝公司的卡铂销售额达到3.71亿美元， 比上年增长了87.8％，1997年销售额达到4.37亿 美元，比上年又增长了17.2％，目前已超过5亿美 元，成为抗肿瘤药物中的“重磅炸弹”。 我国于 1990年开发成功卡铂，目前全国有药品批准文号 的原料药厂6家，主要生产厂为山东齐鲁制药厂、 上海华联公司等。原料药年产量90年代初为50公 斤左右，目前为30公斤左右。此外，还有大量进 口卡铂制剂产品在我国市场销售。目前卡铂列我 国十大城市医院用药领先的二十个抗肿瘤药物中， 200O年6月，在我国基本医疗保险药品目录中， 卡铂被列入抗肝瘤药物的甲类品种，预计今后市 场还有很大发展空间。
铂类抗癌药物
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引言
• 癌症（cancer） ：为由控制细胞生长增殖 机制失常而引起的疾病。 • 癌细胞的特点是：无限制、无止境地增生， 使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细 胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症 状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖， 导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、 发热以及严重的脏器功能受损等等。
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• 卡铂：名为1，1-环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ），
缩写为CBDCA ,分子式是Pt (NH3) 2CBDCA ,是白 色粉末。
铂类药物
用名不良反应药理毒理药代动力学及药物相互作用用法用量洛铂1．血液毒性：血小板减少最为强烈。
血象改变呈可逆性，但可引起继发的副作用，如血小板减少引起出血，白细胞减少引起感染。
2．胃肠道毒性：建议预防使用止吐剂；3.5%的患者发生腹泻。
1.药理：具烷化作用，属烷化剂(广义)本品对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相似和较强，对耐顺铂的细胞株，仍有一定的细胞毒作用。
2.毒理：毒性与卡铂相似，主要毒性为骨髓造血抑制。
3.肾毒性较低，致突变作用，尚未进行致癌试验，但这类烷化剂均有致畸和致癌的潜在作用。
静脉注射后，血清中游离铂的血药浓度-时间曲线与完整的洛铂基本上相同，在血液循环中没有或很少有代谢产物存在。
本品主要经肾脏排出。
奈达铂本品主要不良反应为骨髓抑制，其它较常见的不良反应包括恶心、呕吐、食欲不振等消化道症状以及肝肾功能异常、耳神经毒性、脱发等。
其它不良反应虽发生率较低，但应引起关注：（1）严重不良反应：1) 过敏性休克症状 2) 肾功能异常3)听觉障碍、听力低下、耳鸣4) 间质性肺炎5)抗利尿激素分泌异常综合症(SIADH)：表现为低钠血症，低渗透压血症，尿中钠离子排泄增加，伴有意识障碍等奈达铂为顺铂类似物,与DNA结合，并抑制DNA复制，从而产生抗肿瘤活性。
另外，已经证实本品在与DNA反应时，所结合的碱基位点与顺铂相同。
本品在血浆内主要以游离形式存在，动物试验可见本品在肾脏及膀胱分布较多，组织浓度高于血浆浓度。
本品的排泄以尿排泄为主。
1．本品与其它抗肿瘤药(如烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素等)及放疗并用时，骨髓抑制作用可能增强。
2．与氨基糖苷类抗生素及盐酸万古霉素合用时，对肾功能和听觉器官的损害可能增加。
临用前，用生理盐水溶解后，再稀释至500ml，静脉滴注，滴注时间不应少于1小时，滴完后需继续点滴输液1000ml以上。
推荐剂量为每次给药80-100mg/m2，每疗程给药一次，间隔3-4周后方可进行下一疗程。
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顺铂抗癌药物的特点
• 抗癌作用强， 抗癌活性Байду номын сангаас ；
• 毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他 抗癌药配伍 ；
• 与其他抗癌药物少有交叉耐药性 ，有利予临 床的联合用药 ;
• 具有较广 的抗 癌谱 ,顺铂抗癌药物的缺点是 ：
(1)严重的毒副反应 ， 包括肾毒性 、胃肠道毒性 、耳毒性及 神经毒性；
乐铂
环铂
JM216
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草酸铂[反式一z一1，2一二胺基环已烷草酸合铂](又称奥沙利铂)， 缩写为LOHP．草酸铂是第一个明显对结肠癌有效以及在体内外均有广谱抗肿瘤活性 的铂类抗肿瘤药物，对治疗 中、晚期结(直)肠癌有很好的疗效．其水溶性高 、毒性低、抗癌谱广，与顺铂卡铂无交叉耐药性或交叉度低．
4.正在开发的铂类抗癌药物
3.第三代铂类抗癌药物．奈达铂、草酸铂
奈达铂
草酸铂
奈达铂[顺式一乙醇酸一二氨合铂(Ⅱ)]，缩写CDGP，可用于治疗头颈部肿 瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宫颈癌等．其毒性谱与 顺铂不同，剂量限制性毒性为骨髓抑 制所致的血小板减少，骨髓抑制的发 生率为80%，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应有所降低。
(2) 对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌 、结肠癌等； (3)易产 生耐药性; (4) 水溶性小 ，在体内不易代谢；
2.第二代铂类抗癌药物一卡铂．卡铂
卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头 颈部癌、非小细胞肺癌 、小细胞 肺癌等方面的应用很卡铂有价值
卡铂具有的性质：
(1) 化学稳定性好 ，溶解度比顺铂高16倍 ； (2)毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自 身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止对骨髓的毒副作用； (3)作用机制与顺铂相同； (4)与非铂类抗癌药物无交叉耐药性 ， 可以与多种抗癌药物 联合使用．
正在研制阶段的铂类抗癌药物有 ：乐铂(Lobaplatin)，环铂(Cycloplatin)， JM216．其中乐铂是由德国AstaMedicaAG2 Frankfurt开发研制的叉一个第三代 铂类抗肿瘤药物，它的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作 用与卡铂相同，与顺铂无交叉耐药性，JM216是第一个进入临床试验的口服铂( Ⅳ) 药物．近年来，具有生物活性非离去基团的铂类抗癌配合物引起了人们广泛 的兴趣。