制药工程专业实验

制药工程专业实验

1、盐酸普鲁卡因的合成

2、苯乐来（扑炎痛）的合成

3、对羟基苯乙酸的合成

4、微胶囊的制备

5、复方乙酰水杨酸片和复方碳酸氢钠片的制备

6、茶叶成分的综合提取

7、管式反应器合成邻硝基苯甲醚

盐酸普鲁卡因的合成

一、 实验目的

1、通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应；

2、掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作；

3、掌握水溶性大的盐类进行分离及精致的方法。

二、实验原理

三、实验方法

（一）对硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备

1、原料规格及配比

表I：原料规格及配比

原料名称规格用量摩尔数摩尔比

20.0g 0.12 1

对-硝基苯甲酸工业用，含量>96%，

水分<1%

CP,d25=0.88,bp.163℃14.7g 0.123 1.044

β-二乙胺基乙

醇

150ml

二甲苯CP,d36≈0.86,

bp.136～144℃

2、操作

在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500ml三口瓶中（附注1）（装置见3-3-1）投入对-硝基苯甲酸、β-二乙胺基乙醇、二甲苯及止爆剂，油溶加热至回流（注意控制温度，油溶温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6小时（附注2）。撤去油溶，稍冷，倒入250m l锥形瓶中，放置冷却，析出固体（附注3）。将上清液用倾泻法倒入减压蒸馏瓶中，

水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3%盐酸140m l溶解。并与锥形瓶中的固体合并，用布什漏斗过滤，除去未反应的对硝基苯甲酸（附注4），滤液（含硝基卡因）供下步还原反应使用。

附注：

（1）羧酸和醇之间的酯化反应是一个可逆反应，反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约65.2%），为使平衡向右移动，须向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中所用的药品应事先干燥。常用的共沸脱水体系如表II所示：

（2）考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定为6h，若延长反应时间，收率尚可提高；

（3）也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞，操作不方便。回收的二甲苯可以套用；

（4）对硝基苯甲酸应除尽，否则影响产品质量，回收的对硝基苯甲酸经处理后可以套用。

表II：常用的共沸脱水体系

组分A 组分B 共沸混合物名称沸点（℃）名称沸点（℃）A组分重量共沸沸点（℃）

水100 苯80.2 8.83 69.25

水100 甲苯110.7 13.5 84.1

水100 二甲苯139 35.8 92

水100 氯苯131.8 28.4 90.2

水100 硝基苯210.85 88 98.6

水100 乙苯136.2 33 92

（二）对硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制

1、原料规格及配比

表III：原料规格及配比

原料名称规格用量摩尔数

硝基卡因盐酸溶液自制上步得量

47.0g 0.83

铁粉工业还原铁粉

粒度：80目、无油污、铁锈

2、操作将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500ml 三颈瓶中，搅拌下用20%氢氧化钠调节pH至4.0～4.2,充分搅拌下，于25℃分次加入经活化的铁粉（附注1）。反应温度自动上升（附注2），注意控制温度不要使其超过70℃（必要时可冷却），待铁粉加毕，于40～45℃保温反应2h。抽滤滤渣以少量的水洗两次，滤液以稀盐酸酸化至p H5。滴加饱和硫化钠溶液至p H7.8～8.0,沉淀反应液中铁盐，抽滤，滤渣以少量的水洗涤两次，滤渣用稀盐酸酸化至p H6（附注3）。加少量活性炭，于50～60℃保温10m i n后抽滤，滤渣以少量水洗一次，将滤液冷却至10℃以下，用20%氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出为止（p H9.5～10.5）,过滤，抽干，得普鲁卡因，供下一步成盐用。

附注：

（1）铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈，其方法为：取铁粉47g,加水100m l，浓盐酸0.7m l，加热至微沸，用水倾泻发洗至近中性，置水中保存待用。

（2）反应系放热反应，铁粉应分次加入，以免反应过于激烈，加入铁粉后温度自然上升。铁粉加毕后，待其温度降至45℃进行保温反应。在反应过程中铁粉参加反应后，生成绿色沉淀[F e(O H)3],

（3）因除铁时，溶液中有过量的硫化钠存在，加酸后可使其形成胶体硫，加活性炭过滤，便可使除去。

（三）盐酸普鲁卡因的制备

1、原料规格及配比

表IV：原料规格及配比

原料名称规格用量摩尔数摩尔比

普鲁卡因自制上步得量 1 盐酸CP，d=1.8 适量

食盐精制适量

保险粉CP 盐基的1%

2、操作

（1）成盐将上步所得普鲁卡因置于小烧杯中（附注1），慢慢滴加弄盐酸至pH5.5（附注2），加热至60℃，加精制食盐至饱和。升温至60℃，加入适量保险粉（附注3），再加热至65～70℃，趁热过滤，滤液冷却结晶，待冷至10℃以下，过滤即得普鲁卡因粗品。

（2）精制 将上步粗品置于洁净的小烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70℃时恰好溶解，加入适量的保险粉，于70℃保温反应10m i n，趁热过滤，滤液自然冷却。当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，在红外灯下干燥得普鲁卡因成品，产量8～10g,m p.153～157℃,总收率24.5%～30.7%（以对硝基苯甲酸计）。

附注：

（1）普鲁卡因因水溶性很大，所用仪器必须干燥，用水量应严格控制，否则影响收率。

（2）严格控制pH5.5，以免芳胺基成盐。

（3）险粉为强还原剂，可防止芳胺基氧化，同时可除去有色杂质，以保证产品色泽洁白，若用量过多，则成品含硫量不合格。

四、预习要求

1、预习有机化学中有关酯类化合物的合成方法，结合本实验，比较各方法之间的优缺点。

2、预习物理化学中有关共沸带水的原理，结合二相图理解本实验中所用的反应体系。

3、预习酒精喷灯的使用，毛细管拉制以及减压蒸馏的原理、方法、注意事项。

4、预习棵有机化学中硝基还原制备氨基的反应，结合本实验，思考为何选择用铁粉还原。

5、预习铁粉还原反应的有关反应机理和实验注意事项。

6、预习用硫化钠除铁，以及用盐酸除去硫的原理。

7、预习课本中有关普鲁卡因合成的原理，盐酸普鲁卡因的性质，分解产物。

8、预习有关盐析的基本原理。

五、思考题

1、在盐酸普鲁卡因制备中为何用对硝基苯甲酸为原料先酯化，然后在进行还原，能否

2、

2、反之先还原后酯化，即用对硝基苯甲酸为原料进行酯化？为什么？

3、酯化反应中为何加入二甲苯作溶剂？

4、酯化反应结束后，放冷除去的固体是什么？为什么要除去？

5、在铁粉还原过程中，为什么会发生颜色变化/说出其反应机制。

6、还原反应结束，为什么要加入硫化钠？

7、在盐酸普鲁卡因成盐和精制时，为什么要加入保险粉？解释其原理。