基因多态性与环磷酰胺.
中山大学接受一般国内访问学者学科专业课题一览表(200...
是
徐红罡
资源旅游地发展路径研究
行政管理120401
是
陈瑞莲
区域公共管理研究
行政管理120401
是
蔡立辉
①信息技术与大都市政府管理体制创新研究②电子政务与政务信息资源共享机制研究
图书馆学120501
是
程焕文
①图书馆权力研究②广东省图书馆学、情报学和文献学学科“十一五”规划③广州公共图书馆发展咨询④《广州市图书馆条例》立法调查研究
是
王晓升
历史唯物主义与西方马克思主义的社会历史观
中国哲学010102
是
黎红雷
中国管理哲学
中国哲学010102
是
冯达文
儒家思想研究
中国哲学010102
是
李宗桂
广东文化与文化学研究②先秦两汉思想文化研究
中国哲学010102
是
陈少明
经典与解释②儒家伦理
外国哲学010103
是
倪梁康
①现象学运动②德国古典哲学③意识哲学④佛教哲学
是
王东风
翻译理论研究
英语语言文学050201
是
常晨光
①功能语言学②词汇学与词典学
英语语言文学050201
是
夏纪梅
①教育部项目“教师发展研究”②教育部项目“大学英语四六级考试改革”③教育部项目“大学英语考试改革对教学的后效作用研究”④教育部项目“高级商务英语”国家级精品课程（2008年）⑤教育部项目“大学英语”国家级精品课程（2009年）⑥跨文化交流研究⑦比较教育研究
光学工程080300
是
李宝军
光电子器件及集成
材料物理与化学080501
是
纪红兵
药物治疗中的基因多态性与个体反应
药物治疗中的基因多态性与个体反应基因多态性在药物治疗中扮演着重要的角色。
由于每个人的基因组都是独特的，因此药物对不同个体的反应也会有所差异。
了解并利用基因多态性可以帮助医生和患者更准确地选择合适的药物剂量以及制定个性化治疗方案。
一、基因多态性对药物代谢酶的影响许多药物在体内被代谢酶降解，而这些代谢酶的活性受到基因多态性影响。
一些人可能具有某种缺陷或突变型基因，导致其代谢酶活性较低，从而导致该类药物在其体内积累过多，可能出现明显的不良反应。
相反，某些人具有高活性变异型基因，导致该类药物代谢加速，从而需要更高剂量才能达到预期效果。
二、蛋白质受体在药物作用过程中的差异某些药物通过结合和影响特定蛋白质受体来发挥疗效。
然而，由于蛋白质受体编码基因的多态性，不同个体对药物的敏感性会有所不同。
一些人可能因为基因突变而缺失或产生异常蛋白质受体，导致药物无法正常结合和发挥作用。
这也解释了为什么某些人对特定药物疗效较差或产生不良反应。
三、基因多态性对药物剂量的个体化调整通过分析患者的基因组信息，可以预测其在给定剂量下的药物响应情况。
例如，鉴于某个患者在代谢酶基因中存在缺陷型变异，医生可以选择降低该类药物的剂量以避免潜在的副作用。
相应地，在一些具有高活性变异型基因的患者身上，需要增加药物剂量才能达到治疗效果。
个体化调整药物剂量可以提高治疗效果，并减少不必要的不良反应。
四、基因多态性与靶向治疗靶向治疗是一种根据肿瘤细胞表面抗原进行选择性干预的方法。
然而，在这种治疗策略中，由于细胞表面抗原的基因多态性，不同患者对靶向药物的疗效也会有所不同。
一些患者可能具有突变型基因导致靶标蛋白发生结构改变，从而降低了药物与其之间的结合能力。
这种情况下，针对不同基因类型的患者，就需要选择适用于他们的特定靶向药物。
五、个体基因组信息的获取与分析方法要了解个体在治疗中的基因反应情况，首先需要获取其基因组信息。
目前，常用的方法包括全外显子测序和单核苷酸多态性（SNP）分析等。
Cyclophosphamide（环磷酰胺）说明书
(sye-kloe-FAHS-fah-mide)通用名：Cyclophosphamide（环磷酰胺）商品名：Cytoxan®, Neosar®（Procytox，加拿大）药物类型：Cyclophosphamide（环磷酰胺）是一种抗癌（抗肿瘤或细胞毒性）化疗药物，并且被归类为烷化剂。
烷化剂是一种通过在DNA 分子的鸟嘌呤碱基上添加一个烷基来阻止双螺旋链正常连接的化合物。
它会导致DNA 链的断裂，影响癌细胞增殖的能力。
Cyclophosphamide（环磷酰胺）是一种芥子气衍生物。
芥子气在第一次世界大战中被用作致死性毒气。
第一次世界大战后，医学研究人员注意到芥子气的一个有趣作用——破坏淋巴组织和骨髓。
他们推断，也许，它也可以杀死淋巴结中的癌细胞。
第二次世界大战开始时，美国政府要求耶鲁大学研究化学战剂。
两名科学家（Goodman 和Gilman）在沉寂多年的研究基础上，在芥子气的衍生物中发现了第一个烷基化剂，它后来成为一种有效的癌症化疗药物。
基于这一发现，人们在20 世纪 50 年代开发了 Cyclophosphamide（环磷酰胺）。
Cyclophosphamide（环磷酰胺）适用症：Cyclophosphamide（环磷酰胺）经FDA 批准用于治疗霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性髓细胞白血病(AML)、T 细胞淋巴瘤（蕈样肉芽肿）、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、乳腺癌、睾丸癌、子宫内膜腺癌、卵巢癌和肺癌以及为骨髓移植患者准备的调理疗法。
当Cyclophosphamide（环磷酰胺）与其他药物组合使用时，这种组合用药就成为一种更有效的治疗方法。
Cyclophosphamide（环磷酰胺）可以与单克隆抗体利妥昔单抗联合治疗华氏巨球蛋白血症(WM)。
如果添加dexamethasone（地塞米松），则称为DRC（dexamethasone（地塞米松）、rituximab（利妥昔单抗）和 cyclophosphamide（环磷酰胺））、CDR 或 RCD。
基因检测项目
×5
C-kit基因突变+PDGFRA基因突变
3000.00
/
C-kit及PDGFRA突变类型可以预测伊马替尼和舒尼替尼的疗效，其中：
1、C-kit外显子11突变者使用伊马替尼疗效最佳；
2、舒尼替尼治疗原发C-kit外显子9突变和野生型GIST患者的生成获益优于C-kit外显子11突变患者；
270700003
×2
N-ras基因突变检测（12、13、61位点）
1200.00
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晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者在治疗前均应进行K-ras状态的检测，只有野生型才建议抗EGFR抗治疗，突变型不能从该治疗中获益。进一步研究发现，K-ras野生型患者如果发生N-ras基因突变时，也不能从西妥昔单抗或帕尼单抗治疗中获益，因此结直肠癌患者如果要使用EGFR抗体药物除了要检测K-ras、B-raf基因状态外还应检测N-ras基因状况
科研
/
DHFR基因多态性(C829T)
EDTA抗凝血4mL，4℃运输
5个工作日
/
二氢叶酸还原酶（DHFR)是甲氨蝶昤（MTX)靶标酶，MTX抗肿瘤作用的基本原理是竞争性结合DHFR，使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸。研究发现DHFR基因多态性829位点发生C>T突变，使DHFR表达水平上升，导致肿瘤细胞对甲氨蝶呤敏感性降低
2、用药方面：Ⅱ期MMR缺陷的结肠癌患者对5-FU的治疗效果不明显，不适合5-FU治疗；
3、诊断方面：MMR蛋白检测可用于诊断Lynch综合征（HNPCC）。
/
MSI微卫星+MMR蛋白
2800.00
片段分析+IHC
1、预后方面：MMR缺陷或者MSI-H的结直肠癌者预后较好。
环磷酰胺的作用与功效
环磷酰胺的作用与功效环磷酰胺是一种化疗药物，用于治疗多种恶性肿瘤，包括淋巴瘤、白血病、卵巢癌等。
它属于一种酸碱药物，能够通过干扰肿瘤细胞的DNA合成和复制来抑制肿瘤的生长和扩散。
本文将从环磷酰胺的作用机制、治疗适应症、副作用以及相关研究进展等方面进行探讨。
一、环磷酰胺的作用机制环磷酰胺是一种氮芥类化合物，属于强效细胞毒药物。
它能够通过与DNA分子中的嘌呤碱基结合而干扰DNA的合成和复制，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
此外，环磷酰胺还能损伤肿瘤细胞的RNA和蛋白质合成，干扰肿瘤细胞的代谢和功能，加速细胞凋亡和坏死。
环磷酰胺在体内被酶系统活化为活性代谢物环磷酰胺酮亲电子，该代谢物能够与DNA中的嘌呤核苷酸结合，导致DNA链断裂和损伤。
此外，环磷酰胺还能与蛋白质结合形成DNA交联物，进一步阻碍DNA的正常结构和功能。
这些损伤和改变最终导致肿瘤细胞的死亡或失去增殖能力。
二、环磷酰胺的治疗适应症环磷酰胺被广泛用于治疗多种恶性肿瘤，包括但不限于以下几种：1. 淋巴瘤：包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
霍奇金淋巴瘤是一种恶性肿瘤，它起源于淋巴细胞，通常以淋巴结肿大为主要表现。
环磷酰胺常与其他化疗药物如阿昔替尼等联合使用，以达到更好的疗效。
非霍奇金淋巴瘤是一组由淋巴细胞系发展而来的肿瘤，其类型和临床表现多种多样。
环磷酰胺可作为其中的一线化疗药物，能够有效减少淋巴瘤的肿瘤负荷，改善患者的生存率。
2. 白血病：包括急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）。
急性淋巴细胞白血病是一种由异常淋巴细胞克隆引起的恶性疾病，其恶性细胞主要位于骨髓和外周血液。
环磷酰胺常与其他化疗药物如长春新碱等联合使用，以增强疗效。
急性髓系白血病是一种恶性克隆肿瘤，其恶性细胞主要位于骨髓和外周血液。
环磷酰胺在大剂量联合其他化疗药物如长春新碱及鞘内注射化疗等方案中常被用于治疗急性髓系白血病。
3. 卵巢癌：卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，常规治疗包括手术切除和化疗。
基因多态性和药物治疗个体化
基因多态性和药物治疗个体化随着科学技术的发展，人们对基因的研究越来越深入。
经过多年的探索，科学家们发现人类基因有一定的多态性，即同一基因在不同人之间有不同的表达形式。
这种差异可能是由基因本身的不同导致的，也可能是由环境等因素引起的。
基因多态性对药物治疗的影响非常大，因为它决定了药物在一个人体内的吸收、分布、代谢和排泄，从而影响药物对疾病的疗效和副作用。
基因多态性对药物治疗的影响主要有两个方面。
一方面是影响药物的药效，另一方面是影响药物的安全性。
例如，对于某些药物，患者需要根据自己的基因型选择剂量。
如果剂量过高，会导致药物在体内积累，产生副作用。
如果剂量过低，又无法达到治疗效果。
因此，药物治疗的成功与否，很大程度上取决于患者的基因多态性。
基因多态性还影响着患者接受药物治疗后的反应。
如果患者的基因型与药物不兼容，可能会出现毒性反应或无效反应。
通过基因检测，医生可以了解患者的基因型，选择最适合患者的药物和剂量，提高治疗效果和安全性。
目前，药物个体化治疗已成为世界各国医学界的共识。
这种治疗方式可以让医生根据患者的基因多态性和临床数据，选择最适合患者的治疗方案和药物剂量。
这种治疗方式不仅提高了治疗效果，而且减少了药物副作用，降低了不必要的医疗费用和患者的痛苦，对于患者和医生来说都是一种最佳选择。
然而，实现药物个体化治疗并不容易，其中一个很大的原因就是基因多态性的影响很复杂。
目前，基因检测技术已经非常成熟，但是需要出现大量的可靠数据来帮助医生和患者做出决策。
因此，建立大规模、高质量的基因多态性数据库至关重要。
只有通过这些数据，开展深入的基因研究，理解基因多态性对药物治疗的影响，才能真正实现药物个体化治疗。
总之，基因多态性对药物治疗个体化具有重要的意义。
了解患者的基因型，选择最适合患者的药物和剂量，可以提高治疗效果和安全性，减少药物副作用，为患者提供更好的医疗服务。
发展可靠的基因多态性数据库是实现药物个体化治疗的必经之路。
环磷酰胺课件ppt
学相结合，提高治疗效果和减少副作用。
THANKS
感谢观看
02
环磷酰胺的药理 作用
熟悉环磷酰胺的药理作用 机制，包括免疫抑制作用 、抗肿瘤作用等。
03
环磷酰胺的临床 应用
了解环磷酰胺在临床上的 应用，包括自身免疫性疾 病、器官移植等领域。
04
环磷酰胺的不良 反应及注意事项
掌握环磷酰胺的常见不良 反应及预防措施，以及用 药期间的注意事项。
新型免疫抑制剂研究进展介绍
环磷酰胺课件
contents
目录
• 环磷酰胺基本概念及作用机制 • 临床应用与疗效评估 • 药物相互作用及注意事项 • 环磷酰胺市场现状与前景展望 • 案例分析：成功治愈案例分享与讨论 • 患者教育与心理支持策略 • 总结回顾与展望未来发展趋势
01
环磷酰胺基本概念及作用机制
环磷酰胺简介
定义
环磷酰胺（Cyclophosphamide ，CTX）是一种烷化剂类抗肿瘤 药物，具有较广的抗肿瘤谱，临
不良反应监测与处理
01
02
03
常规监测
定期监测患者血常规、尿 常规、肝肾功能等指标， 及时发现和处理不良反应 。
特殊监测
针对环磷酰胺可能导致的 特殊不良反应，如心脏毒 性、肺毒性等，进行相关 监测和处理。
处理措施
根据不良反应的类型和严 重程疗等。
个体化治疗
针对不同患者类型和病情，制定个 体化的治疗方案，提高治疗效果。
疗效评估指标
生存率
通过比较治疗组与对照组的生存率，评估环磷酰胺对肿瘤患者的 生存益处。
肿瘤缩小率
观察患者肿瘤大小的变化，评估环磷酰胺对肿瘤生长的抑制作用。
生活质量改善
环磷酰胺作用
环磷酰胺作用环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）是一种烷化剂，广泛应用于临床肿瘤化学治疗。
它是一种异戊二烯周期磷酰胺类药物，其作用机制主要包括通过交联DNA，干扰DNA合成和阻断细胞周期等方式，从而实现抗肿瘤效果。
环磷酰胺的主要作用是通过其代谢产物环磷酰胺醇化合物（4-Hydroxycyclophosphamide，4-HC）引起DNA碱基的烷化，导致DNA的交联和损伤。
在细胞内，环磷酰胺首先被肝脏或肠道中的细胞色素P450酶群代谢为4-HC，再被肝脏的肾上腺素酸酯酶（aldoketoreductase）酶群催化还原为（Hydroxyphosphoramide，4-Hydroxycyclophosphamide，4-HC）。
4-HC在细胞内进一步分解为3种代谢产物，包括磷酸四环磷酰胺（Phosphoramide mustard，PM）、磷酸丙烯酰胺（Acrolein）和磷酸醛酰氯水解物（Clorophosphamide）。
其中，磷酸四环磷酰胺是环磷酰胺的主要活性代谢产物，具有强烈的抗肿瘤活性。
磷酸丙烯酰胺具有免疫抑制活性，且是环磷酰胺的主要毒副作用之一。
磷酸四环磷酰胺（PM）进入细胞核后与DNA链的氮碱基反应，主要与DNA双链中的鸟嘌呤和胸腺嘧啶形成共价DNA加合物或DNA-蛋白质交联物。
这些交联物导致DNA链间断和错配，进而阻碍了DNA聚合酶活性、DNA链的延伸和修复，从而导致肿瘤细胞的死亡。
磷酸四环磷酰胺还可以通过损伤细胞内的谷胱甘肽、还原型谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化物质，使肿瘤细胞形成氧化应激状态，进一步促进细胞死亡。
另外，环磷酰胺还具有免疫抑制活性。
环磷酰胺通过抑制T细胞和B细胞的免疫功能，减少细胞因子的生成和释放，抑制淋巴细胞增殖，以及阻断抗体的产生等途径，从而实现免疫抑制作用。
因此，环磷酰胺在肾移植和自身免疫性疾病治疗中常常用于免疫调节。
总结起来，环磷酰胺通过烷化DNA、交联DNA和干扰DNA 合成等方式，以及免疫抑制等途径，实现对肿瘤细胞的抑制和杀伤作用。
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(A) Dose 1 环磷酰胺CL与生存率的关系 (B) Dose 5 环磷酰胺CL与生存率的关系
环磷酰胺的清除与无病生存率无明显相关性
RESULTS
(C) Dose 1 DCCP AUC0-6h 与生存率的关系 (D) Dose 5 DCCP AUC0-6h 与生存率的关系
相关基因多态性对CP代谢产物CXCP、DCCP、KetoCP、 AUC未发现有影响
结论
1. 本研究结果不支持CXT代谢与儿童B-cell NHL复发之间的联系。
2. 证实了CYP2B6基因型对CTX药代动力学有 影响。 3. CTX的药理学变化对临床结果没有明确的影 响。
病种：弥漫性大B细胞淋巴瘤（760例） 方案：R-CHOP or R-ACVBP 相关基因：ABCB1（编码ATP结合转运蛋白）
rs20572 CBR1 rs9024 GSTP1 SLC22A16 rs1695 rs714368
结论
1. Yao et al. 的研究未发现ABCB1 SNP与≥3血液毒性 和胃肠毒性的关系（CTX和多柔比星治疗的乳腺癌患 者），可能由于未覆盖本文研究的rs2229109，因 此rs2229109被认为是特异的多态性。
B-cell NHL CYP2B6 CYP2C19
为证实Yule et al. CTX及其代谢产物的清除下降可导致儿童B-cell NHL复发 风险升高
METHODS
方案：COPADM 具体： 样本收集： B-cell NHL患者49例
环磷酰胺 250mg/m2 bid，d2,3,4
长春新碱 2.0mg/m2，d1 氢化泼尼松 60mg/m2/day，d1-7
2. CBR1的变异型可预测相关化疗毒性. CBR1的两个 SNP位于21号染色体，位置靠近，处于高锁链状态， 可能是两个变异型产生相同的结果的原因。
3. ABCB1 and CBR1 多态性与CHOP相关方案产生的 骨髓及消化道毒性相关。
106例新诊断DLBCL 方案：R-CHOP21 SNPs：15个基因 19个多态型
RESULTS
1. Dose 5 vs Dose 1 所有代谢产物的AUC0-6h显著增加 2. Dose 1 DCCP AUC0-6h对无进展生存期具有负相关影响 3. （再度恶化患者vs无病生存患者） Doses 1 and 5 DCCP AUC0-6h 分别高74% and 38%
RESULTS
鞘内甲氨蝶呤/氢化可的松8-15mg， d2,6
RESULTS
1. 2. 31 CP CL (3.68±1.43 vs 1.83±1.07 L/h/m2） Dose 5 vs dose 1 CP AUC (4.7±1.7 vs 10.3±5.3 mg/ml.min） Dose 1 Cmax 9.8-114.6ug/ml（15-120min） Dose 5 Cmax 8.53-53.7ug/ml（15-60min）
收集血浆样本644个
环磷酰胺：250mg/m2 bid， d2,3,4 共6个dose Dose 1：d2 使用环磷酰胺前，后 1h、2h、4h、6h、12h Dose 5：d4 使用环磷酰胺前，后 1h、2h、4h、6h、12h
多柔比星 60mg/m2，d2
甲氨蝶呤 3g/m2，d1 亚叶酸 15mg/m2，po q6h
• CTX 的治疗窗较窄，不良反应包括心脏毒性、肝毒性、 神经毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等, 且其疗 效和不良反应的个体差异大。 • 药物基因组学的研究进展提示, 与CTX体内过程有关的代 谢酶和转运体等的基因多态性, 可能与CTX疗效及不良反 应的个体差异密切相关。 • 相关基因： CYP2B6、CYP2C19 ABCB1、CBR1 GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4
基因多态性与环磷酰胺心 脏毒性的关系
殷秋忆 20161011
环磷酰胺的代谢
CTX
不饱和丙烯醛
诱导心肌损伤
GSTP（-）
心脏上蛋白丙烯 醛加合物累积
环磷酰胺的心脏毒性
毒性： 严重的心肌心包炎 心脏填塞 心律失常 心力衰竭
机制： 直接损伤内皮 氧化应激 损伤线粒体 缺乏GSTP 心型脂肪酸结合蛋白和肉毒碱 脂酰转移酶的减少
CBR1（编码羰基还原酶）
R-CHOP vs (R)-ACVBP毒性比较
分别研究R-ACVBP、R-CHOP与SNP的相关性
SNP ABCB1 rs2229109 R-ACVBP NE减少性发热 呕吐 R-CHOP 腹泻 呕吐 黏膜炎 NE减少性发热 治疗延期 NE减少性发热 NE减少性发热 治疗延期
1. CYP2C19*17对CTX CL无显著影响，略有下降趋势
1. 与CYP2C19野生型纯合子相比 • dose 1 (1.49±0.19 L/h/m2 vs 1.94±0.19 L/h/m2) • dose 5 (3.12±0.36 L/h/m2 vs 3.86±0.25 L/h/m2)
RESULTS
Figure 1b CYBA rs4673 TT (3-year EFS:42.9%） CYBA rs4673 CT/CC (3-year EFS: 62.9%)
基因多态性与EFS的关系
平均剂量：R-CHOP21 利妥昔单抗 121.1 mg/m2 环磷酰胺 232.0 mg/m2 阿霉素 15.0 mg/m2 长春新碱 0.42 mg/m2 强的松 161.0 mg/m2
基因多态性与EFS的关系
Figure 1a GSTA1 rs3957357 CT/TT (3-year EFS: 69.4%） GSTA1 rs3957357 CC (3-year EFS: 40.9%)
1. • • 2.
与CYP2B6纯合子野生型相比 dose 1 (1.54±0.11 vs 2.20±0.31 L/h/m2) dose 5 (3.12±0.17 vs 4.35±0.37 L/h/m2) CYP2B6*6对CTX CL有显著影响，至少1个变异的等位基因与 CL下降有关
RESULTS