六种基因多态性对中国汉族人群华法林稳定剂量的影响
基因多态性影响华法林个体用药差异的研究进展
Ｉ位点的丢失印］。研究表明，精氨酸１４４／酪氨
酸３５８／异亮氨酸３５９／甘氨酸４１７为ＣＹＰ２Ｃ９的主 要等位基因，常表示为野生型（ＣＹＰ２Ｃ９＊１）。第１ 和第３个点突变分别表示为Ｒ１４４Ｃ（ＣＹＰ２Ｃ９＊２） 和１３５９Ｌ（ＣＹＰ２Ｃ９＊３）。研究表明，ＣＹＰ２Ｃ９＊３其 纯合体是野生型活性的４％～６％口州，ＣＹＰ２Ｃ９＊２ 的纯合子的活性较ＣＹＰ２Ｃ９野生型降低了１２％［８］。
华法林的用药量的差异相符。
Ｂｏｄｉｎ等［１５３对２２２名服用单一的硝苄香豆素药 物的健康志愿者进行研究，从药物的代谢和药物的 作用途径入手选择了ＣＹＰ２Ｃ９＊３和ＶＫ（）ＲＣｌ的７
种突变（～４９３１Ｃ／Ｔ、一４４５１Ａ／ｃ、一２６５９Ｃ／Ｇ、 一１８７７Ｇ／Ａ、一１６３９Ｇ／Ａ、４９７Ｇ／ｃ、１１７３Ｃ／Ｔ）。发 现只有一１６３９Ａ／Ｇ或１１７３Ｔ／Ｃ的突变能解释约１／
很大差异，研究较多的包括ＣＹＰ２Ｃ９＊２和ＣＹＰ２Ｃ９ ＊３的基因。ＣＹＰ２Ｃ９＊２和ＣＹＰ２Ｃ９＊３的基因频
无活性的凝血因子 Ⅱ、Ⅶ，Ⅸ、 以及蛋白Ｃ、
订“忆｜Ｊ０ｔ艇ｍ【目Ｊ’ Ⅸ、Ｘ， Ｃ、Ｓ，Ｚ
维生素Ｋ环氧
氧化物环氧型
凸
由ＣＹＰ １Ａ１，ＣＹＰ
ＣＹＰ
由ＶＫＯＲＣｌ编码
由ＣＹＰ ２Ｃ９代谢
１Ａ２，
ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｅｐｏｘｉｄｅ
Ｐ４５０，ＣＹＰ）同工酶通过羧基化而代谢
ｓｕｂｕｎｉｔ，ＶＫＯＲＣ）完成，
成非活性产物的。华法林的代谢是具有构象选择 性，Ｓ华法林和Ｒ一华法林分别通过不同的酶在不同 的位点进行识别并经羧基化而生成不同的代谢产 物。目前已证实在人的肝脏，抗凝作用更强的Ｓ－华 法林对映体８５％以上经由ＣＹＰ２Ｃ９代谢转化为无 活性的６一羟化产物和７一羟化产物。代谢Ｒ一华法林 的同工酶主要有ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰｌＡ２，ＣＹＰｌＡｌ和 ＣＹＰ２Ｃ１９。其中，ＣＹＰ３Ａ４将Ｒ一华法林催化成１０－ ＯＨ华法林，此为Ｒ一华法林代谢的主要方式。目 前，影响华法林代谢的基因热点集中在ＣＹＰ２Ｃ９。
北方汉族人群EPHX1基因多态性与华法林稳定剂量的关系_刘锐
Ｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ａ ｔ ｔ ｌ ｏ ｎ ａ ｆ ｔ ｅ ｒ ＭＨＶ Ｒ ｗ ｅ ｒ ｅ ｅ ｎ ｏ ｔ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｏ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ １ ８ ９Ｈ ａ ｎ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｎ ｅ ｅ ｄ ｉ ｎ ｅ ｒ ｍ ｗ ａ ｒ ｆ ａ ｒ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ － ｇ ｇ ｙ ｐ ｐ ｇ ｐ ｙ
Ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ ｔ ａ ｒ ｅ ｔ ｅ ｎ ｅ ｏ ｌ ｍ ｏ ｒ ｈ ｉ ｓ ｍ ｓ ａ ｎ ｄ ｗ ａ ｒ ｆ ａ ｒ ｉ ｎ ｍ ａ ｉ ｎ ｔ ｅ ｎ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ ｏ ｓ ｅ ． ｈ ｅ ａ ｌ ｌ ｅ ｌ ｉ ｃ ｍ ｕ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｆ ｒ ｅ ｕ ｅ ｎ ｃ ｉ ｅ ｓ ａ ｔ Ｅ Ｐ ＨＸ １ Ｔ ｇ ｇ ｐ ｙ ｐ ｑ
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遗传因素CYP2C9, VKORC1和 CYP4F2对中国汉族人群华法林稳定剂量的影响
遗传因素CYP2C9, VKORC1和 CYP4F2对中国汉族人群华法林稳定剂量的影响发表时间：2016-11-02T13:59:21.237Z 来源：《中国医院药学杂志》2016年9月作者：王芳芳1 尤崇革 2李菲菲2 郜莉娜2 [导读] 服用华法林的患者进行CYP2C9、CYP4F2和VKORC1基因多态性筛查，有助于确定华法林抗凝的初始剂量。
兰州大学第二医院检验中心甘肃 730030【摘要】目的确定CYP2C9、VKORC1、CYP4F2（rs2108622）和EPHX1（rs2292566）基因多态性对中国汉族人群华法林剂量的影响。
方法选择连续三次国际标准化比值（INR）测量结果在治疗范围内服用华法林剂量稳定的患者181例，收集非遗传因素资料，华法林服用剂量及INR值，出血、血栓病史，用药史。
抽血分离DNA并通过高分辨熔解技术（PCR-HRM）对CYP2C9，VKORC1，CYP4F2和EPHX1进行基因分型。
多因素回归分析来确定遗传和非遗传因素对华法林剂量的影响。
结果除了年龄， CYP2C9、VKORC1和CYP4F2的基因多态性是影响华法林稳定剂??量的显著预测变量，能够解释剂量差异的39.7％。
VKORC1和 CYP2C9基因型仍然是华法林剂量的主要预测变量，首次明确CYP4F2（rs2108622）基因型有助于确定中国汉族人口华法林的稳定剂量。
结论服用华法林的患者进行CYP2C9、CYP4F2和VKORC1基因多态性筛查，有助于确定华法林抗凝的初始剂量，减少频繁抽血检测INR的负担，可指导临床抗凝治疗及个体化用药。
【关键词】华法林；CYP2C9；CYP4F2；VKORC1；EPHX1【中图分类号】R492.5【文献标识码】A【文章编号】1001-5213(2016)09-0253-02华法林（warfarin）是临床上最常用的香豆素类口服抗凝药物，主要用于预防和治疗血栓性疾病。
临床上使用的华法林是S-华法林和R-华法林的消旋体混合物。
ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响的开题报告
ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响的
开题报告
题目：ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响
摘要：华法林是一种治疗静脉血栓和心房颤动等疾病的药物，其治疗稳态剂量需要进行个体化调整。
ORM1基因多态性已被证明与华法林疗效和不良反应有关。
本研究旨在探究ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响，并为个体化用药提供一定的理论依据。
关键词：华法林；ORM1基因；多态性；治疗稳态剂量；个体化用药
引言：华法林是常用的口服抗凝药物，其治疗稳态剂量需根据患者的临床情况和个体差异进行调整。
华法林的疗效和不良反应具有显著差异，其中遗传因素是一个重要的影响因素。
ORM1基因编码的酸性环糊精酯蛋白是一种华法林结合的载体，在华法林的吸收、分布、代谢和排泄过程中起着重要作用。
ORM1基因单核苷酸多态性已被证明与华法林疗效和不良反应有关，但具体机制尚不明确。
目的：本研究旨在探究ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响，并为个体化用药提供一定的理论依据。
方法：本研究将招募100名华法林使用者作为研究对象，收集其临床资料和样本，包括基因检测以及药物治疗稳态剂量调整记录。
采用聚合酶链式反应技术检测ORM1基因的单核苷酸多态性，并根据统计学方法分析其与华法林治疗稳态剂量之间的关系。
预期结果：预计本研究将有助于阐明ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响机制，为探索个体化用药提供一定的理论依据，同时为华法林治疗临床实践提供参考。
川东北CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林剂量的影响
川东北CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林剂量的影响杨思芸;梁婧;唐志立;刘涛;苏强【摘要】目的探讨川东北汉族人群华法林CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林剂量的关系.方法选取100例无亲缘关系的川东北地区服用华法林的汉族患者,采用荧光染色原位杂交测序法对其CYP2C9和VKORC1基因型进行基因检测,随访并评估其CYP2C9,VKORC1对华法林剂量的影响.结果 CYP2C91075基因中,AA型为89.00％,AC型为11.00％,CC型为0;VKORC11639基因中GG型为2.00％,AA型为86.00％,GA型为12.00％.所需的华法林剂量,CYP2C91075 AA 基因型为(3.05±0.87)mg/d,AC基因型为(2.13±0.54)mg/d,差异显著(P<0.01);VKORC11639 GG+GA基因型为(4.90±1.22)mg/d,AA基因型为(2.58±0.65)mg/d,差异显著(P<0.01).结论川东北地区汉族患者CYP2C9和VKORC1基因多态性会影响华法林的剂量,CYP2C9和VKORC1基因多态性的检测结果可为临床治疗调整华法林剂量提供依据.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2019(028)005【总页数】3页(P30-32)【关键词】川东北汉族人群;CYP2C9;VKORC1;基因多态性;华法林;剂量;合理用药;个体化给药【作者】杨思芸;梁婧;唐志立;刘涛;苏强【作者单位】四川省南充市中心医院,四川南充 637000;四川省南充市中心医院,四川南充 637000;四川省南充市中心医院,四川南充 637000;四川省南充市中心医院,四川南充 637000;四川省南充市中心医院,四川南充 637000【正文语种】中文【中图分类】R969;R973+.2华法林是需要长期抗凝治疗患者的常用药物，适应证包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1]。
CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林稳定剂量的影响
CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林稳定剂量的影响武建才;赵克斌;胡敏【摘要】目的探讨细胞色素P450 2C9基因(CYP2C9) 和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因(VKORC1)多态性及年龄、性别、体重指数对中国汉族人群华法林稳定剂量的影响.方法收集山西地区口服华法林抗凝患者病理组179例,健康对照组150例,采用扩增阻滞突变体系-聚合酶链式反应技术(ARMS-PCR)检测CYP2C9*3(1075A>C)、VKORC1-1639G>A基因多态性,并比较不同基因型间华法林稳定剂量以及年龄、性别和体重指数对华法林稳定剂量的影响.结果病例组检出CYP2C9*3(1075A>C) AA、AC、CC型分别为158例(88.3%)、19例(10.6%)、2例(1.1%),AC+CC型华法林稳定剂量(2.35±1.13)mg/d明显低于AA型(2.92±1.11)mg/d(P<0.05).VKORC1-1639G＞A GG、GA、AA型分别为0例、22例(12.3%)、157例(87.7%),AA型华法林稳定剂量(2.72±1.00)mg/d明显低于GA型(3.84±1.46)mg/d(P<0.05).非遗传因素中年龄与华法林日均稳定剂量呈负相关(r=-0.186,P<0.05).性别及体重指数与华法林日均稳定剂量无明显相关(P＞0.05).结论年龄及CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1-1639G＞A基因多态性对华法林日均稳定剂量有影响,临床医生可以参考这些变量指导患者个体化华法林的使用,对临床提高华法林的安全使用具有潜在的意义.【期刊名称】《中西医结合心脑血管病杂志》【年(卷),期】2013(011)004【总页数】3页(P465-467)【关键词】华法林;基因型;多态性;细胞色素P450 2C9;维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1【作者】武建才;赵克斌;胡敏【作者单位】山西医科大学,030001【正文语种】中文【中图分类】R972华法林是一种香豆素类口服抗凝药，具有抗凝和溶栓的双重作用。
基因多态性对华法林维持剂量的影响
基因多态性对华法林维持剂量的影响于洋;何佳珂;熊爱珍;夏春华【期刊名称】《南昌大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(058)004【摘要】香豆素类抗凝药——华法林是临床上最广泛使用的口服抗凝药物之一,通常用于预防和治疗血栓栓塞性疾病,但由于该药治疗窗狭窄,用药剂量和疗效个体差异大,因此在临床应用中需要个体化给药.文章就导致华法林临床维持剂量变异的CYP2C9、VKORC1、GGCX、CYP4F2以及ApoE基因多态性作一综述,通过对基因频率以及维持剂量的分析、总结,以期为华法林临床安全、合理使用提供指导.【总页数】4页(P77-80)【作者】于洋;何佳珂;熊爱珍;夏春华【作者单位】南昌大学临床药理研究所,南昌330006;南昌大学第二附属医院药学部,南昌330006;南昌大学第二附属医院药学部,南昌330006;南昌大学第二附属医院药学部,南昌330006;南昌大学临床药理研究所,南昌330006【正文语种】中文【中图分类】R285;R973+.2【相关文献】1.CYP2C9和CYP4F2基因多态性对瓣膜置换术后华法林维持剂量的影响 [J], 马建新;董兵;马建慧;李胜萍;刘学2.VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林抗凝初期维持剂量及剂量波动的影响[J], 张舒羽; 许哲; 周守宁; 郑卓玲; 汤世凡; 张希; 黄民; 李嘉丽3.基因多态性对华法林维持剂量的影响 [J], 于洋; 何佳珂; 熊爱珍; 夏春华4.CYP2C9和VKORC1基因多态性对高龄非瓣膜性心房颤动病人华法林维持剂量的影响 [J], 王森; 门琛; 吴军; 许健; 郭妍5.CYP2C9与CYP2C19基因多态性对老年非瓣膜性心房颤动患者华法林维持剂量影响 [J], 马建新;马丽群;刘畅;崔莲;霍文静;王光辉;张蓉;马建慧因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
基因多态性与华法林剂量需求关系的研究进展_葛卫红
226 中国临床药理学杂志 第26卷 第3期 2010年3月(总第125期) 综 述R e v i e w基因多态性与华法林剂量需求关系的研究进展R e l a t i o n s h i po f g e n e p o l y m o r p h i s m s a n dw a r f a r i n d o s a g e r e q u i r e m e n t收稿日期:2008-10-13修回日期:2009-11-12作者简介:葛卫红(1962-),女,主任药师,主要从事医院药学工作通讯作者:葛卫红T e l :(025)83105677E -m a i l :6221230@s i n a .c o m葛卫红1,于 锋2,阳丽梅2(1.南京大学医学院附属鼓楼医院药剂科,南京 210008;2.中国药科大学临床药学教研室,南京 210009)G EW e i -h o n g 1,Y UF e n g 2,Y A N GL i -m e i2(1.D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y ,T h e A f -f i l i a t e d D r u mT o w e r H o s p i t a l o f M e d i c a l S c h o o l o f N a n j i n gU n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210008,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o fC l i n i c a l P h a r m a c y ,C h i n a P h a r m a c e u -t i c a l U n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210009,C h i -n a )摘要:华法林是最常应用的口服抗凝药之一。
近年来关于华法林个体化用药的最大的研究进展是基于基因多态性的给药模型,以及大规模的随机对照临床试验用于评价给药模型的有效性和安全性。
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程度大于人口学特征、合并用药等因素；ＣＹＰ４Ｆ２基因多态性仅能解释１％中国汉族患者的华法林稳定剂
量的个体差异；ＧＧＣＸ、ＰＲＯＣ及ＥＰＨＸｌ基因多态性不影响中国汉族患者的华法林稳定剂量。结论
ＶＫＯＲＣｌ和ＣＹＰ２Ｃ９基因多态性是影响中国汉族人群华法林稳定剂量的主要遗传因素。
ｗｉｔｈ
ｏｎ
Ｗａｒｆａｒｉｎ ｄａｉｌｙ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｏｓｅ
ｗｅｒｅ
ａｎａｌｙｚｅｄ
ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ。Ｒｅｓｕｌｔｓ
ｄｏｓｅ
ＶＫＯＲＣｌ ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｃｏｕｌｄ ｅｘｐｌａｉｎ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ５０％ ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｗｈｉｌｅ ＣＹＰ４Ｆ２ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｃｏｕｌｄ ｏｎｌｙ
ａ
ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｉｍｐａｃｔ
ｇｅｎｅ；
ｏｎ
Ｗａｒｆａｒｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．
ＥＰＨＸｌ
ｇｅｎｅ；
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ＶＫＯＲＣｌ
ＣＹＰ４Ｆ２ ｇｅｎｅ
ｌ
ＣＹＰ２Ｃ９ ｇｅｎｅ；ＧＧＣＸ ｇｅｎｅ；ＰＲＯＣ ｇｅｎｅ；
Ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ：
ｈａｖｅ
ｇｒｅａｔｅｒ
ｉｍｐａｃｔ
ｏｎ
Ｗａｒｆａｒｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｏｓｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ
ＶＫＯＲＣｌ ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ９ ｇｅｎｅ
ｗｉｔｈ ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｈａｖｅ
ｒｓ２０６９９１９ ｒｓｌ８７７７２４
１，ＶＫＯＲＣｌ）和细胞色素Ｐ４５０
Ａ／Ｇ位点（简称ＰＲＯＣｌ）、ＥＰＨＸｌ基因 Ｃ／Ｔ位点以及ＣＹＰ４Ｆ２基因ｒｓ２１０８６２２ ｃ／
（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０
２Ｃ９，ＣＹＰ２Ｃ９）基因多态性与华法
林稳定剂量的个体差异密切相关。另有研究发现７一谷 氨酰羧化酶（－／一ｇｌｕｔａｍｙｌ ｃａｒｂｏｘｙｔａｓｅ，ＧＧＣＸ）、蛋白Ｃ
ｏｒ
ｏｒ
ｈｕｎｄｒｅｄ
ｅｉｇｈｔｙ－ｅｉｇｈｔ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｓｔａｂｌｅ Ｗａｒｆａｒｉｎ ｄｏｓｅ ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ．ＴａｑＭａｎ ｐｒｏｂｅ ｕｓｅｄ
ｔｏ
ｄｉｒｅｃｔ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｗｅｒｅ
ｇｅｎｏｔｙｐｅ似０ＲＣ】，ＣＹＰ２Ｃ９，ＧＧＣＸ，ＥＰＨＸ】ａｎｄ
较罕见，在本研究人群中仅检测到杂合变异３例；在本 研究人群中有９．４％的患者携带至少１个ＣＹＰ２Ｃ９’＊ ３变异，基因；各基因位点检测结果均符合Ｈａｒｄｙ— Ｗｅｉｎｂｅｒｇ遗传平衡定律，说明本研究人群符合群体基 因遗传平衡。
ＤＮＡ提取抽取患者外周静脉血４ ｍＬ用于
基因检测。用全血ＤＮＡ提取试剂盒（天根生化科技
等。
（ＣＹＰ４Ｆ２）的基因多态性也可能影响华法林剂量的个 体差异，而有关这几种基因多态性与中国人华法林剂 量的关系目前报道还较少。我们对上述基因多态性对 中国汉族人群华法林稳定剂量的影响进行了研究，为 指导华法林个体化用药提供依据。
ｌ对象与方法
１．２．３数据及统计学处理用ＳＰＳＳ（ｖｅｒｓｉｏｎ
ＳＰＳＳ
Ｙｉｎ９１，Ｈａｎ Ｌｕｌｕｌ，Ｌｉ Ｙａｈｌ，Ｚｈａｎｇ Ｘｉａｏｘｉｎ９１，Ｌｉｕ Ｚｈｉｈｏｎｇ ２，Ｔａｎｇ Ｘｕ Ｊｉａｎｐｉｎｇ ４，Ｌｉｕ Ｈｏｎ９１，Ｌｉ Ｙｉｓｈｉｌ． Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｃａｒｄｉａｃ
Ｍｉｎ ３，ｈ
３。Ｗａｎｇ肌ｉ
４，
（１ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ丁ｒ妇￡Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｅｎｔｅｒ，３ Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ Ｃｅｎｔｅｒ．４ Ａｄｕｌｔｓ Ｃｅｎｔｅｒ
Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，２ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｆｕｗａｉ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｐｅｋｉｎｇ
ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ａｃａｄｅｍｙ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ
Ｕｎｉｏｎ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅ（ｉｉｎｇ
ｒａｔｉｏ，ＩＮＲ）值均在
目标范围内。（２）排除标准为年龄＜１８岁；ＩＮＲ未稳 定达标；严重肝肾功能不全、严重感染、严重心力衰竭 （心功能ＮＹＨＡ分级Ⅲ级以上）、重度肺动脉高压、甲 状腺功能异常、呼吸衰竭、贫血、恶性肿瘤、血液疾病及 妊娠的患者；出现严重出血或栓塞等不良事件。 １．２方法
１．２．１
似０ＲＣ】一１６３９Ｇ等位基因；ＣＹＰ２Ｃ９＊２位点变异
ｇｅｎｅ
Ｗａｒｆａｒｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ
ｅｘｐｌａｉｎ １％．ＧＧＣＸ，ＰＲｏＣ ａｎｄ ＥＰＨＸｌ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｈａｄ
ａ
ｎｏ
ｉｍｐａｃｔ
ｎｏ
Ｗａｒｆａｒｉｎ
ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｏｓｅ．
ＶＫＯＲＣｌ ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ
【关键词１ ＶＫＯＲＣｌ基因； ＣＹＰ２Ｃ９基因； ＧＧＣＸ基因；ＰＲＯＣ基因； ＥＰＨＸｌ基因；
ＣＹＰ４Ｆ２基因；基因多态性；华法林
Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｓｉｘ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ
ｏｎ
Ｗａｒｆａｒｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｄｏｓｅ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ’Ｌｏｕ Ｈａｉｗｅｎ
１９．０，
Ｉｎｃ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＵＳＡ）进行统计学处理；所有数据
均先进行正态性检验；对于正态分布样本，两独立样本 之间的均值比较采用ｔ检验；三样本之间的均数比较 采用方差分析。单因素及多元回归分析ＶＫＯＲＣｌ、 ＣｙＰ２Ｃ９、ＧＧＣＸ、ＰＲＯＣ、ＥＰＨＸｊ、ＣｙＰ４Ｆ２基因多态 性以及非遗传因素与华法林稳定日均剂量的相关性。
ｃｏｍｐｌｅｘ Ｋ ｅｐｏｘｉｄｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ
２Ｃ９
有限公司）提取ＤＮＡ。基因检测位点及检测方法对７ 个与华法林剂量相关基因的９个位点进行了检测，其 中ＶＫＯＲＣｌ基因的一１６３９ Ｇ／Ａ（ｒｓ９９２３２３１）及１１７３ Ｃ／Ｔ（ｒｓ９９３４４３８）位点、ＣＹＰ２Ｃ９基因的ＣＹＰ２Ｃ９＊２ （ｒｓｌ７９９８５３Ｃ／Ｔ）及ＣＹＰ２Ｃ９＊３（ｒｓｌ０５７９１０Ａ／ｃ）位 点和ＰＲＯＣ基因（ｒｓ５９３６ Ｇ／Ｔ）位点（简称ＰＲｏＣ２）应 用Ｔａｑｍａｎ探针法检测（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ公司，美国）。 ＧＧＣＸ基因ｒｓ６９９６６４ Ａ／Ｇ位点、ＰＲＯＣ基因
人群华法林稳定剂景的影响。方法随机选取４８８例服用华法林抗凝且国际标准化比值均稳定达标的中 国汉族患者，抗凝指证包括人工瓣膜置换术后、房颤及肺血栓栓塞症，对所有入选患者进行上述６种基因多 态性检测，并记录患者平均每日华法林稳定剂量、人口学信息及合并用药情况等；分析ＶＫＯＲＣｌ、ＣＹＰ２Ｃ９、 ＧＧＣＸ、ＰＲＯＣ、ＥＰＨＸｌ及ＣＹＰ４Ｆ２基因多态性、人口学信息及合并用药对华法林稳定剂量的影响。结果
１０００３７，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）
ＣｏｒｒＰ５户Ｄｎｄｉ理ｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｌｉｕ Ｈｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｗｉｎｔｅｒｌｉｕｃｎ＠１２６．ｃｏｍ
［Ａｂｓｔｒａｅｔｌ
０ｂｊｅｃｔｉｖｅ
Ｔｏ
ｏｎ
ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ
ＶＫＯＲＣｌ，ＣＹＰ２Ｃ９，ＧＧＣＸ，ＰＲｏＣ，ＥＰＨＸｌ ａｎｄ
ＣＹＰ４Ｆ２ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ
Ｆｏｕｒ
Ｗａｒｆａｒｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｏｓｅ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｎ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ ｈｅａｒｔ ｖａｌｖｅｓ，ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ
（ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｔ位点，应用直接测序法检测，各检测位点的引物见表
１。 １．２．２
Ｃ收集
收集所有入选患者人口学
（ｅｐｏｘｉｄｅｈｙｄｒ０１ａｓｅｌ，ＥＰＨＸｌ）及细胞色素Ｐ４５０
特征及临床信息，包括性别、年龄、身高、体重、平均每 日华法林服用剂量、吸烟、饮酒史以及合并用药情况
ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ
结果
２．１
基因检测结果
ＶＫＯＲＣｌ、ＣＹＰ２Ｃ９、ＧＧＣＸ、
ＰＲＯＣ、ＥＰＨＸｌ及ＣＹＰ４Ｆ２基因９个ＳＮＰ位点等位 基因及基因型分布频率，见表２。
结果显示，ＶＫＯＲＣｌ基因一１６３９和１１７３位点的
多态性存在强烈连锁不平衡（ｒ２＞０．９）。因此仅分析 ＶＫＯＲＣｌ—１６３９Ｇ／Ａ位点基因型对华法林剂量的影 响，在本研究人群中有１９．１％的患者携带至少１个
Ｗａｒｆａｒｉｎ
Ｐｒｏｊｅｃｔｓ（２０１１ｚｘ０９３０４。２０１２ｚｘ０９３０３００８—００１）
＊Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｋｅｙ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００３—９４０６．２０１４．０３．０２４
基金项目：国家科技重大专项（大品种药物ＩＶ期临床试验研究技术平台２０１１ＺＸ０９３０４；心血管创新药物临床研究技术平台２０１２ＺＸ０９３０３００８—００１） 作者单位：１０００３７北京，中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院卫生部心血管药物ｌ临床研究重点实验室（娄莹、韩璐璐、李彦、张晓 星、刘红、李一石）、肺血管病诊治中心（柳志红）、心律失常诊治中心（唐闽、禹海文）、成人外科中心（王巍、许建屏）