血友病

血友病血友病是一组遗传性凝血因子缺乏症由单个凝血因子缺乏所致的出血性疾病，较少见。

在儿童期即有过度出血的表现：即使严重鼻衄、肌肉或关节出血或大瘀血斑。

疾病的严重而且程度与所缺乏的凝血因子血浆水平成正比。

绝大部分患者为男性。

正常的血液凝结是血液中血小板，与部分血浆蛋白共同作用的结果。

这些与凝血功能相关的血浆蛋白，即是凝血因子。

由于凝血因子在血液凝固过程中，具有加速以及加强反应的效果，缺乏凝血因子的协助，就可能发生凝血功能异常，导致出血时间延长。

血友病患者的凝血因子比正常人要少，因此血管破裂后，血液不容易凝固，导致出血难止。

按照患者所缺乏的凝血因子类型，可将最常见的血友病分为甲型、乙型、丙型或是A型、B型、C型（甲型=A型、乙型=B型、丙型=C型）。

缺乏其他凝血因子的血友病，则无特殊分类，以缺乏的凝血因子来确认。

[1][2]甲型和乙型血友病均为X染色体隐性遗传。

女性一般不发病，但可以携带致病基因。

携带致病基因的女性与正常男性的后代中，男性有50%的概率发病，女性有50%的概率携带致病基因。

患病男性与正常女性的后代中，男性全部正常，女性全部携带致病基因。

因此，这两种血友病表现为隔代遗传。

但患病男性与携带致病基因女性的后代，有可能为患病女性，不过由于女性有月经，所以一般来说患病女性青春期后的存活率很低。

丙型血友病为体染色体（即常染色体）不全隐性遗传。

1万人中大约会有1名甲型血友病患者，3.5万人中大约会有1名乙型血友病患者，而丙型血友病患者则很罕见。

出血是本病的主要临床表现患者终身有自发的/轻微损伤/手术后长时间的出血倾向，重型可在出生后既发病，轻者发病稍晚。

< br />由于皮下组织、齿龈、舌口腔粘膜等部位易于受伤，故为出血多发部位。

幼儿多见于额部碰撞后出血/血肿但皮肤、粘膜出血并非是本病的特点。

是血友病A患者常见的临床表现常发生在创伤/行走过久/运动之后引起滑膜出血，多见于膝关节，其次为踝髋、肘、肩腕关节等处。

关节出血可以分为三期：1、急性期：关节腔内及关节周围组织出血导致关节局部发热、红肿、疼痛继之肌肉痉挛、活动受限，关节多处于屈曲位置。

2、全关节炎期：多数病例因反复出血以致血液不能完全吸收，白细胞释放的酶以及血液中其他成分刺激关节组织，形成慢性炎症滑膜增厚。

3、后期：关节纤维化/关节强硬畸形、肌肉萎缩、骨质破坏关节挛缩导致功能丧失。

膝关节反复出血，常引起膝屈曲外翻、腓骨半脱位，形成特征性的血友病步伐。

[3]在重型血友病A常有发生，多在创伤/肌肉活动过久后发生，多见于用力的肌群。

重型血友病 A 患者可出现镜下血尿或肉眼血尿多无疼痛感，亦无外伤史。

但若有输尿管血块形成则有肾绞痛的症状。

血友病性血囊肿，可以发生在任何部位多见于大腿、骨盆、小腿足、手臂与手，也有时发生于眼。

各种不同程度的创伤小手术都可以引起持久而缓慢的渗血或出血。

1、消化道出血可表现为呕血黑便、血便或腹痛，多数患者存在原发病灶如胃十二指肠溃疡；2、咯血多与肺结核、支扩等原发病灶有关；3、鼻衄、舌下血肿通常是血友病A患者口腔内损伤所致，舌下血肿可致舌移位若血肿向颈部发展，常致呼吸困难；4、颅内出血常是血友病患者的死因。

[2]1、血友病凝血因子抗体血友病患者在治疗过程中，由于反复大量输注抗体，很有可能出现凝血因子抗体，这些抗体可以中和凝血因子，使子失去凝血作用。

以血友病A患者为例，几乎所有重型血友病A患者患者在接受Ⅷ因子治疗后，都会产生针对Ⅷ因子的抑制性IgG抗体，即Ⅷ因子抗体。

凝血因子抗体是血友病最严重的并发症状之一，严重影响血友病的治疗效果。

2、艾滋病由于患者常用的血浆制品质量问题等原因，血友病患者还有感染艾滋病的风险，据统计，在1978-1985年间，约90%重型血友病A感染艾滋病，艾滋病成为血友病死亡的主要原因。

3、肝炎和艾滋病一样，肝炎也是因为血浆制品质量问题导致的，血友病患者发生肝癌的概率比一般人群高出30倍，肝功能衰竭已成为血友病患者死亡的不可忽视的原因之一。

4、血友病性关节炎血友病性关节炎是由于患者关节部位反复出血，淤血难以消散等原因导致炎性刺激而引起的。

几乎所有的血友病患者都有关节出血的症状，严重的血友病性关节炎会导致关节费用甚至畸形，是血友病患者致残的主要原因。

5、其他并发症口腔底部、咽后壁喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。

深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死，压迫神经可出现肢体或局部疼痛、麻木及肌肉萎缩，压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿。

根据病史、家族史和实验室检查典型病例诊断并不困难。

FⅨ：C 测定具有诊断意义。

一些轻型病例或亚临床型病例由于无明显出血病史容易漏诊，常在外伤、拔牙和手术后出现异常出血而得到诊断。

1、多为男性患者(女性纯合子极少见)，有或无家族史有家族史者符合x性联隐性遗传规律；2、关节肌肉、深部组织出血，有或无活动过久、用力创伤或手术后异常出血史，严重者可见关节畸形；3、实验室检查结果阳性。

[2]/>确定致病基因；用于携带者检出和产前诊断；并可预测抑制物的产生。

1、直接基因诊断：采用分子生物学方法(PCR，DGGE，SSCP，DNA测序等)直接测定致病基因的缺陷。

FVIII 22内含子倒位分析可作为重型HA的筛选试验，也是目前唯一用于临床诊断的直接基因检测方法。

FVIII 22内含子倒位和其它一些基因突变常伴有抑制物发生，因此有助于预测抑制物的产生。

2、间接基因诊断：利用致病基因内外的限制性片段长度多态性（RFLP）作为特异分子遗传标志物，通过家系成员间的连锁关系确定血友病基因的遗传情况，进行DNA多态性分析的遗传学诊断(RFLP，VNTR，STR等方法)，可使诊断率达99%。

RFLP 分析的局限性：必须具有先证者的标本；母亲系该多态位点的杂合子，联合多个RFLP才可诊断。

3、产前诊断：对高危胎儿可在妊9-12周通过绒毛膜活检；妊12-16周进行羊水穿刺，近来还可在胚胎植入前通过早期胚胎（8个细胞时）获取胎儿DNA，通过DNA基因型和遗传表型确定胎儿性别，以及进一步判断是否为血友病或携带者。

妊18-20周可在胎儿镜下取脐静脉血，测定FVIII:C和FVIII:Ag。

上述方法都存在流产的危险（约0.5%-1%）, 需在妇产科医生的指导与配合下进行。

利用流式细胞术（FACS）测定母体静脉血中的胎儿特异性单克隆抗体以确定胎儿性别，提供了早期，无创性产前诊断的方法。

[2]诊断血友病甲所用的筛选试验同样适用于血友病乙。

PTT 延长，PT和TT 正常。

血清能纠正延长的PTT 时间，但硫酸钡(或氢氧化铝凝胶)吸附血浆不能纠正。

Biggs TGT 可以明确FⅨ缺乏。

少数FⅨ：C 水平在35%以上的病例PTT延长可能不明显甚至正常，Biggs TGT 仍可能异常，而FⅨ：C 测定具有诊断意义。

一期法FⅨ：C 测定需用无FⅨ的血浆作基质血浆。

FⅨ：Ag 测定对血友病乙进一步分型时具有价值，FⅨ：Ag 正常或略降低，而FⅨ：C 显著降低者称为交叉反应物质阳性型(CRM+)，可能是血友病乙的变异型。

PT 在绝大多数血友病乙病例中正常，但偶尔有延长者。

变异型血友病乙Bm 用牛脑凝血活酶作PT 试验时PPT 延长，由于用兔脑来源的凝血活酶作PT 试验可以漏诊血友病乙Bm 变异型。

1、血象：一般无贫血，白细胞、血小板计数正常。

2、凝血检查：出血时间正常;凝血时间延长;凝血酶原时间(PT)正常;活化部分凝血活酶时间(APTT)延长，能被正常新鲜血浆或硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病甲(A);能被正常血清纠正，但不被硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病乙(B)3、凝血因子活性测定：因子VIII促凝活性(VIII：C)测定明显减少(血友病甲，分型：重型<1%，中型2%～5%轻型6%～25%，亚临床型26%～49%);因子IX促凝活性(IX：C)测定减少(血友病乙)。

[2]根据病情、临床表现、症状、体征选择做B超、心电图、X 线、CT、MRI、血尿便常规肝肾功能及生化全项检查。

[4]血友病主要是止血治疗：1. 可用明胶海绵、凝血酶、肾上腺素等局部止血；如发生关节出血，应固定患肢。

忌服阿斯匹林等影响凝血药物。

2. 替代疗法包括输血浆、冷沉淀物、因子Ⅷ、Ⅸ浓缩剂及凝酶原复合物等；3. 1-脱氨基8-D-精氨酸加压素静脉滴注，对血友病A有效；4. 其他治疗如6-氨基己酸、糖皮质激素、女性避孕药、花生衣制剂等可选用；5. 本病患者尽可能避免各种手术。

关节严重畸形，影响正常活动者，在严格替代治疗情况下，可行矫形手术。

1、避免对患者进行肌内注射。

2、因本病属一种遗传性疾病，故要使患者本人及家属懂得优生优育的道理。

若产前羊膜穿刺确诊为血友病应终止妊娠，以减少血友病的出生率。

3、注意心境平和：因精神刺激可诱发出血。

4、一旦由外伤或其他原因引起出血，要及时处置，这样引起的并发症后遗症都较轻。

5、若需手术，必须在手术前按血浆Ⅷ：C水平及手术大小、部位把Ⅷ因子提到替代治疗效果。

6、禁服使血小板聚集受抑制的药物，如阿司匹林、保泰松潘生丁和前列腺素E等。

预后取决于出血严重性和是否进行替代治疗，治疗并发症如肝炎或同种抗体存在影响患者的预后。

一般而言，有替代治疗保证的患者可达到正常人相同的寿命。

血友病乙与血友病甲一样要面临反复出血带来各种并发症。

除关节变形外，慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎，1985 年以前，在血友病患者中十分常见。

在美国约有50%的年龄较大的血友病乙患者HIV阳性，但是，在1985 年以后开始接受治疗的血友病乙患者可能具有与正常人相同的预期寿命。

重型血友病乙患者可能在多次输注后产生抑制物，从而使治疗的难度大为加大。

2%～6%重型血友病乙患者产生针对FⅨ的抗体，这些抗体多数属于IgG4 和kappa 轻链亚型。

产生抗体的患者多是由于突变造成循环中无FⅨ存在，但是，也有例外情况。

[4]建立遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，从而减少血友病患儿的出生。

[4]100年首次以文字形式记载一种出血疾病，作者是一位族长拉比·朱达，内容是：如果哥哥因为包皮切除而死亡，则其兄弟可免于这种手术。

（男婴的包皮环切是犹太教的一种宗教仪式。

）1100年一位叫阿布卡斯的阿拉伯医生在一本医疗手册上记载，治疗男性出血不止的最好方法就是烫烙法。

这是对血友病治疗的首次文字记录。

莫赛·麦莫迪斯是一位埃及的医生兼犹太法典编著者。

他把拉比·朱达禁止因为包皮切除术而死亡的男婴的弟弟再做同样手术的做法，进一步扩大到该妇女生的所有男婴，即使她接过两次婚。

这就表明人们已经意识到血友病的遗传性。

1793年德国人康斯布首次公开发表关于血友病的描述。

1803年美国医生约翰·康瑞德·奥托发表了一篇关于血友病的文章，该文章推动了其他医生对该病的研究和论文的发表。