肝纤维化PPT

转位细胞核内, 调控目的基因表达。
TGFß1在肝纤维化形成所起的中心作用
刺激ECM合成 增加I、III、IV型胶原、 FN 诱致HSC合成胶原
调节细胞解


减少MMPS合成
增加TIMPS的合成并调节自身活性型的改变 TGFβ辅助受体合成↑ 刺激其他生长因子受体（PDGF、TGFα）表达↑及整合素家族受体↑
前言
下表中的公开数据显示了在没有治疗的情况下，慢性乙肝
病毒感染者疾病进展的发生率
结果 肝硬化 失代偿性肝硬化 肝癌 人群 非肝硬化 代偿性肝硬化 肝硬化 非肝硬化 代偿性肝硬化 失代偿性肝硬化 年发生率 2.1～6％ 3～5％ 1.5～8.1％ 0～4％ 8 0～85％ 14～57％
生存率（5年）
肝纤维化
安徽医科大学第一附属医院感染病科 李鸿宾
前言
众所周知，我国是乙型肝炎的高发区。慢性肝
炎 肝硬化 肝癌是乙肝发展的三部曲。除乙肝外 其它如血吸虫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪 肝及自身免疫性肝病等肝脏疾病在我国的发生率也 有逐年上升的趋势。这些患者最终可能发展为肝硬
化、肝衰竭甚至肝癌而死亡。
肝脏在受到各种损伤因素影响后，原处于静止期的HSC受同类
细胞或其它细胞（如枯否氏细胞）分泌的细胞因子的影响， 在旁分泌和自分泌的作用下被激活，发生表型改变 ，其转化
规律是HSC →转化细胞→肌成纤维细胞。激活后的HSC 丢失
Vit A 脂滴, 粗面内质网或核糖体扩张增生, 细胞增殖、游动、 收缩能力增强同时大量合成细胞因子和ECM。
TGFβ2 和TGFβ3。TGFβ受体(TGFβ receptor, TβR)至少有3种亚 型，TGFβ的Ⅰ、Ⅱ型受体属于跨膜的Ser/ Thr激酶受体家族，
TβRⅢ除递呈TGFβ给TβRⅡ外，还能促进自身磷酸化的TβRⅡ
与TβRⅠ形成复合体。
肝纤维化的发生机制
转化生长因子β
活性TGFβ与TβRⅡ结合，形成复合物，这时TGFβ的构象改变， 被TβRⅠ识别，形成TGFβ-TβRⅠ-TβRⅡ三聚体，其中的TβRⅠ 被TβRⅡ磷酸化而活化。活化的TβRⅠ通过Smads锚着蛋白 (Smad anchor for receptor activation, SARA) 等募集Smads或直接 结合丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK) 等信号分子, 并使之磷酸化, 使信号在胞内逐级转递直至
肝纤维化的发生机制
肝细胞损伤时，ECM大量产生，同时，肝内的金属蛋白酶
（matrix metalloproteinase, MMP）活性下降，金属蛋白酶抑制 剂（tissue inhibitor of Metalloproteinase, TIMP）产生过多，使得 ECM的降解减少，导致ECM在肝脏中的大量沉积 。如果损伤 持续，可最终发展成肝硬化。
V型：分布于血窦周围和门脉区，作为核心使I、III型胶原形 成粗大的纤维； VI型：分布于I、III、V型胶原形成的纤维素之间起粘附作用； 基底膜胶原（非纤维形成胶原）： IV型：主要分布于肝血窦内皮下，是肝细胞和内皮细胞功 能性基底膜的主要成分；
ECM 的非胶原糖蛋白
纤维连接素（FN)：在肝纤维化早期时增多，作为以后胶原 沉积的支架； 层粘素(LN)：和IV型胶原一起构成基底膜的主要成分，对于 维持细胞的分化状态有重要意义； 粗纤维调节素（undulin） ：主要分布于紧密排列的I、III 型胶原纤维中,对于维持胶原的超分子结构起重要作用； 副层粘蛋白（entactin/nidogen）：主要分布于基底膜，调 节层粘蛋白与其受体的结合； 细胞粘合素（tenascins）：分布于窦周间隙、肝窦，可能 在早期ECM的沉积中起作用 玻璃体连接素（vitronectin）：具有结合胶原的功能，血浆 VN水平和肝纤维化程度有一定相关性 血栓粘合素（thrombinspond）：能结合肝素、V型胶原、 FN等，防止细胞扩散
ECM的组成及主要功能
组成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖蛋白 及蛋白多糖 功能：
1、支撑及维持组织结构、形态与修复 2、细胞接触面及半选择性弥散屏障 3、调节细胞分化、增殖、移行及信息传递 4、参与调节微循环、代谢及免疫反应
ECM 的胶原蛋白质
间质性胶原（纤维形成胶原）：
I、III型：为肝内主要胶原成分，各占33%，I / III比例为1:1；
各种原因引起的肝脏炎症或损伤后组织修
复的代偿反应，是多种慢性肝病进展至肝
硬化之前的中间过程。
肝纤维化的发生机制
肝星形细胞（Hepatic stellate cells, HSC）是肝纤维化时过量的细
胞外基质（extracellular matrix, ECM） 的主要来源，是肝纤维 化的主要效应细胞，HSC的活化是肝纤维化的中心环节。
肝纤维化形成的基本动力学改变
肝细胞坏死、损坏 释放介质 及降解↓ 炎症 HSC激活 ECM过度沉积 KC激活 ECM的合成↑
肝纤维化诊断评估内容

病原学 临床评估 血清生化学 影像学 综合诊断 组织病理学
非创伤性诊断
创伤性诊断
组织病理学诊断
肝活检标本组织学检查是纤维化诊断的金标准
Chu CM and Liaw YF. Hepatitis B virus related cirrhosis：nature history and treatment. Seminars in Liver Disease,2006；26（2）：142－152
前言
肝纤维化（hepatic fibrosis, HF）是继发于
常规组织形态学评估 特殊的组织学检查 肝纤维化组织学半定量评估系统
计算机图像分析系统
几种肝纤维化分期半定量评估系统
评分
0 1 2 3 4 5 6
Knodell
无纤维化 汇管区扩大 桥接纤维化 P-P/P-C 肝硬化
Ishak
无纤维化 有些PF±短纤维隔 多数PF±短纤维隔 多数PF，偶有P-P PF伴明显P-P和P-C 明显P-P/P-C偶有结节 可能或肯定肝硬化
细胞、受损的内皮细胞及活化的HSC均可分泌PDGF，是重要 的促肝纤维化的因子 。
Czochra P, Klopcic B, Meyer E, Herkel J, Garcia-Lazaro JF, Thieringer F, Schirmacher P,Biesterfeld S, Galle PR, Lohse AW, Kanzler S. Liver fibrosis induced by hepatic overexpression of PDGF-B in transgenic mice. J Hepatol Sep 2006;45(3):419-28.
受体表达增强
肝纤维化的发生机制
血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）
PDGF由A、B两条肽链构成，形成PDGF-AA、PDGF-AB、 PDGF-BB三种亚型。其中PDGF-BB对HF的发生起到了重要的
作用。在有损伤因素存在时，巨噬细胞、血小板、浸润的炎症
肝纤维化的发生机制
血小板衍生生长因子（PDGF）
PDGF受体分子由α和β两种亚单位组成。PDGFR-α与三种亚型的 PDGF均可结合，PDGFR-β仅与PDGF-AB、PDGF-BB结合。HSC
激活过程中的HSC增殖反应主要受PDGF-β受体调节 。在PDGF
的信号传导中，包含了多种途径。多种信号传导分子可以作为 PDGFR的底物与其自磷酸化位点结合，启动下游信号。其中包
无活性TGFβ 1
损 枯否细胞 伤
活化型TGFβ 1
PDGF 启动HSC的活化 （ 转录活化：如NF-κ B； 信号分子活化：酪氨酸激酶 诱导早期结构基因表达： 如CK、GF受体表达） 脂质过氧化
诱导HSC产生PDGF-R
产生 肝细胞及 炎症细胞 产生 血小板 PDGF、TGFβ 1、EGF
图
HSC活化启动阶段的旁分泌作用
参与肝纤维化的细胞成分
窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、 内皮细胞(SEC)、枯否细胞(KC) 肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌 细胞 血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中 性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（1）
作用 增殖 血小板衍生生长因子（PDGF） 内皮素-1（ET-1） 肝细胞生长因子（HGF） 成纤维生长因子（FGF） 胰岛素样生长因子（IGF-1） 血栓素（Thrombin） 血管内皮生长因子（VEGF） 收缩 内皮素-1 一氧化氮（NO） 血管加压素 纤维形成 转化生长因子β 1（TGF-1） 肿瘤坏死因子-（TNF-） 抗纤维化因子（IL-10） HSC HSC、HC、KC ？ 细胞来源 HSC、KC、PLT HSC HSC、EC、KC ？ HC HC HC、基质细胞、肿瘤细胞
Scheuer
无纤维化 汇管区扩大 PF，纤维隔形成 纤维隔伴小叶 结构紊乱 可能或肯定肝硬化
METAVIR
无纤维化 PF无纤维隔 PF，少量间隔 间隔纤维化 肝硬化
注：PF为汇管区纤维化；P-P汇管桥接纤维化；P-C为汇管-中央桥接纤维化
括：Ras/ERK、PI-3K、JAK/STAT等 。
肝纤维化的发生机制
血小板衍生生长因子（PDGF） PDGF 与其受体结合后，主要促进HSC的增殖和迁移，使其聚集在 炎症区。
其它
除上面所提到的两种细胞因子外，肝纤维化还受核因子κB（NFκB） 、胰岛素样生长因子(IGF) 、瘦素（leptin）、整合素 （integrin）、激活素、促肝细胞生长因子（HGF）、肿瘤坏死因子α （TNF－α）、白介素家族（IL）、内皮素-1（ET－1）、表皮生长 因子、一氧化氮等多种因子的调节。