药理学抗帕金森病药zyu
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医学课件-抗帕金森病药-药理学课件
发病原因
黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱 胆碱能神经功能相对占优势
增强多巴胺能神经的功能：拟多巴胺类药、 Dopamine 促进中枢多巴胺释放及多巴胺受体激动药。 降低胆碱能神经的功能：中枢抗胆碱药。
Acetylcholine
治疗策略
多巴胺的合成和代谢
Tyrosine
GTP
BH4
Tyrosine
COMT
L-DOPA
肾排泄
作用与用途
DA、脑内DA
1%透过血脑屏障
左旋多巴（levodopa，L-dopa）
1、帕金森病 各种类型的PD，明显改善症状。 ① ② ③ ④ 显效慢，用药2～3 周后才开始起效。 用药1～6 个月后50%的患者获得较好疗效。 对轻症及年轻患者疗效较好，对重症及老年患者较差。 对肌肉僵直及运动困难者疗效较好，对肌肉震颤者较差。
TH
左旋多巴制剂 L-DOPA
L-DOPA
AADC
单胺氧化酶抑制剂
DA
quinone + H2O2 + .OH NQO1
MAO DOPAC + H 2 O2
Amphetamine Cocaine
HVA + H2O2
hydroquinone
VMT
DA
SOD
.OH
Reserpine
reuptake 3-MT COMT Tasmar post-synaptic receptor
学习要求
掌握左旋多巴、苯海索的作用及作用机制。
帕金森病的概念
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)：
又名震颤麻痹，是表现为锥体外系功能紊乱的神经 系统退行性疾病。
药理学 抗帕金森病药
• 支持此学说大体三方面 • ①死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的5-10%。 死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的5 10%。 • ②给PD补充DA 或采用DA 受体激动剂使病人症状缓解和减轻，从 PD补充 补充DA 或采用DA 受体激动剂使病人症状缓解和减轻， 治疗学得到肯定。 治疗学得到肯定。 • ③采用神经毒性物质，如甲苯四氢吡啶或儿茶酚胺包括多巴胺在内 采用神经毒性物质， 的这些药物可以复制出帕金森病的动物模型。 的这些药物可以复制出帕金森病的动物模型。 • 因此，DA学说是一个比较公认的学说。 因此，DA学说是一个比较公认的学说 学说是一个比较公认的学说。
抗帕金森病药
河北医科大学药理教研室 86266073(O) wsm001@ 王素敏
抗帕金森病药
• 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻 帕金森病(Parkinson’s PD)又称震颤麻 agitants） 痹（paralysis agitants）是中枢神经系统锥体 外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上 岁以上， 外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上，随着 社会老龄化，呈上升趋势。 社会老龄化，呈上升趋势。 • 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 ）：病因尚未阐明 • 继发性（帕金森综合症）：抗精神病药、脑炎、 继发性（帕金森综合症）：抗精神病药、脑炎、 ）：抗精神病药 脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。
特点
①奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善， 奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善， 1~6个月后获得最大疗效。 1~6个月后获得最大疗效。 ②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老 患者疗效差。 ③对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震 颤疗效差。 ④抗精神病药引起的帕金森无效，为什么？ 原因：氯丙嗪阻断DA受体。 原因：氯丙嗪阻断DA受体。
抗帕金森病药
河北医科大学药理教研室 86266073(O) wsm001@ 王素敏
抗帕金森病药
• 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻 帕金森病(Parkinson’s PD)又称震颤麻 agitants） 痹（paralysis agitants）是中枢神经系统锥体 外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上 岁以上， 外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上，随着 社会老龄化，呈上升趋势。 社会老龄化，呈上升趋势。 • 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 ）：病因尚未阐明 • 继发性（帕金森综合症）：抗精神病药、脑炎、 继发性（帕金森综合症）：抗精神病药、脑炎、 ）：抗精神病药 脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。
特点
①奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善， 奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善， 1~6个月后获得最大疗效。 1~6个月后获得最大疗效。 ②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老 患者疗效差。 ③对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震 颤疗效差。 ④抗精神病药引起的帕金森无效，为什么？ 原因：氯丙嗪阻断DA受体。 原因：氯丙嗪阻断DA受体。
药理学(教案)之抗帕金森病药
第十六章抗帕金森病药帕金森病又称震颤麻痹。
是一种慢性进行性疾病，临床主要症状为震颤，即累及肢体自主运动时肌肉震颤不止，运动终止时恢复，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍。
目前认为帕金森病是由于纹状体内缺乏多巴胺所致。
主要病变在黑质－纹状体多巴胺神经通路，发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾－壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。
同时尾核中也有胆碱能神经元，与尾－壳核神经元所形成的突触以Ach为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用，正常时两种递质处于平衡状态，共同调节运动机能。
震颤麻痹时，由于黑质－纹状体内多巴胺能神经元变性，介质DA减少，从而表现为抑制功能明显减弱，结果胆碱能神经占优势，引起临床症状的出现。
第一节拟多巴胺类药左旋多巴体内过程胃排空延缓（口服胆碱受体阻断药）左旋多巴胃酸度高，芳香族氨基酸（高蛋白饮食）在胃肠道少部被破坏，80%被吸收使用外周脱羧酶抑制剂可减不良反应，提高疗效。
98%被脱羧转变为DA 3甲氧基多巴1%左右左旋多巴黑色素是引起不良反应的原因之一可消耗较多的COMT，在期服左旋多巴可导致蛋氨酸缺乏。
经肾脏迅速排泄作用及用途1、抗帕金森病①本品起效慢，作用持久，疗效优于抗胆碱药。
②对各种原因的帕金森病均有效（对吩噻嗪类所致的该病无效）。
③对轻症、年轻患者、肌肉僵直及运动困难较好。
临床用药2-3周开始出现疗效，运动障碍症状明显改善，面部表情好转，步态灵活，发音困难减轻，日常生活自理，多数病人僵直状态改善、流涎，皮脂溢出等症明显好转。
2、治病肝昏迷正常机体蛋白质代谢物-羟化酶在肝功能障碍时，血中酪胺左旋多巴进入脑内转变为 NA不良反应 1、胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退，偶见溃疡出血或穿孔。
2、心血管反应：轻度体位性低血压、头晕、心动过速、心律失常等。
3、不自主异常活动，多见于面部肌群，如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等。
喘息样呼吸，过度呼吸，坐立不安（开）出现全身性或肌强直性运动不能（关）。
药理抗帕金森病药
第十五章抗帕金森氏病药与抗阿尔茨海默病药一、帕金森氏病的表现与发病机制是什么？帕金森氏病的表现与病变部位帕金森病(Parkinson disease,PD)又称震颤麻痹。
临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤和共济失调。
目前认为，病变部位主要在黑质-纹状体，与多巴胺能神经元功能减弱有关。
二、左旋多巴的体内过程特点是什么？左旋多巴（l e v o d o p a,L-d o p a）体内过程特点1、口服吸收，T1/2 1~3小时。
2、肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。
3、多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴约1%进入中枢。
三、左旋多巴的药理作用与临床应用有哪些？左旋多巴（l e v o d o p a,L-d o p a）药理作用及应用1、抗帕金森病作用特点：•（1）轻症及年轻患者疗效好。
•（2）对肌肉僵直，及运动困难疗效好。
•（3）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效。
对抗精神病药引起的无效。
2、治疗肝昏迷（肝性脑病）：能改善肝性脑病的症状，但不能根治。
四、左旋多巴的不良反应与用药注意有哪些？左旋多巴（l e v o d o p a,L-d o p a）不良反应1. 胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔2. 心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常3. 不自主运动，长期用药引起，适当减量。
4. 精神障碍，停药左旋多巴（l e v o d o p a,L-d o p a）用药要点1、药物的相互作用1、维生素B6：多巴脱羧酶辅基能增加其外周付作用2、抗精神病药阻断DA受体，可使左旋多巴失效；利血平耗竭中枢DA，不宜合用。
3、非选择性MAOI如苯乙肼，可阻碍DA的灭活，加重DA的外周副作用。
4、拟肾上腺素药可加重DA的心血管系统不良反应。
2、安全性简评1、左旋多巴时，必须排除抗精神病药所致。
长期用药可能出现异常的不自主运动，开关现象等症状。
2、左旋多巴禁用于急性精神病、严重神经病、心血管疾病、溶血性贫血、孕妇、严重器质性病症或内分泌疾病等。
药理学第九章4-抗帕金森病药
对多数患者有效,对轻症,较年轻患者疗效好.
改善肌肉僵直及运动困难效果较好,对肌震颤效果差.
对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效.
显效慢,1--6个月显示最大疗效.
作用特点：
1
[不良反应]
胃肠反应 最常见,消化性溃疡慎
2
用.
心血管反应 可出现体位性低血
3
压,心律失常.
不自主的异常运动和开关现象. 4精神障碍 不安,焦虑,失眠.
02
不良反应可见精神错乱、异动症、幻觉、排尿疼痛、腹痛、恶心、便秘或腹泻、嗜睡、低血压、鼻炎。其他还见高血压、房性早搏和窦性心律失常等。
对本品或其他麦角衍生药物过敏者禁用。
本品可抑制乳汁分泌，哺乳期妇女不宜应用本品。
有心律不齐、精神疾病情况时应慎用。⑤本品常可降低血压，也见有升高血压，故服用本品期间应随访血压。
卡麦角林 Cabergoline:
01
对于长期服用左旋多巴而出现的波动反应，应用本品可得到很大改善，大大减少“关”的时间。
04
多巴胺激动剂，作用与溴隐亭类似。具有强而持久的抑制乳腺体分泌的作用。常口服用于与泌乳素有关的内分泌疾患。
02
罗匹尼罗 Ropinirole 选择性多巴胺D2受体激动剂，对年轻患者的早期疗效与左旋多巴相似，耐受性良好。也使用于左旋多巴治疗患者出现“开－关“波动，可减少左旋多巴日总剂量的20％。
较常见的不良反应有身体的不自主运动增加或其他精神改变、眩晕、失眠、口干、腹泻或呕吐等。
与三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺抑制剂合用可产生相互作用的不良反应。
机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。
药理学-抗帕金森病药zyu061031
中枢多巴胺受体
• D1∼ D5受体五个受体亚型 • D1受体族: 激活腺苷酸环化酶(cAMP↑) D1（D1A）、D5(D1B) • D2受体族： 与该酶无关 D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C) • PD病理主要涉及D2受体，即D２受体激动剂有 效。但D１受体对D2受体有允许作用，即D2受 体功能的表达须有D1受体的激动。
PD治疗进展史
1877年 1961年 1962年 1967年 1974年 1975年 1981年 Charcot Birkmayer Gerstenbrand Birkmayer Calne Brikmayer Lieberman 首先用颠茄 静注L-DP 口服L-DP L-DP+外周脱 羧酶抑制剂 溴隐亭 MAO-B抑制剂 多巴胺受体激动剂
相互作用
• VB6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增加
本品不良反应。
• 多潘立酮（外周DA受体阻断药）不能通过
BBB，可减少本品的外周不良反应。
• 吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多巴胺受体
引起帕金森综合症，对此本品无效。
左旋多巴 增效药
作用机制
卡比多巴 carbidopa 苄丝肼 benserazide
多巴脱羧酶（ADCC)抑制药 不能通过血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱 羧酶作用 与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢 生成多巴胺发挥作用 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它 的外周不良反应
单独应用L-dopa
L-dopa 与 carbidopa合用
用法:
carbidopa与levodopa之比 1:10合剂：sinemet（心宁美）
DA受体激动剂的缺点： 1、单独应用疗效不如左旋多巴。 2、也有一定的副作用如：消化道症状、直 立性低血压、精神症状、红斑肢痛、血 管收缩作用、肺及腹膜后纤维化及心包 炎等。 3、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导 致受体下调现象。3－5年后也会出现疗 效减退。 4、费用较高。
药理学抗帕金森病药zyu
03
多潘立酮（外周DA受体阻断药）不能通过BBB，可减少本品的外周不良反应。
04
相互作用
左旋多巴增效药
卡比多巴 carbidopa 苄丝肼 benserazide
作用机制
多巴脱羧酶（ADCC)抑制药 不能通过血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱 羧酶作用 与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢 生成多巴胺发挥作用 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它 的外周不良反应
为特异性单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI）
单胺氧化酶可分为A（外周肠道）和B（中枢）两型。近年研究发现：MAO—B在PD的发病机制中起重要作用。
MPTP MPP+（神经毒性）,引起神经元变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在MAO-B氧化下产生自由基，也是导致神经元变性和PD病情发展的危险因素之一。
临床应用
01
治疗各种类型的帕金森病人。作用特点：产生疗效较慢；改善肌僵直、运动障碍效果较好；对轻度病人效果较好；对抗精神病药物所致锥体外系症状无效；病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。
03
帕金森病治疗
02
肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质），抑制正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。
03
纠正诱发因素。
01
减少PD治疗药物：减少/停用抗胆碱药物或金刚烷；减少/停用DA受体激动剂；将L-dopa减至最低有效剂量。
02
给予抗精神病药物：氯氮平等。
03
精神症状的处理
VB6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增加
01
本品不良反应。
多潘立酮（外周DA受体阻断药）不能通过BBB，可减少本品的外周不良反应。
04
相互作用
左旋多巴增效药
卡比多巴 carbidopa 苄丝肼 benserazide
作用机制
多巴脱羧酶（ADCC)抑制药 不能通过血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱 羧酶作用 与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢 生成多巴胺发挥作用 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它 的外周不良反应
为特异性单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI）
单胺氧化酶可分为A（外周肠道）和B（中枢）两型。近年研究发现：MAO—B在PD的发病机制中起重要作用。
MPTP MPP+（神经毒性）,引起神经元变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在MAO-B氧化下产生自由基，也是导致神经元变性和PD病情发展的危险因素之一。
临床应用
01
治疗各种类型的帕金森病人。作用特点：产生疗效较慢；改善肌僵直、运动障碍效果较好；对轻度病人效果较好；对抗精神病药物所致锥体外系症状无效；病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。
03
帕金森病治疗
02
肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质），抑制正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。
03
纠正诱发因素。
01
减少PD治疗药物：减少/停用抗胆碱药物或金刚烷；减少/停用DA受体激动剂；将L-dopa减至最低有效剂量。
02
给予抗精神病药物：氯氮平等。
03
精神症状的处理
VB6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增加
01
本品不良反应。
药理学抗帕金森病药
—左旋多巴 —卡比多巴 —溴隐亭，培高利特 —金刚烷胺 —司来吉兰
➢Ach：(Anticholinergic therapy)
苯海索、苯扎托品、丙环定
左旋多巴 levodopa, L-dopa
Pharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周， 1%入中枢；外周 L-dopa被外周多巴脱羧酶转
化为DA；外周作用增大→副作用↑ ● 为增长进入中枢旳L-dopa，可同步 服用多巴脱羧酶克制剂－卡比多巴
左旋多巴（levodopa，L-dopa）
Pharmacokinetics
L-dopa 口服
在肠 90%被外周MAO 壁内 （MAO-A）代谢
脑
内
高香草
酸，苦 10%进入循环、 极少许（1%） L-dopa
10%进入血液、
外周组织
卡比多巴
多巴脱羧酶
药物相互作用
脑内
L-dopa
多巴脱羧酶
多潘立酮 VitB6
多巴胺COMT……MAO MAO-B……COMT
高香草酸
司来吉兰
抗帕金森病药物效价
左旋多巴 > 溴隐亭 >金刚烷胺 > 抗胆碱能药
临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物 （司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后 期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能 激动剂
Relationship with other drugs
1. 禁止同步服用 Vit-B6
因Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周 脱羧，进入脑循环L-dopa ↓， ↓疗效、↑不良反应
2.不宜合用吩噻嗪类，利血平
因吩噻嗪类、利血平等经过阻断中枢DA受体和耗竭 DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗 L-dopa旳作用
➢Ach：(Anticholinergic therapy)
苯海索、苯扎托品、丙环定
左旋多巴 levodopa, L-dopa
Pharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周， 1%入中枢；外周 L-dopa被外周多巴脱羧酶转
化为DA；外周作用增大→副作用↑ ● 为增长进入中枢旳L-dopa，可同步 服用多巴脱羧酶克制剂－卡比多巴
左旋多巴（levodopa，L-dopa）
Pharmacokinetics
L-dopa 口服
在肠 90%被外周MAO 壁内 （MAO-A）代谢
脑
内
高香草
酸，苦 10%进入循环、 极少许（1%） L-dopa
10%进入血液、
外周组织
卡比多巴
多巴脱羧酶
药物相互作用
脑内
L-dopa
多巴脱羧酶
多潘立酮 VitB6
多巴胺COMT……MAO MAO-B……COMT
高香草酸
司来吉兰
抗帕金森病药物效价
左旋多巴 > 溴隐亭 >金刚烷胺 > 抗胆碱能药
临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物 （司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后 期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能 激动剂
Relationship with other drugs
1. 禁止同步服用 Vit-B6
因Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周 脱羧，进入脑循环L-dopa ↓， ↓疗效、↑不良反应
2.不宜合用吩噻嗪类，利血平
因吩噻嗪类、利血平等经过阻断中枢DA受体和耗竭 DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗 L-dopa旳作用
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药理作用 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性， 在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足， 提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能， 产生抗震颤麻痹的作用。
作用机制
药理学抗帕金森病药zyu
体内过程
口服后主要在小肠经主动转运系统而 迅速吸收。进入中枢量不到1%，99%在 外周经脱羧换化为DA是引起不良反应的 主要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶 抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还
（2）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂： 托卡朋（Tolcapone，Tasmar 答是美）和恩他 卡朋(Entacapone)。
5.抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托 品、丙环定（开马君）、比哌立登（安克 痉）
药理学抗帕金森病药zyu
增加脑内多巴胺浓度的药物
左旋多巴（ levodopa， L-dopa)
2.多巴胺受体激动剂：
（1）多巴胺D2受体激动剂：溴隐亭 （ 2 ） 多 巴 胺 D1 、 D2 双 受 体 激 动 剂 ： 硫 丙 麦 角 林
（Pergolide 培高利特）、阿朴吗啡。 （3）多巴胺D2.D3受体激动剂：罗匹尼罗、吡贝地
尔（Piribedil 泰舒达）。 （ 4 ） 多 巴 胺 D2 、 D3 、 D4 受 体 激 动 剂 ： 普 拉 克 索
D1（D1A）、D5(D1B) • D2受体族： 与该酶无关
D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C) • PD病理主要涉及D2受体，即D２受体激动剂有
效。但D１受体对D2受体有允许作用，即D2受 体功能的表达须有D1受体的激动。
多巴胺转运蛋白（DAT）
• 位于DA能神经元突触前膜 • 功能：DA能神经元发放的冲动后，再摄取突触
能，使DA与Ach趋于相对平衡。对缓解震颤效 果较好
帕金森病治疗药分类
1.多巴胺替代疗法的药物： （1）美多巴（Madopar）是左旋多巴与苄丝肼
呈4：1比例混合的制型。 （2）心宁美/息宁片（Sinemet）是左旋多巴与
卡比多巴（10：1或4：1）的混合剂。 （3）水溶型美多巴(弥散型)
药理学抗帕金森病药zyu
2．肝昏迷辅助治疗
肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙 胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作 用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质），抑制正 常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA，恢 复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。
药理学抗帕金森病药zyu
不良反应
早期：胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲低下等 心血管反应：直立性低血压、心律不齐长
（Pramipexole）和他利克索（Talipexol） （5）脯亮甘酰胺（PLG）调节突触后DA受体。
3.促进多巴胺释放剂：金刚烷胺
4.抑制多巴胺分解代谢药物：
（1）单胺氧化酶（MAO）抑制剂：左旋丙炔苯 丙胺（L-deprenyl,Selegiline 司来吉兰），拉扎 贝胺(Lazabemide),美氟吉兰(metegiline)。
1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。
1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著
降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的
效果。
药理学抗帕金森病药zyu
PD分类
• 原发性：慢性神经系统退行性变 • 继发性（PD综合征）
动脉硬化 脑炎后遗症 化学药物中毒：Mn2+, CO,抗精神 病药物中毒
药理学抗帕金森病药zyu
可减少左旋多巴的用量。
药理学抗帕金森病药zyu
临床应用
1．帕金森病治疗
治疗各种类型的帕金森病人。作用特点： 产生疗效较慢；改善肌僵直、运动障碍效 果较好；对轻度病人效果较好；对抗精神 病药物所致锥体外系症状无效；病人长期 用药效果有较大个体差异。服药6年后， 约半数病人失效。
药理学抗帕金森病药zyu
严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理, 甚至卧床不起。
PD治疗进展史
1877年 1961年 1962年 1967年
1974年 1975年 1981年
Charcot
首先用颠茄
Birkmayer 静注L-DP
Gerstenbrand 口服L-DP
Birkmayer L-DP+外周脱
羧酶抑制剂
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Calne
锥体外系的解剖
基底神经节
尾状核
新纹状体
壳核 豆状核 苍白球 外侧部
内侧部
(GPi） GPi-SNr复合物
黑质 网状部（SNr）
致密部 丘脑底核
帕金森病 (Parkinson’s disease,
PD)
又称震颤麻痹（paralysis agitants）是
中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄
多 在 50 岁 以 上 。 1817年，首次报道。
发病机制
锥体外系黑质内多巴胺能神经元丧失，DA
合成减少，纹状体内Ach相对增加，表现为 兴奋性ACh能神经过亢现象。
DDooppaammiinnee Dopamine
Acetylcholine Acetylcholine Acetylcholine Acetylcholine
中枢多巴胺受体
• D1 D5受体五个受体亚型 • D1受体族: 激活腺苷酸环化酶(cAMP)
抗帕金森病药
Anti- Parkinson’s disease drugs
药理学抗帕金森病药zyu
锥体外系的解剖
• 定义:锥体外系是运动系统的一个组 成部分,广义的说锥体系以外的所有 运动神经核和运动神经传导束。
• 锥体外系的主要组成部分是基底神 经节。
• 与基底节功能有关的递质： 兴奋性：Glu、 Ach 抑制性：GABA、 DA、 5-HT
间隙的DA，以中止神经细胞间的信息传递。 • PD病人早期DAT水平明显降低 • 意义：
１、有助于PD的早期确诊 ２、有助于PD病因的阐明和预防
主要症状
➢ 静止性震颤：典型的震颤为手指呈“搓丸
样”。 ➢ 肌肉强直：肌张力增高，呈齿轮样或铅管样 强直。面具脸。 ➢ 运动迟缓：写字过小症 ➢ 共济失调：慌张步态
溴隐亭
Brikmayer MAO-B抑制剂
Lieberman 多巴胺受体激动剂
药理学抗帕金森病药zyu
治疗药物作用机制
1.提高脑内DA功能的药物： （1）DA替代药物 （2）促进突触体中的DA释放 （3）DA受体激动剂 (4) 抑制脑内DA主要代谢酶单胺氧化酶（MAO）
和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）。 2.抗胆碱能药物：抑制纹状体内Ach系统的兴奋功
作用机制
药理学抗帕金森病药zyu
体内过程
口服后主要在小肠经主动转运系统而 迅速吸收。进入中枢量不到1%，99%在 外周经脱羧换化为DA是引起不良反应的 主要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶 抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还
（2）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂： 托卡朋（Tolcapone，Tasmar 答是美）和恩他 卡朋(Entacapone)。
5.抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托 品、丙环定（开马君）、比哌立登（安克 痉）
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增加脑内多巴胺浓度的药物
左旋多巴（ levodopa， L-dopa)
2.多巴胺受体激动剂：
（1）多巴胺D2受体激动剂：溴隐亭 （ 2 ） 多 巴 胺 D1 、 D2 双 受 体 激 动 剂 ： 硫 丙 麦 角 林
（Pergolide 培高利特）、阿朴吗啡。 （3）多巴胺D2.D3受体激动剂：罗匹尼罗、吡贝地
尔（Piribedil 泰舒达）。 （ 4 ） 多 巴 胺 D2 、 D3 、 D4 受 体 激 动 剂 ： 普 拉 克 索
D1（D1A）、D5(D1B) • D2受体族： 与该酶无关
D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C) • PD病理主要涉及D2受体，即D２受体激动剂有
效。但D１受体对D2受体有允许作用，即D2受 体功能的表达须有D1受体的激动。
多巴胺转运蛋白（DAT）
• 位于DA能神经元突触前膜 • 功能：DA能神经元发放的冲动后，再摄取突触
能，使DA与Ach趋于相对平衡。对缓解震颤效 果较好
帕金森病治疗药分类
1.多巴胺替代疗法的药物： （1）美多巴（Madopar）是左旋多巴与苄丝肼
呈4：1比例混合的制型。 （2）心宁美/息宁片（Sinemet）是左旋多巴与
卡比多巴（10：1或4：1）的混合剂。 （3）水溶型美多巴(弥散型)
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2．肝昏迷辅助治疗
肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙 胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作 用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质），抑制正 常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA，恢 复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。
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不良反应
早期：胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲低下等 心血管反应：直立性低血压、心律不齐长
（Pramipexole）和他利克索（Talipexol） （5）脯亮甘酰胺（PLG）调节突触后DA受体。
3.促进多巴胺释放剂：金刚烷胺
4.抑制多巴胺分解代谢药物：
（1）单胺氧化酶（MAO）抑制剂：左旋丙炔苯 丙胺（L-deprenyl,Selegiline 司来吉兰），拉扎 贝胺(Lazabemide),美氟吉兰(metegiline)。
1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。
1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著
降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的
效果。
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PD分类
• 原发性：慢性神经系统退行性变 • 继发性（PD综合征）
动脉硬化 脑炎后遗症 化学药物中毒：Mn2+, CO,抗精神 病药物中毒
药理学抗帕金森病药zyu
可减少左旋多巴的用量。
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临床应用
1．帕金森病治疗
治疗各种类型的帕金森病人。作用特点： 产生疗效较慢；改善肌僵直、运动障碍效 果较好；对轻度病人效果较好；对抗精神 病药物所致锥体外系症状无效；病人长期 用药效果有较大个体差异。服药6年后， 约半数病人失效。
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严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理, 甚至卧床不起。
PD治疗进展史
1877年 1961年 1962年 1967年
1974年 1975年 1981年
Charcot
首先用颠茄
Birkmayer 静注L-DP
Gerstenbrand 口服L-DP
Birkmayer L-DP+外周脱
羧酶抑制剂
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Calne
锥体外系的解剖
基底神经节
尾状核
新纹状体
壳核 豆状核 苍白球 外侧部
内侧部
(GPi） GPi-SNr复合物
黑质 网状部（SNr）
致密部 丘脑底核
帕金森病 (Parkinson’s disease,
PD)
又称震颤麻痹（paralysis agitants）是
中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄
多 在 50 岁 以 上 。 1817年，首次报道。
发病机制
锥体外系黑质内多巴胺能神经元丧失，DA
合成减少，纹状体内Ach相对增加，表现为 兴奋性ACh能神经过亢现象。
DDooppaammiinnee Dopamine
Acetylcholine Acetylcholine Acetylcholine Acetylcholine
中枢多巴胺受体
• D1 D5受体五个受体亚型 • D1受体族: 激活腺苷酸环化酶(cAMP)
抗帕金森病药
Anti- Parkinson’s disease drugs
药理学抗帕金森病药zyu
锥体外系的解剖
• 定义:锥体外系是运动系统的一个组 成部分,广义的说锥体系以外的所有 运动神经核和运动神经传导束。
• 锥体外系的主要组成部分是基底神 经节。
• 与基底节功能有关的递质： 兴奋性：Glu、 Ach 抑制性：GABA、 DA、 5-HT
间隙的DA，以中止神经细胞间的信息传递。 • PD病人早期DAT水平明显降低 • 意义：
１、有助于PD的早期确诊 ２、有助于PD病因的阐明和预防
主要症状
➢ 静止性震颤：典型的震颤为手指呈“搓丸
样”。 ➢ 肌肉强直：肌张力增高，呈齿轮样或铅管样 强直。面具脸。 ➢ 运动迟缓：写字过小症 ➢ 共济失调：慌张步态
溴隐亭
Brikmayer MAO-B抑制剂
Lieberman 多巴胺受体激动剂
药理学抗帕金森病药zyu
治疗药物作用机制
1.提高脑内DA功能的药物： （1）DA替代药物 （2）促进突触体中的DA释放 （3）DA受体激动剂 (4) 抑制脑内DA主要代谢酶单胺氧化酶（MAO）
和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）。 2.抗胆碱能药物：抑制纹状体内Ach系统的兴奋功