达格列净 结构式
新药Dapagliflozin(达格列净)合成检索总结报告
新药Dapagliflozin（达格列净）合成检索总结报告一、Dapagliflozin（达格列净）简介Dapagliflozin（达格列净）适应症为糖尿病。
2020年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）接受了补充新药申请，并批准了Dapagliflozin（达格列净）的优先审阅，以降低患有和不患有T2D的HFrEF成年人的心血管死亡或HF恶化的风险。
Dapagliflozin（达格列净）分子结构式如下:CAS：461432-26-8英文名称：Dapagliflozin中文名称：达格列净本文主要对Dapagliflozin（达格列净）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、Dapagliflozin（达格列净）合成路线一三、Dapagliflozin（达格列净）合成路线二四、Dapagliflozin （达格列净）合成路线一检索总结报告(一)Dapagliflozin （达格列净）中间体2的合成（线路一）合成方法实验步骤参考文献操作方法一Add acetic anhydride 100Kg in the reaction kettle,add glucose (1)36Kg,stir at room temperature to dissolve,add 15g of perchloric acid dropwise,continue stirring for about 45min,add 45Kg of water to the reaction solution,let stand for 2h,Then the supernatant was decanted and recovered.The solid was washed with water,centrifuged and dried to give 73Kg of total acetylglucose 2in a 96%yield.Theconcentration of acetic acid in the recovered liquid was about 59%.CN106432373;(2017);(A)Chinese操作方法二D-glucose 1(6.00g,33.33mmol)and iodine (0.66g)were dissolved in acetic anhydride (60mL,634.73mmol),stirring and keeping this mixture at 25°C overnight.Then ethyl acetate (EA,120mL)was added into the mixture,theorganic phase was washed by Na 2SO 3saturated solution and NaHCO 3saturated solution three times respectively.The organic phase was dried by MgSO 4then condensed to obtain 2(12.31g,95%).Chinese ChemicalLetters ;vol.30;nb.3;(2019);p.587-591.操作方法三Add glucose monohydrate 1(50g,253mmol)and sodium acetate (40g,410mmol)in 360mL of acetic anhydride,The reaction solution was heated to 90°C and stirred for 2.5hours.The reaction was monitored by TLC for completion.The reaction solution was poured into 2.7L of ice water and stirred for 3hours,and a white solid precipitated.Filtration and drying gave white crystalline solid compound 2(92.57g,yield 94%).CN110041383;(2019);(A)10g of anhydrous sodium acetate,10g of D-glucose 1,was added to a 250mL single-necked flask.About 100ml ofCN109384821;操作方法四acetic anhydride was used as a solvent,and the reaction washeated under reflux for2hours.After the reaction wascompleted,100ml of ice water was added,stirred,andextracted with ethyl acetate three times.The organic phaseswere combined and washed successively with saturatedNaHCO3solution and water.Evaporate the solvent underreduced pressure.The crude product was recrystallized from95%ethanol.The yield was88%.(2019);(A)Chinese;CN109678915;(2019);(A)Chinese操作方法五Ethylacetate(1000ml)was added to the reaction flask.D-glucose1(200g)was added,then98%sulfuric acid(6ml)in ethylacetate was added to the reaction mixture.Thesolution was cooled to5~10°C.with ice bath,aceticanhydride(620ml)was dropwisely added.After theaddition,the solution was heated to20-25°C.,then to50-55°C.,the solution turn clear.The reaction extent ischecked by TLC(DCM/MeOH=3/1)until completion.10%NaOH aqueous solution(300ml)was added to quench thereaction and the temperature was controlled at15-20°C.during the addition.7%brine solution(200ml)was addedand stirred for20min,then stand for20min.7%brinesolution(500ml)was added to organic layer and stirred for20min,then stand for20min again.Saturated sodiumbicarbonate was added to organic layer nd stirred for20min,then stand for20min.The organic layer was dried overMgSO4,then evaporated under vacuum(15torr).Whitepowder of Crude2(429g)was obtainedUS2017/15695;(2017);(A1)English操作方法六To a solution of glucose1(5g,27.7mmol),TEA(16.85g,166.6mmol),DMF(150mL)and catalytic amount ofDMAP was added Ac2O(16.99g,166.6mmol)drop wisemaintaining the temperature at0°C pletion ofreaction was monitored by TLC,then added aqueoussolution of sodium hydrogen sulphate drop wise to thereaction mixture under stirring till it attained pH~8.Thenreaction mixture was extracted with EtOAc(2×50mL)andcombined organic layer was washed with water(2×50mL),dried over Na2SO4and evaporated to dryness under vacuum.Likewise maltosyl peracetate was prepared using twice thequantity of reagents.Natural ProductResearch;vol.32;nb.2;(2018);p.154-161.操作方法D-Glucopyranose1(1.0g,5.55mmol)was dissolved in5mL of acetic anhydride and7niL of pyridine at0o C.To thismixture was added4-dimethylaminopyridine(200mg,1.63mmol),and the reaction was stirred while warming to room temperature.TLC(40%ethyl acetate-hexane)after18hshowed complete consumption of the starting material andWO2006/124713;(2006);(A2)七formation of a higher running spot.Thereaction was poured into 50mL of water and extracted into dichloromethane (3×50mL).The organic layers were combine,washed with 1N hydrochloric acid (3×20mL),dried over sodium sulfate,filtered,concentrated and purified by columnchromatography (50g silica gel,40%ethyl acetate-hexane)to afford 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-α-D-glucopyranose 2(2.10g,5.37mmol).English(二)Dapagliflozin （达格列净）中间体3的合成（线路一）合成方法实验步骤参考文献操作方法一33%Hydrogen bromide in acetic acid (250mL,1.02mol)was added dropwise to neat β-D-glucose pentaacetate (2)(98.4g,0.25mol)powder in a 2-L flask over 10min at room temperature to afford a yellow solution.The mixture was stirred for 1h at room temperature.The solvent was removed by azeotropic distillation in vacuo with toluene (3×100mL)followed by high vacuum to afford 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide (3)(quantitative)as a pale yellow waxy solid;Rf =0.49(1:1ethyl acetate-hexane);NMR purity >99A %.US2008/287663;(2008);(A1)English操作方法二Dissolve pentaacetyl-β-D-glucose 2in dry dichloromethane and add HBr-AcOH (33%WW)solution,the final mixture was stirred at 0°C for 30min,allowed to stir at roomtemperature overnight,and the reaction mixture was poured into ice water.After extraction,the organic layer wasextracted with aqueous NaHCO 3solution and brine,dried,and concentrated to give compound 3in a yield of 98.6%.CN107973828;(2018);(A)Chinese操作方法三To a 500ml flask was added 50g of glucose pentaacetate 2and 80ml of methylene chloride.The mixture was stirred at ice-water bath for 20min HBr in HOAc (33%,50ml)was added to the reaction mixture.After stirring for 2.5hranother 5ml of HBr was added to the mixture.After another 30min,the mixture was added 600ml of methylenechloride.The organic mixture was washed with cold water (200ml ×2),Saturated NaHCO 3(200ml×2),water (200ml)and brine (200ml ×2).The organic layer was dried overUS2011/105418;(2011);(A1)English。
达格列净
降压药物
非洛地平缓释片
培哚普利叔丁胺片
5mg，qd
8mg，qd 10mg，qd
降脂药物
瑞舒伐他汀钙片
血糖变化情况
FPG 25 20
血糖（mmol/L）
2h-PPG
15 10 5 0 基线 第1周 第2周 第3周 第4周
血压变化情况
收缩压 160 150 140 130
血压（mmHg）
舒张压
120 110 100 90 80 70 60 基线 第1周 第2周 第3周 第4周
达格列净病例分享
郑州市中医院 胡江平
患者基本信息
性别：男 年龄：37岁 入院时间：2018年09月01日 主诉： 多饮、多尿持续1年，加重2周 现病史：1年前患者无明显诱因出现口干、多饮，饮水量约3000ml/日，测空 腹血糖15.06mmol/L，无明显多食、体重减轻，无视物模糊、四肢麻木，当地 医院考虑“糖尿病”，开始口服“二甲双胍缓释片0.5mg/Bid，格列齐特缓释片 30mg/Qd” ，空腹血糖约在 6～9mmol/L, 餐后 12～16mmol/L 。 1 年来未规律监 测血糖。2周前，患者无明显诱因感口干、多尿较前加重，乏力。发病来，神 志清，精神差，纳食可，夜眠安，二便调。
居中、对称，甲状腺未触及肿大。颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征阴性。胸廓对称、无畸形，双侧 呼吸运动度对称，触觉语颤正常，叩诊呈清音，两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起， 心尖搏动未能明示，未触及震颤，心浊音届无扩大，心率72次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理 性杂音，腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾区叩击痛阴性，移动性浊音阴性。肛 门及生殖器未查。脊柱四肢无畸形，关节无红肿，四肢活动自如，双下肢无水肿。双侧足背脉搏正 常。神经系统检查：生理反射存在，病理反射未引出。
达格列净:中国的首个SGLT2抑制剂
达格列净：中国的首个SGLT2抑制剂朱路;李华荣【摘要】达格列净(Dapagliflozin)是SGLT2抑制剂的代表药物之一,2017年被中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)正式批准在中国上市,成为中国第一个上市的SGLT2抑制剂.它口服简单方便,可以单一或联合用药.除降低HbA1c,还能减轻体重和血压,是有前途的新的降糖药物.作为一个上市时间不长的新药,仍然缺乏大量临床数据来证实其安全性和有效性,因此,在临床上,达格列净只是作为一线降糖药物(如二甲双胍)的替换选择,特别是当无法应用常规药物治疗的时候.%Dapagliflozin was approved by CFDA (China Food And Drug Administration) in2017,serving as the first sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor in China.Dapagliflozin is orally available,which can be used as monotherapy or as an addition to insulin or other oral agents,and can decrease not only HbA1 c but also weight and blood pressure.Although it is a promising oral anti-hyperglycemic agent,there is no robust data or years of experience with dapagliflozin to know whether it is truly effective and safe.Based on these characteristics,dapagliflozin may be considered a second-line agent to treat patients with T2DM.Dapagliflozin may serve as a first-line option for patients in whom a traditional first-line agent(e.g.metformin) is contraindicated.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2017(020)011【总页数】4页(P1344-1347)【关键词】2型糖尿病;达格列净;进展;临床应用【作者】朱路;李华荣【作者单位】荆州市中心医院药学部,湖北荆州434020;荆州市中心医院药学部,湖北荆州434020【正文语种】中文糖尿病困扰着全球大约3.47亿患者，其中90%～95%是2型糖尿病。
达格列净片Dapagliflozin-详细说明书与重点
达格列净片Dapagliflozin商品名：安达唐英文名：Dapagliflozin Tablets汉语拼音：Da Ge Lie Jing Pian【成份】活性成份：达格列净。
化学名称：(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,与(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)。
化学结构式：分子式：C21H25ClO6 •C3H8O2 •H2O分子量：502.98；408.87 (达格列净)【性状】5mg规格：黄色、双凸、圆形薄膜衣片，一面刻有“5”，另一面刻有“1427”。
10mg规格：黄色、双凸、菱形薄膜衣片，一面刻有“10”，另一面刻有“1428”。
【适应症】用于2型糖尿病成人患者。
单药治疗：可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
联合治疗：当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
当单独使用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳时，可与胰岛素联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
重要的使用限制：本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
【规格】(1)5mg；(2)10mg (以C21H25ClO6计)。
【用法用量】开始本品治疗前在开始本品治疗前应评估肾功能，并在此后定期评估（参见注意事项）。
对于血容量不足的患者，在开始本品治疗前纠正这种情况（参见注意事项和老年用药）。
推荐剂量：推荐起始剂量为5mg，每日一次，晨服，不受进食限制。
对于需加强血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，剂量可增加至10mg每日一次。
肾功能不全患者：eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者无需调整剂量。
不建议eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者使用本品治疗(参见注意事项)。
eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁用本品(参见禁忌)。
肝功能受损患者：对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。
达格列净生产工艺-概述说明以及解释
达格列净生产工艺-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述在现代工业化进程中，环境污染和资源浪费一直是亟待解决的问题。
为了推动可持续发展和环境保护，达格列净生产工艺应运而生。
达格列净生产工艺是一种以资源高效利用、能源节约和环境友好为目标的生产方式。
过去，许多工业生产过程中存在着废物产生高、能源消耗大、环境污染严重的问题。
这些问题不仅浪费了宝贵的资源，还给环境和人类健康带来了巨大的威胁。
达格列净生产工艺的出现改变了传统生产方式，通过优化工艺流程、节约能源和资源、减少污染物排放等手段，实现了生产过程的清洁、高效和可持续发展。
达格列净生产工艺的核心思想是将净化技术与生产流程相结合，最大限度地减少废物和污染物的产生。
通过生产过程中的先进技术和工程措施，达格列净生产工艺能够实现废物的减少、废物再利用和废物的无害化处理。
同时，该工艺还注重节约能源的利用，通过优化能源消耗和引入清洁能源，减少了生产过程中对能源的依赖。
实施达格列净生产工艺不仅有助于提高资源利用效率和生产效率，还能减少环境负荷和改善生态环境。
与传统生产方式相比，达格列净生产工艺能够减少大量的废物排放和污染物释放，减少对水资源和土地资源的占用。
同时，该工艺还能够降低生产过程中的噪音和挥发性有机物的排放，改善工作环境和人们的生活质量。
在工业领域的应用中，达格列净生产工艺已经取得了一系列显著的成果。
它被广泛应用于化工、冶金、电力、纺织等行业，为企业实现可持续发展和环境保护提供了重要支持。
然而，要实现达格列净生产工艺的全面推广和应用，仍然面临着一些挑战和困难，需要在政策、技术和管理等方面进行持续的努力。
总之，达格列净生产工艺是推动可持续发展和环境保护的重要手段。
通过优化资源利用、节约能源和减少污染物排放，该工艺能够实现生产过程的高效、清洁和可持续发展。
未来，我们应该继续加强相关研究和实践，推动达格列净生产工艺的广泛应用，为建设资源节约型、环境友好型社会做出更大的贡献。
达格列净的合成
达格列净的合成罗海荣;顾荣领;谭超容;吴高鑫【摘要】以D-葡萄糖酸-δ-内酯为原料,经结构修饰得到2,3-二-O-叔丁基二甲基硅基-5,6-O-异亚丙基-D-葡糖醛酸-1,4-内酯,然后与5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷缩合,再经脱保护和异头碳羟基醚化、还原、酯化和水解得到纯度99.9％的达格列净,总收率为73.9％(以乙氧基二苯甲烷计).达格列净的结构经1HNMR,13CNMR,DEPT135°,1H-1H COSY,HSQC,HMBC,MS(ESI)进行了确证.【期刊名称】《精细石油化工》【年(卷),期】2019(036)004【总页数】5页(P53-57)【关键词】SGLT2抑制剂;达格列净;呋喃环;合成【作者】罗海荣;顾荣领;谭超容;吴高鑫【作者单位】铜仁学院材料与化学工程学院,贵州铜仁554300;浙江海正药业股份有限公司,浙江台州318000;铜仁学院材料与化学工程学院,贵州铜仁554300;浙江海正药业股份有限公司,浙江台州318000【正文语种】中文【中图分类】R914.5达格列净为美国百时美施贵宝公司和瑞典阿斯利康公司联合研发的抗糖尿病药物，主要用于改善2型糖尿病患者的血糖控制[1]。
达格列净2012年11月、2014年1月分别在欧盟和美国上市，商品名为Farxiga[2]。
它是第一个应用于临床的C-糖苷类用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，其化学名为：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖(图1)。
达格列净的合成[3]重点在于硅烷基保护的D-葡萄糖酸-δ-内酯的β-选择性C-芳基化，主要有以下2种合成方法：1)以D-葡萄糖酸-δ-内酯为原料，经三甲基氯硅烷保护羟基后获得2, 3, 4, 6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸-δ-内酯，然后5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷在-78 ℃正丁基锂作用下后，再与2, 3, 4, 6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯缩合，再经甲磺酸/甲醇作用下异头碳羟基醚化和脱三甲基硅烷保护基，三乙基硅烷/三氟化硼-乙醚还原，酯化，重结晶，水解得到达格列净，总收率约40%[4-5]。
达格列净片有关物质的测定
达格列净片有关物质的测定摘要：建立达格列净片有关物质的高效液相色谱法（HPLC）测定方法。
方法采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以水-乙腈为流动相梯度洗脱，检测波长为220nm，流速为1.0ml/min，柱温30℃，进行达格列净片有关物质的测定。
结果在本色谱条件下具有良好的专属性、精密度、准确度。
杂质与达格列净在0.02%~0.3%范围内线性良好。
各杂质具有较低的检测限和定量限；供试液液在55h内稳定。
关键词：达格列净有关物质高效液相色谱法达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，SGLT2是负责肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体，它通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖的水平。
美国糖尿病协会（ADA）发布了《2021年新版糖尿病的诊疗标准》[1]。
标准指出，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病、肾脏疾病、心力衰竭等高风险因素的患者，推荐使用新型降糖药，如钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）或胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。
达格列净对于糖尿病患者具有保护心血管和肾脏的作用。
达格列净有关物质的测定方法文献资料不多，故亟需建立一种简便可靠、灵敏度高的检测方法。
1材料1.1试药达格列净片：杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司，批号220301，规格：10mg。
1.2对照品达格列净原料药：杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司，批号202203；杂质1：山东沃德森生物科技有限公司，批号WDSDGLJ-01；杂质2（批号20210601）、杂质3（批号20211101）：深圳市恒丰万达医药科技有限公司；杂质4：深圳市华信医药科技有限公司，批号HST-D629025-202009。
达格列净原料药结构式杂质1结构式杂质2结构式杂质3结构式杂质4结构式1.3试剂乙腈：赛默飞世尔科技有限公司，批号F22M2A201。
抗糖尿病药物达格列净中间体的设备制作方法与相关技术
本技术公开一种抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法，以式II所示的羟基保护的ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，与式III所示的格式试剂，在钴催化剂和配体存在下进行反应，即制得式I所示的达格列净高级中间体。
本技术所需原料及试剂价格相对便宜，操作简单，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。
权利要求书1.一种制备如式I所示的抗II型糖尿病药物达格列净高级中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：以式II所示的羟基保护的ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，与式III所示的格式试剂，在钴催化剂和配体存在下进行反应，即制得式I所示的达格列净高级中间体，反应式如下：其中G为苄基、乙酰基，或特戊酰基，X为溴或碘。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式III是由4-取代-1-氯-2-(4-乙氧苄基)苯与其它烷基格式试剂如异丙基氯化镁、或正丁基氯化镁发生交换反应而制得的格式试剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钴催化剂选自：酰丙酮钴、氯化钴、溴化钴，或碘化钴；所述钴催化剂的用量为式II用量的1wt%～50wt%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述配体为二胺类有机物，选自：四甲基乙二胺、四甲基环己二胺，或四甲基-1,2-二苯基乙二胺；配体的用量为式II用量的1wt%～50wt%。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、苯甲醚，或甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为-20°C～60°C。
说明书抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法技术领域本技术涉及一种抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法，特别涉及一种如式I所示的抗II型糖尿病药物达格列净高级中间体的新合成方法。
技术背景降糖药达格列净（Dapagliflozin）是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种口服、每日一次的钠依赖性葡萄糖蛋白（SGLT）抑制剂。
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达格列净结构式
达格列净是一种口服药物，属于二甲双胍类降糖药。
它的化学名
称为双-(4-羟基苯基)-丁二酸二甲双胍。
化学式为C16H22N4O8，分子
量为438.37。
达格列净的结构式可以分为两部分。
第一部分是二甲双胍的结构式，第二部分是苯基丁二酸酐的结构式。
第一部分的结构式如下：
CH3-NH-C(NH2)-NH-C(NH2)-NH-CH3
二甲双胍是一种由两个脲基团和一个亚甲基桥连而成的双胍衍生物。
它的分子式为C4H11N5，分子量为129.17。
二甲双胍能够抑制肝
糖原分解，增加肌肉对葡萄糖的摄取，减少肝脏产糖，从而起到降血
糖的作用。
第二部分的结构式如下：
HOOC-C6H4-C6H4-COOH
苯基丁二酸酐是一种二羧酸，具有亲水性和亲脂性。
它能够通过
和肝脏的mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase发生反应，增加葡萄糖代谢的速率，并且还能够促进脂肪酸的氧化代谢，从而有
利于控制体重。
达格列净的结构式将二甲双胍和苯基丁二酸酐组合在一起，使它
有着双重的降糖效应。
它既能够通过增加葡萄糖的摄取和代谢来降低
血糖，又能够通过增加脂肪酸的氧化代谢来控制体重。
因此，达格列
净成为了糖尿病患者治疗的首选药物。
总之，达格列净结构式所表示的分子结构对于分析和研究达格列
净的药理作用及其降糖和控制体重的机理有着重要的意义。
了解达格
列净的结构，对于临床医师合理使用该药物提供了重要参考依据。