常见手性拆分用酸碱
手性药物的结晶拆分方法
手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。
而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。
逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。
这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。
逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。
由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。
从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。
在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。
文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。
1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。
手性药物的色谱制备拆分技术
手性药物的色谱制备拆分技术1李燕1，何彬1, 21.桂林医学院药学院，广西桂林 (541004)2.四川大学华西药学院，成都 (610041)E-mail：yanli@摘要：本文将近年来应用于手性药物拆分的色谱技术进行了整理、概括，着重比较了它们在制备规模上的优缺点。
尽管各种色谱拆分技术在手性药物的拆分上都有应用，但就工业制备来说，HPLC、SMB、SFC最有前景。
色谱技术在手性药物的制备拆分领域将发挥越来越重要的作用。
关键词：手性药物，拆分，色谱技术，综述中图分类号：O6 化学1. 引言手性是自然界的本质属性之一。
生命体系就是一个手性环境，生物体的基本组成成分蛋白质、多糖、核酸、酶等几乎都是手性的。
20世纪60年代震惊世人的沙利度胺事件证实了手性药物的不同对映体间往往显示出不同的药理学、毒理学及药代动力学性质。
为了保证用药安全，美国FDA1992年就发布了手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药的生产着均需提供有关报道，说明药物中所含对映体的各自药理作用、毒性和临床效果。
据相关统计数据，2002年全球500种畅销药物中手性化学品药物有289种，占59%。
专家预测，2010年世界手性化学品药物总销售额可望超过2500亿美元。
手性化合物的获得一般可以通过手性合成和手性拆分两种途径。
手性合成不但步数多，产率不高，至今还未得到广泛的应用。
因此，目前大约65%非天然对映体药物是都是通过手性拆分的方法制造的。
手性拆分技术主要包括：结晶法、色谱法、膜法、手性萃取等。
其中色谱法因其快速、高效、成本相对低等优势而得到广泛的应用。
本文综述了几种色谱拆分方法，侧重比较了它们在工业领域中进行生产的优缺点和可能性。
2. 液相色谱2. 1高效液相色谱（HPLC）HPLC在拆分对映体时通常有三种方法：1）利用手性试剂与被拆分物进行衍生化反应生成非对映异构体，从而可被传统的非手性HPLC所拆分；2）在流动相中加入手性添加剂，利用非手性固定相HPLC进行拆分；3）利用手性固定相（Chiral Stationary Phase，简称CSP）的HPLC进行拆分。
手性拆分试剂
手性拆分试剂有哪些
时间:2011-12-01 来源:未知点击: 138次到论坛去讨论
【摘要】化学拆分法化学拆分法是用一个纯的光活性异构体D-碱去处理这一D-酸和L-酸的混合物，与其分别反应衍生化，形成一对非对映体：D-酸-D-碱和 L-酸-D-碱。
非对映体很容易通过普通的物理......
化学拆分法
化学拆分法是用一个纯的光活性异构体D-碱去处理这一D-酸和L-酸的混合物，与其分别反应衍生化，形成一对非对映体：D-酸-D-碱和 L-酸-D-碱。
非对映体很容易通过普通的物理方法如分级结晶法分离出来。
在分离出非对映体之后，只要用强酸处理便可以分别得到纯的D-酸和L-酸。
化学拆分法适用于含有易反应基团，而且反应后也容易再生出原来的对映体化合物的分子。
最常见的易反应基团为酸碱基团，这是由于酸碱反应非常简便，生成的盐类比较容易结晶，拆分剂酸、碱（通常为天然存在的酸或生物碱）廉价易得或可方便回收，也比较容易制得旋光纯。
常用的酸性拆分剂有：(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、L-(+)-甘氨酸等；常用的碱性拆分剂有：(−)-马钱子碱、(−)-番木鳖碱、D-(−)-麻黄碱、(+)或(−)-α-苯乙胺等。
中华试剂网提供碱性、酸性及适用于醇、硫醇等化合物的三种拆分试剂，产品性质稳定、光学纯度高、易形成非对映异构体盐，且解析后回收率高。
碱性拆分剂：用于拆分酸性化合物
酸性拆分剂：用于拆分碱性化合物
其它拆分剂：适用于醇和硫醇化合物。
手性拆分制备R-(+)-α-硫辛酸
手性拆分制备R-(+)-α-硫辛酸杨汉荣;许程桃;余善宝;李辉;占莉;罗宇【摘要】报道了一种手性拆分外消旋硫辛酸的方法.以外消旋硫辛酸为原料,按一般的酸碱反应,与R-(+)-α-苯乙胺成非对映异构体盐;然后引入晶种重结晶得到单一手性的盐,后经酸化、重结晶制得R-(+)-α-硫辛酸,收率80％,R/S=99/1,其结构经1H NMR和HR-MS(ESI)确证.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2019(027)003【总页数】4页(P215-218)【关键词】R-(+)-α-硫辛酸;R-(+)-α-苯乙胺;手性拆分;重结晶【作者】杨汉荣;许程桃;余善宝;李辉;占莉;罗宇【作者单位】上海朴颐化学科技有限公司,上海201612;华东师范大学化学与分子工程学院,上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心,上海 200241;南京药石科技股份有限公司,江苏南京 210032;南京药石科技股份有限公司,江苏南京 210032;华东师范大学化学与分子工程学院,上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心,上海 200241;华东师范大学化学与分子工程学院,上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心,上海 200241【正文语种】中文【中图分类】O622.7硫辛酸(alpha lipoic acid， Chart 1)，简称ALA，化学名为1,2-二硫戊环-3-戊酸，属于B族维生素中的一类化合物[1]，硫辛酸含有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应的能力[2-3]，因此具有抗氧化性[4-5]，具有极高的保健功能和医用价值。
此外，硫辛酸的巯基很容易进行氧化还原反应，故可保护巯基酶免受重金属离子的毒害。
临床上可用于预防甚至治疗某些疾病，如AIDS、糖尿病及其并发症、神经系统退化及肝功能失调等症状[6-7]，具有血糖值的安定化、强化肝功能、恢复疲劳、改善痴呆、等功能，还可作为保健品使用[8-10]。
因其疗效确切，在医疗、保健、美容等领域需求量极大。
手性药物的拆分
*
COOH
COOH
COOH
酶
H2N CH3
H
＋H
CH3
NHCOCH3
消旋丙氨酸
NH2
消旋乙酰丙氨酸
NHCOCH3
L-丙氨酸（溶于乙醇）D-乙酰丙氨酸 （不溶于乙醇）
三．色谱法
1. 高效液相色谱法(HPLC)
HPLC法包括直接法和间接法 直接法的分离原理：手性药物对映体之 一与手性固定相或手性流动相之间发生 分子间的三点作用,同时另一对映异构体 则发生两点作用,形成暂时的非对映异构 体的结合物质,前者较后者稳定,通过洗 脱使两对映异构体分离
优先结晶法是一种高效、简单而又快捷 的拆分方法，晶种的加入造成2个对映异 构体具有不同的结晶速率是该动态过程 控制的关键。 利用循环优先结晶方法进行拆分的实例： 抗高血压药物L－甲基多巴的拆分[5]，见 图（三）。
HO HO H3C COOH NH2
图（三）L－甲基多巴
1.3 逆向结晶法
在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某 一种构型的异构体（如R-异构体），添 加的（R）-异构体就会吸附到外消旋溶 液中的同种构型异构体结晶的表面，从 而抑制了这种构造体结晶的继续生长， 而溶液中的（S）-异构体结晶速度就会 加快，从而形成结晶析出。
奥沙西泮新戊酸酯
2．气相色谱法(GC)
在气相色谱仪中选择适当的吸附剂作固 定相(通常是手性固定相),使之选择性地 吸附外消旋体中的一种异构体,可以快速 分离手性化合物。 手性化合物的直接气相色谱分离,其关键 问题是必须找到一个合适的手性固定相, 如高聚物固定相、均三氮苯型固定相、 菊酰胺型固定相、光学活性金属络合物 固定相等。
手性药物的拆分
手性化合物拆分方法之研究
2019年07月问题产生的原因具体有以下几种：开展运输操作时，受到运输本身影响导致的问题出现；低温条件导致原油资源凝固，引发管道堵塞的情况产生，进而导致浪费问题产生。
就上述问题而言，想要将其有效解决，可应用针对性较高的技术手段有效控制各环节运输操作实施时资源的流失率，具体而言，首先，可适当的减少原油资源的单次运输量，达到有效控制资源流失率的目的。
此类技术需要依靠变化管道运输量而实现，对推进原油资源的节约进程存在积极影响。
其次，经由增输改造技术及混合输送技术，对低温条件下由于原油凝固导致的管道堵塞问题加以有效解决。
其中，增输改造技术指的是经由相应技术手段的实施，使得原油的停输时间得到延长，以使得所运输原油资源的量得到保证；混合输送技术指的是经由相应技术手段的实施，有效降低原油的凝固点，以确保各环节运输操作实施时，原油资源不会出现凝固问题导致管道堵塞[4]。
2.2.2天然气天然气属清洁能源中的一种，对环境没有污染影响，随着社会的不断发展，全球范围内的各个国家对天然气具有的重视程度越来越高。
天然气具有较高的特殊性，一般需要通过线路运输。
管道运输是开展天然气线路运输的重要手段，所以，实施针对性及实效性较高的天然气管道运输技术研究操作十分具有必要性，经由有效创新管道运输技术的方式，促使运输过程中出现天然气资源浪费问题的可能性大幅度降低，有助于更好的推进天然气资源的节约进程。
现如今，研究出的高实效性天然气管道创新运输技术包括试压技术、干燥技术以及减阻技术等。
其中，试压技术指的是为了避免在开展各环节天然气运输操作时，基于压力太大导致管道线路出现损坏问题，在实际进行运输以前开展的试压操作。
现如今，应用在天然气运输过程的试压技术具体包括强度试压以及严密性试压等。
干燥技术指的是为了确保具体运输时天然气资源的质量，以保持天然气干燥为目的应用的技术手段，在现下的天然气运输工程中，此类技术发挥的作用较为重要。
减阻技术指的是经由在管道中铺设涂层的方式减少运输操作实施时的阻力，经由合理铺设涂层的方式既能够有效减少运输时天然气资源受到的阻力，且可以起到保护管道的作用，降低天然气腐蚀管道问题产生的几率，有助于提升运输实效性。
手性药物的拆分技术
O
CH3 * OH
HO
NO 2
CH3 O
O NO2
NO2
• 应用较少
(固) （液 ） NO2
对映异构体和消旋体晶体
RS R
S
RRR RRR RRR SSS SSS SSS RSRS SRSR RSRS RSSR SSRR RSRS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
聚集体(conglomerate)
– 20世纪50年代 氯霉素中间体的拆分 – 20世纪60~70年代，工业用丙烯腈拆分制备L-谷氨酸(1.3吨/年) – 氨基酸的拆分
OH OH O2N NHR HO2C NH2 CO2H
R=COCHCl2, chloramphenicol R= H
L-glutamic acid
循环优先结晶法
• 操作：
采用优先结晶拆分法拆分规律
外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易 通过优先结晶法拆分。 溶解度比(ax= SR/SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体 的溶解度)<2时比>2更有利于优先结晶法拆分 适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利 所使用晶种的颗粒大小和组成必须均一 尽可能减少溶液中存在的其它粒子和颗粒，以免成为所不期望的 晶核影解度存在差异， 假设d A· d B/l A· l B对映体溶解度较小，则可以加入d A· d B(或l A· lB)晶种，使其中一种 同构型的盐优先析出。 此时在溶液中还存在着一个溶解度较小的盐和另一对溶解度较大对映体盐，采用上述 加入晶种的结晶方法就可以得到四个光学活性化合物。 不需光学纯的拆分剂，拆分方法更加经济实用。 前提条件是使用拆分剂的逆向拆分必须是可行的。
O
酶法拆分手性化合物 -
酶法拆分的技术归纳及运用
1、动力学拆分
1858年，Pasteur发现用灰绿青青酶发酵消旋酒石酸铵 时，右旋对映体的代谢要比左旋体快，并以此进行分离得 到光学活性的非天然的左旋酒石酸铵。这是化学史上的第 一个动力学拆分的例子。
原理：外消旋混合物中的各组分和酶以不同速率进行反
应，因此通过选择酶的种类和控制反应进程可以使其中的 一种对映体转化成产物，而另一种对映异构体则不发生反 应，从而达到分离的目的。
酶法拆分的技术归纳及运用
4、非水溶剂下酶法拆分
酶催化水解反应是应用最广的一项技术, 它的缺点是溶 液较稀且存在酶的回收问题. Zaks等人研究了酶在有机介 质中的催化条件和特点, 从而改变了以往认为酶只催化水 溶液中反应的传统观念。 目前关于水解酶的研究较多, 而研究水解酶在有机溶剂 中的应用有一定的应用价值. 利用这种方法不仅能合成酯 和氨基化合物, 而且还能将不溶性的酶从反应混合物中过 滤出来而回收, 因而酶的酰基化比水解反应有效。
酶法拆分的技术归纳及运用
例如： 酰基化供体主要应用在醇、胺和酸的动力学拆分 上, VA( vinyl acetate)就是一种常用的酰基化试剂。
总结
过去的几年里, 酶已在许多手性化合物的拆分 中得到了应用, 但对于已知的2 000 多种酶的总体 而言, 这些酶中只有极少数(其中大部分是水解酶) 被用于手性化合物的拆分, 随着蛋白质工程和工业 微生物的不断发展, 相信在不久的将来, 更为廉价 的、稳定的、适用于多种基质和高度选择性的酶 的不断开发, 会使酶在手性化合物的拆分中的应用 变得更为广阔。
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酶法拆分手性化合物
内容提要
一 二 三 四 五 背景简介 手性化合物制备方法 酶法拆分手性化合物 酶法拆分的技术归纳及运用 总结
药物研究中手性分离分析方法及技巧
药物研究中手性分离分析方法及技巧手性药物是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。
液相色谱法成为目前手性药物分离测定的首选方法，根据实际工作中需要的手性分离问题，总结如下：1、流动相手性分析很关键的一项是流动相的选择，手性分析一般都采用正相，使用最多的流动相是正己烷、正庚烷、乙醇和异丙醇这四种，其中起洗脱作用的流动相是乙醇和异丙醇，正己烷和正庚烷用来调节流动相的洗脱强度。
正己烷和正庚烷对于样品分离没有什么太大的影响，不会改变选择性和分离度，通常都可以混用，不过正庚烷比正己烷对人体的伤害要小很多，但价格是后者的一倍，所以欧美的很多大制药公司多使用正庚烷，而国内多使用正己烷。
乙醇和异丙醇对样品的分离起关键的作用，不同的醇有不同的选择性，改变醇的种类可以改变选择性，常用的醇类是乙醇和异丙醇，甲醇不能使用是因为它和正己烷、正庚烷不互溶，叔丁醇粘度太大，一般作为添加剂配合乙醇或者异丙醇少量使用，提供特殊的选择性，通常能起到意想不到的效果。
一般情况下分析手性样品，很多人推荐首选异丙醇，但是我喜欢首选乙醇，因为乙醇气味比异丙醇好一点，且乙醇做流动相压力要低一些，实际上二者差别不是太大。
流动相里经常需要添加酸或者是碱来调节峰形，常用的酸有三氟乙酸、乙酸和甲基磺酸，碱一般是二乙胺和三乙胺，也有用乙醇胺和异丁胺的，流动相里添加酸和碱的浓度一般要求控制在0.2%(体积比)以下，我们一般用0.1%，使用的原则一般是酸性样品加酸，碱性样品加碱，但实际上很多样品是即含酸性基团又含碱性基团，这就要看哪个基团作用强了，对于某些含氨基的两性样品，例如苯甘氨酸，甲基磺酸是一个非常好的选择，磺酸基能够抑制氨基的碱性，又能提供一个酸性的流动相环境，使样品既能得到很好的分离又能获得对称的峰形。
一般做纯度分析检测杂质含量时我们要求尽量的采用低波长来让尽可能多的杂质有紫外吸收，而做手性分析时我们需要采用尽可能高的波长来去除在低波长下才有吸收的杂质的干扰，一般原则还是尽量选择样品紫外吸收最好的地方来获得较高的灵敏度，但流动相里添加二乙胺会导致在低波长下基线波动变大，系统难以平衡，这种情况下一般要提高检测波长，实际操作过程中有些样品在高波长下吸收非常差，只能用低波长检测，这样的样品可以尝试在样品稀释的时候加入过量的二乙胺(但不宜太多)，而流动相用中性，从而获得满意的分析结果。
第四章 手性药物
CH3O COOH
普萘洛尔 ER=130 以外消旋体上市
萘普生 ER=35 以单一异构体上市
• 3.对映体具有不同的药理活性 • 3.1一个对映体具有治疗作用，另 一个仅有副作用或毒性
治疗作用的对映体 （S）-体,镇咳 (S）-体,安眠镇痛 (-)-体,免疫抑制,抗 风湿 四咪唑 (S）-体,广谱趋虫 芬氟拉明 (S）-体,减肥 乙胺丁醇 （S,S）-体,抗结核 米安色林 (S）-体,抗忧郁 药物 羟基哌嗪 氯胺酮 青霉胺 毒副作用对映体 （R）-体,嗜睡 （R）-体,术后幻觉 (+)-体,致癌 （R）-体,呕吐 （R）-体,头晕,催眠 (R,R)-体,失明 （R）-体,细胞毒性
• 3.2 对映体活性不同，但作用互补
Cl Cl HO O O O CH3 HO O Cl O Cl O CH3
（R）-茚达立酮
（S）-茚达立酮
（R）-茚达立酮具有利尿的作用，但（R）-茚达立酮 可增加血中尿酸的浓度，而（S）-茚达立酮可促进尿酸的 排泄。二则可配合使用，最佳比例为1：4~1：8。
CHO H OH HO CH2OH D-甘油醛
CHO H CH2OH L-甘油醛
CHO OH CH2OH D-****糖
CHO HO H CH2OH L-****糖
OH O H OH OH OH OH OH H OH OH OH O OH
COOH H2N R LH H
COOH NH2 R D-
CHO
（R）-体：利尿作用
（S）-体：抗利尿作用
手性物的分类
• 1.对映体之间有相同的药理活性，且作用 强度相近 • 2. 对映体具有相同的药理活性，但强度不 同 • 3.对映体具有不同的药理活性