铂类抗癌药物研究进展
铂类药物的研究新进展
靶向性药物设计
新型铂类药物通过靶向特定的肿 瘤细胞或肿瘤微环境，以提高疗 效和减少对正常细胞的毒性。
药物结构优化
通过改变铂类药物的结构，以提 高药物的稳定性、水溶性和细胞 内活性，从而增强抗癌效果。
铂类药物的抗癌机制研究
铂类药物的研究新进展
• 铂类药物概述 • 铂类药物的研究进展 • 铂类药物的临床试验与疗效评估 • 铂类药物的安全性与副作用 • 铂类药物的未来展望与研究方向
01
铂类药物概述
铂类药物的定义和分类
定义
铂类药物是一种含有铂元素的金属络 合物，具有广谱的抗癌活性。
分类
根据结构特征，铂类药物可分为三代， 第一代包括顺铂和卡铂，第二代包括 奥沙利铂和奈达铂，第三代包括洛铂 和奥铂。
1 2
铂类药物与靶向药物的联合应用
将铂类药物与针对特定肿瘤标志物的靶向药物联 合使用，以提高疗效和克服耐药性。
铂类药物与免疫药物的联合应用
将铂类药物与免疫药物联合使用，通过调节免疫 反应增强抗癌效果，为肿瘤治疗提供新的策略。
3
铂类药物与天然产物的联合应用
将铂类药物与某些天然产物联合使用，可以产生 协同抗癌作用，同时降低药物剂量和副作用。
细胞毒作用机制
铂类药物主要通过与DNA结合， 引发DNA损伤，导致肿瘤细胞凋 亡或细胞周期停滞，从而发挥抗
癌作用。
抑制肿瘤血管生成
研究发现铂类药物可以抑制肿瘤血 管生成，切断肿瘤营养供给，从而 抑制肿瘤生长。
调节肿瘤免疫
铂类药物可以调节肿瘤免疫微环境， 增强免疫细胞的抗肿瘤活性，提高 抗癌效果。
铂类药物与其他药物的联合应用研究
铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展
天津药学 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１８年 第 ３０卷 第 ５期
铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展
李海燕
（天津市第四中心医院，天津 ３００１４０）
摘 要 铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，常用的药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等，目前在妇科肿瘤、消化 系统肿瘤等疾病中获得了广泛运用。此类药物进入细胞核，作用于 ＤＮＡ分子后可形成 Ｐｔ－ＤＮＡ化合物，能使 ＤＮＡ结构 变形，使其复制转录出现障碍，进而导致细胞死亡。因为激活细胞中的部分信号通路，导致铂类抗癌药物存在耐药及毒 性。本文就国内外近几年有关铂类抗癌药物作用靶点、耐药机制以及毒性的研究进展作如下综述，以提高其临床利用率， 促进相关疾病临床疗效的不断提升。
铂类抗癌药物进入细胞后会解离，酸根负离子因 此丢失，与氯离子及草酸根离子的水结合，可形成带有 正电荷的水合铂，再和细胞中亲质子的分子结合。铂 原子选择性地和 ＤＮＡ分子中的 Ｎ７原子结合，形成 ３ 种不同 构 造 的 复 合 物［７］。 其 基 本 结 构 是 链 内 配 对 交 联，交联过程中可使 ＤＮＡ出现扭转，以此破坏其构造
而起作用。 １１ 顺铂的作用靶点 顺铂经被动扩散或转运子传 输至细胞质，进入细胞核并作用于 ＤＮＡ分子和其模板 链交联形成可抑制 Ｔ７ＲＮＡ聚合酶的结合物，细胞信 号的传输受阻，因此可促使细胞凋亡。ＨＭＧ是一种蛋 白，由 ８０个氨基酸构成，能够辨别并黏附于 ＤＮＡ上， 并和 １，２－ｄ（ＧｐＧ）交联。相关研究报道指出，高迁移 率族蛋白 １是高迁移率族蛋白的主要成员，与顺铂交 联可形成新的复合体，次复合体可达到一致 ＤＮＡ复制 与转录 的 作 用［８］。 睾 丸 组 织 对 顺 铂 具 有 较 高 的 敏 感 性，或与高迁移率族蛋白的表达有关。高迁移率族蛋 白 １和 ｐ５３互为激活剂，后者是抗癌因子，相关实验研 究发现，ＤＮＡ受损后高迁移率族蛋白 １和 ｐ５３会共同 结合与 ＤＮＡ上，并起到修复 ＤＮＡ作用。错配修复蛋 白 Ｍｕｔｓ也 参 加 了 ＤＮＡ的 修 复 过 程，能 辨 别 顺 铂 － ＤＮＡ结 合 物，且 于 其 突 变 的 细 胞 中，顺 铂 的 药 效 成 倍 数增强。组蛋白的修饰会在一定程度上使染色体构造 发生变化，能加速转录、复制等。有文献报道指出，顺 铂可诱导 ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶通道，磷酸化组蛋 白 Ｈ３的 Ｓｅｒ－１０及乙酰化组蛋白 Ｈ４［９］。顺铂作用于 细胞后，会激活相应的信号通道，例如 ｐ３８、丝裂原活 化蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶 等，以此发挥对基因表达的作用。 １２ 卡铂的作用靶点 卡铂的作用靶点和顺铂有较 多的相似之处：睾丸组织对卡铂也具有较高的敏感性， 极可能和诸多高迁移率族蛋白的表达有关；卡铂作用 于细胞后，也会激活 ｐ３８、丝裂原活化蛋白激酶、细胞 外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶等信号通道的调 节转录因子，使基因表达发生变化［１０］。二者的主要差 异在于：产生新化合物的时间不同，顺铂较卡铂快，因Βιβλιοθήκη 收稿日期：２０１８０６２３
铂类抗肿瘤药物研究进展
万方数据
国匿艘擅堂苤圭；！Ｑ！生！旦筮！ｉ鲞筮！塑』！坐Ｑ！型：！！Ｐ！！婴垒堕！塑！：！！！：！！：堕！：竺
良反应轻。与年龄＜７０岁组患者比较，有效率、中位 无瘤进展期分别为４９％、５２％和７．７个月、７．５个月， 但中位总生存期分别为１４．４个月和１８．８个月，上述 两方案老年患者耐受性好，安全可靠Ｈ ｏ。奥沙利铂 与顺铂、卡铂不同，其剂量限制性毒性为神经毒性，目 前认为累积剂量＞８００ ｍｓ／ｍ２，出现神经毒性可能性 大。奥沙利铂的神经毒性机制已被阐明，奥沙利铂的 代谢产物可与钙离子螯合，影响电压门控性钠通道， 进而引起神经元兴奋性增加＂Ｊ。奥沙利铂其他的不 良反应包括恶心、呕吐及白细胞下降，几乎不会引起 肾毒性损害。奥沙利铂临床应用Ｅｔ趋广泛，适应证逐 步扩大，因其良好的安全性，所以对于老年患者和一 般状况较差的患者仍可考虑选用。 １．３庚铂
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ａｒｅ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ ａｓ ｎｅｗ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ａ
ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ，ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｂｒｏａｄｅｒ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｓｐｅｃｔｒｕｍ，ｈｉｇｈｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｌｅｓｓ ｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｎｏ ｃｒｏｓｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｒ ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎｄ ｏｔｈｅｒｓ ａｒｅ ｂｅｉｎｇ ｓｔｉｌｌ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｔｅｓｔｅｄ，ｗｈｉｃｈ ａｌｓｏ ｓｈｏｗ ｔｈｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ ｈｉｇｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｌｏｗ ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ａｒｅ ｍａｉｎｌｙ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｒｅｆｏｒｍｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ａｎｄ ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ ｔｏｔａｌｌｙ ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎ— ｇｉｎｇ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｓｔｉｌｌ ｈａｖｅ ｅｘｃｅｅｄｉｎｇｌｙ ｖｉｔａｌ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙ ａｐｐｌｉｃａ— ｔｉｏｎ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｄｒｕｇｓ．
铂类药物新进展及肺癌中的应用董文
〔二〕铂类药物作用机 理
1. J.Welink, et al. Journal of Chromatography B,1996,675,107-111. 2. Aristides G. et al. Biochemical Pharmacology,1995,50(1):33-38.
DNA
铂与DNA 作用的形式
血管介入治疗
1、抗癌药物
➢CDDP、CBP ➢VP-16 ➢CTX ➢MTX等
2、栓塞材料
明胶海绵 碘油 微球
学术上有争论
总结
铂类的开展历程并不顺，上市并广泛使 用的种类不并多，且有一定的毒副作用
含铂的双药化疗是晚期肺癌一线 治疗基石
含 LBP 联合方案在一线治疗、 维持治疗及二线治疗中均取得较好疗效， 丰富了铂类药物的选择 循证医学证据还不够充分
# Pts
202 208
292 288 293 290 201 205 201 404 408 402
%, St. IV
88 89
89 86 86 86
81 81 82
67 67 67
%, ORR
28 25
21.3 21 17.3
~3155.3%
30 30 32
25 32 24
MST
%, 1-YS
8
耐药 复发
一线化疗 完毕3个月 以后进展
敏感 复发
疗效差， 有效率 ≤10％
预期有效 率约为 25％
中国晚期原发性肺癌诊治专家 共识 (2016年版)
3m~6m内复发
拓扑替康、伊立替康、 吉西他滨或紫杉醇
6m后复发 初始化疗方案
顺铂
？ 洛铂
卡铂
奈达铂
铂类抗肿瘤药物临床研究新进展
铂类抗肿瘤药物临床研究新进展自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展,大大提高了抗肿瘤疗效。
本文拟就目前已进入临床及部分正在临床试验的铂类抗肿瘤药物的应用及研究情况作一简述。
1.目前已应用于临床的铂类抗肿瘤药1.1顺铂与卡铂特点：①高效广谱的抗肿瘤药属细胞周期非特异性药物②不良反应主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与其他抗肿瘤药物有不同，还可逆转联合化疗的毒性③与多种抗肿瘤药物有协同作用，且无交叉耐药性，有利于临床的联合用药。
④与放射治疗联合应用时有增敏作用。
1.2奥沙利铂(Oxaliplatin)该药对大肠癌、卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌等有明显抑制作用,可与氟尿嘧啶、紫杉醇及环磷酰胺联用,有较好的协同作用;治疗中晚期结直肠癌效果较好。
奥沙利铂、5-FU及叶酸方案在治疗进展期或转移性胃癌的治疗中亦显示出良好的疗效及令人满意的安全性。
1.3奈达铂(nedaplatin )1995年在日本上市,该药对小鼠P388白血病，B16黑色素瘤. Lewis肺癌的抗肿瘤作用优于顺铂,但与顺铂交叉耐药。
有人[1]用小剂量奈达铂/5-FU联合放疗治疗食管癌，部分应答率80%，完全应答率50%。
1.4乐铂( lobaplatin)化学名环丁烷乳酸盐二甲胺合铂（Ⅱ）。
其作用机制除影响DNA的合成外，还可影响c-myc基因的表达。
乐铂与顺铂无交叉耐药，而且还能克服某些临床肿瘤模型对顺铂的耐药性。
1.5依铂（Heptaplatin）化学名为顺丙二酸双氨甲基异丙基二氧戊环合铂（Ⅱ），于1999年在韩国上市。
其水溶性好,稳定性高,为一抗肿瘤活性强、毒性小、临床治疗指数高的铂类抗肿瘤药物，尤其对胃癌、肺癌等具有良好疗效。
2.即将上市或正在临床试验的铂类抗肿瘤药2.1沙铂(Satraplatin)化学名顺式一二氯一反式-乙酸(氨环己胺)合铂,是第一个进入临床验证的口服铂类药物。
与鬼臼素有协同抗肿瘤作用。
《铂类药物的新进展》课件
未来展望和挑战
新型药物的研发方向
未来的研究方向包括开发更精确、更有效的 铂类药物，以提高治疗效果。
解决铂类药物耐药性的挑战
铂类药物的耐药性是一个重要的挑战，科学 家们正在努力寻找解决方案。
结语
铂类药物对于癌症治疗的意义
铂类药物在癌症治疗中发挥着重要作用，为患者带来了希望和新的生机。
推荐阅读材料
以下阅读材料可以更深入了解铂类药物的研究和临床应用。
《铂类药物的新进展》
铂类药物是一类重要的化学药物，用于癌症治疗。本课件将介绍铂类药物的 最新研究和应用进展，以及未来的展望和挑战。
简介
铂类药物是一类常用于癌症治疗的化学药物。本节将介绍铂类药物的定义、用途和市场情况，并 概述铂类药物的研发现状。
研究进展
1
新型铂类化合物的研发
科学家们正在努力研发更有效的铂
靶向药物输送系统的发展
2
类化合物，以提高癌症治疗的效果。
研究人员正在探索利用靶向药物输
送系统来提供更精确的铂类药物治
疗。
3
与其他药物的联合应用研究
学者们正在研究铂类药物与其他药 物的联合应用，以寻找更有效的治 疗方案。
临床应用
铂类药物在固体瘤治疗中的应用
铂类药物被广泛应用于固体瘤的治疗中， 取得了显著的疗效。
（注：本PPT课件中的信息仅供参考，不可作为临床用药指南。）
Q& A
针对特定癌症的铂类药物治疗方 案
针对不同类型的癌症，医生们制定了特定 的铂类药物治疗方案。
安全性和副作用
1 常见的副作用以及处理方法
铂类药物可能导致一些副作用，但医生会采取措施来减轻患者的不适。
2 基于新的技术手段进行铂类药物的安全性评估
铂类药物新进展
上市至今已近40年， 但仍是目前应用最广泛的药物之一
晚期非小细胞 肺癌
侵袭性膀胱癌 骨肉瘤
顺铂
头颈癌
非霍奇金 淋巴瘤
卵巢癌 宫颈癌
食管癌 胃癌
（2）卡铂（、）
结构特点：环丁二羧酸基团取代
首次观察到铂化合物能 抑制细胞生长的现象
美国 20世纪60年代
实验:电场对细菌生长的影响 揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕
数千种
1969年
抑制细胞 实验
筛选 类似物
铂化合物
28种
肿瘤临床 试验
10种获上市
治疗肿瘤
仅4-5种广范应 用
铂类药物的发展阶段
1996年（德国上市）
奥沙利铂（草酸铂，）
1）链内交联（主要方式）
铂及 作用的形式
2）链间交联Leabharlann 复 制受抑
3）蛋白质分子间交联
制
致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡 可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物
（二）抗癌机制
（1）类似双功能基烷化剂，作用的关键靶点是。
在低氯的环境中氯解离，以水合阳离子形式 及等生物大分子结合形成共价键。
3
3
H2
+ 2H2O ()
分子上的两个氯离子，增
加了化合物的水溶性。
药代动力学特点：药物的总体清除率及剂量无关
1.卡铂的特点
及比较，有以下特点： 1）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为
骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性； 2）几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的
存留与药物浓度－时间曲线下面积（）密切相 关。目前国际上多是根据计算用量。
铂类抗癌药的作用机制研究
铂类抗癌药的作用机制研究癌症是世界各地医生和科学家长期以来都在努力钻研的疾病之一。
虽然目前医学的发展已经让我们能够治疗许多不同类型的癌症，但是完整的治愈仍然是一个难以达成的目标。
其中，铂类抗癌药则是治疗许多癌症疾病的重要药物之一，通过特定的作用机制来阻止癌细胞增殖和转移。
本文将探讨铂类抗癌药的作用机制以及未来的发展方向。
铂类抗癌药的种类铂类抗癌药分为两大类，即顺铂和卡铂。
顺铂是铂类药物的第一代，已经用于治疗各种类型的实体瘤。
而卡铂是铂类药物的第二代，相比于顺铂具有更强的杀伤作用，并被广泛用于治疗卵巢癌、肺癌等多种肿瘤。
铂类抗癌药的作用机制铂类药物能够杀死癌细胞的原因是因为它们干扰了癌细胞DNA的复制和修复过程。
具体来说，铂类药物会通过与DNA中的亚硫酸根结合来形成交联物，从而阻止DNA长链的形成和修复。
这些交联物可以导致DNA损伤和死亡。
此外，铂类药物也可以诱导细胞凋亡，即促使癌细胞死亡的一种自我保护机制。
顺铂和卡铂的作用机制有所不同。
在顺铂作用下，铂与DNA反应生成加成产物，从而导致DNA断裂和交联，引起癌细胞的凋亡。
而卡铂的作用则是阻碍DNA的复制和转录，从而导致细胞死亡。
铂类抗癌药的研究进展铂类抗癌药的研究起步于上世纪60年代，随着科技的不断发展，研究者对铂类药物的研究也越来越深入。
例如，研究人员已经证实了铂类药物的作用机制，并且发现组合拟南芥胱氨酸转移酶基因（ATM）可以增强铂类药物的疗效。
此外，铂类药物也常常与其他药物联合应用，比如联用顺铂和5-氟尿嘧啶治疗大肠癌和联用卡铂和利妥昔单抗治疗非小细胞肺癌等。
未来研究方向尽管铂类抗癌药在目前的癌症治疗中占有重要地位，但仍然存在着阻碍其有效应用的难题。
因此，未来的研究方向主要集中在三个方面：（1）提高治疗效果：研究人员正在寻求提高铂类药物的抗癌效果的方法，包括开发新型药物、增强铂类药物与其他治疗的联用疗效。
（2）减少毒副作用：铂类药物与其他抗癌药物相比，其副作用相对较小。
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内容概况
铂类药物的研究意义 铂类药物的作用机制 铂类药物的研究进展 铂类药物的研发方向
铂类药物的研究意义
临床应用广泛，占据较大市场份额， 有望取得更大突破
铂类药物是卵巢癌、结 肠癌等多种实体肿瘤的 首选药。
铂类与其他药物少有交 叉耐药性，易与其他药 物配伍，协同作用显著。
肾毒性、神经毒性、胃 肠道反应等限制了其临 床应用。
铂类药物的作用机制
作用于DNA
水合解离 靶向迁移
链间交联扩散 主动运输
癌细胞死亡
进入机体
铂类药物的研究进展
1
药物发展历程
顺铂(DDP),于1979年首 次在美国上市，是第一 个上市的铂类物。顺铂 对睾丸癌、卵巢癌疗效 明显，对膀胱、颈部、 食管的肿瘤以及小细胞 肺癌均有很好的疗效。 但其严重的毒副作用、 低溶解性及耐药性限制 了临床的大剂量和长期 使用。
未来研发趋向
药物本身的结构改造
铂本身的结构改造如链接载体药物及制成 铂类配体、以及与多种药物联合用药，旨 在提高铂的溶解度，减小耐药性，延长抗 肿瘤作用时间，降低毒副作用。 由于广谱抗肿瘤活性带来的非特异性是造 成毒副作用的主要原因，寻找在保留抗肿 瘤活性基础上具有低毒副作用的铂类抗肿 瘤药物已成为当前的主要研究方向。 药物的研发转向注重药物运输靶向介质，研究 者可从分子水平研究铂类抗肿瘤药物的体内、 外活性，研制出抗肿瘤活性高、不良反应小的 新型铂类药物。
卡铂(CBP)，于20世纪 80年代在美国合作开发， 是唯一进入临床的铂络 合物。卡铂与顺铂相比 水溶性好，毒副作用低。 临床上是治疗多种癌症 如NSCLC、SCLC、卵 巢癌等多种癌症的首选 药物。
奥沙利铂(L-OHP)，是 第一个明显对结肠癌有 效及在体内均有明显抗 肿瘤活性的铂类药物。 与一二代相比，奥沙利 铂口服吸收好、无交叉 耐药性、抗肿瘤活性谱 广等有点。但其明显的 神经毒性使其应用受到 了限制。
研究出新的给药方式，如缓释技术、靶向给药系 统及开发有效的新联合用药方案等，以满足临床 治疗的需要。
新药、新剂型的配伍应用
国内外已上市的铂类抗肿瘤药物概况
目前市场上销售的药物
铂类药物研究进展 2
药物存在的不足
肾、神经毒性 消化道感染
低水溶性、耐药性 骨髓抑制
目前研究开发并筛选出的新药
顺铂 脂质 体 亲脂 性波 同系 物
奥沙 利铂 聚合 体 经典 顺铂
多核 铂
吡铂
四价 铂类 沙铂
为对抗耐药 性而设计
目前具有上市前景的铂类抗肿瘤药物
综述
铂类抗肿瘤药物研究进展
前言
铂类药物的研究最早兴起于40多年前，自从美国 密执安州立大学教授Rosenberg等偶然发现顺铂类 配合物对细胞繁殖具有抑制作用而可作为抗肿瘤 药物后，铂类药物就迅速引起了肿瘤界的广泛兴 趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着 一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗 疗效有了大幅度地飞跃。据统计，我国所有的抗 肿瘤化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加 配伍的方案占所有化疗方案的70%~80%。同时，铂 类药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发 领域之一。