针对转化生长因子-β的抗肺纤维化药物研究现状
转化生长因子研究进展
转化生长因子研究进展本文按照转化生长因子发展的时间进程，从其被发现、最初对其的认知到研究深入后的了解经行阐述。
文中以转化生长因子β在器官纤维化方面的相关作用为主要脉络，以早期的动物模型引出两者的相关性，然后根据时间轴介绍相关机制到信号转导通路的研究情况。
标签：转化生长因子；转化生长因子β；器官纤维化；信号转导转化生长因子（transforming growth factor，TGF）最早由Todaro在1978年从进行病毒实验时发现，于小鼠肉瘤病毒转化的C3H /MCA58细胞系无血清培养液中分离得到的多肽因子，当时被称为肉瘤生长因子。
该多肽因子可以维持转化细胞的表现型，还可以使相应非转化型静止性生长的细胞向非静止性生长。
早期认为TGF仅为与细胞活动有关的多肽类物质，该类多肽能诱发本来贴壁生长的正常细胞出现可逆性转化的表型。
它既可与表皮生长因子（EGF）竞争其受体以促进细胞生长，也能诱导指示细胞产生可逆转化[1]。
1981年，Moses等观察到转化的小鼠成纤维细胞所产生的TGF有两种成份，一种可以与EGF受体结合，然而另一种并不与该受体结合。
除了可使小鼠成纤维细胞表型发生改变外，两种TGF的分子机构、受体反应和生物学功能完全不一样[2]。
于是根据TGF与表皮生长因（EGF）的关系，把与EGF受体有高度亲和力的TGF 称为TGF-α，反之称为TGF-β。
后续的研究发现，与EGF类似TGF-α通过与细胞表面的受体表皮生长因子受体（EGFR）结合而起作用。
TGF-α与EGFR的高亲和力结合，激发受体内在的酪氨酸激酶的活性，从而启动了信号传导级联而导致多种生物化学变化，细胞内钙水平上升，增加糖酵解与蛋白质合成，增加某些基因的表达，最终导致DNA合成和细胞增殖[3]。
而对TGF-β的研究似乎更加被研究者所吸引。
1983年，TGF-β分别从人血小板、人胎盘中提纯出来，是一种25KD的同型二聚体多肽。
直到1985年，Derynck 等[4]分离出TGF-β1cDNA克隆，TGF-β1的蛋白结构才得以为大家所获知，以及TGF-β2-5cDNA克隆的分离以及对应结构也陆续揭晓。
2024年抗肺纤维化药物市场分析报告
2024年抗肺纤维化药物市场分析报告1. 简介肺纤维化是一种由多种原因引起的慢性肺部疾病，其特征是肺组织的纤维化和瘢痕形成。
这种疾病对患者的生活质量造成了严重影响，并且没有根治的方法。
因此，寻找和开发有效的抗肺纤维化药物成为了医药领域的研究热点之一。
2. 市场概况2.1 市场规模根据市场调研数据显示，全球抗肺纤维化药物市场规模正在不断扩大。
预计到2025年，抗肺纤维化药物市场总规模将达到1000亿美元。
2.2 市场竞争目前，全球抗肺纤维化药物市场竞争激烈，主要的竞争者包括药品研发公司和制药巨头。
这些公司通过创新研发和市场推广来争夺市场份额。
2.3 市场动态随着人们对抗肺纤维化药物需求的增加，厂商们正加大研发力度。
一些新型抗肺纤维化药物正在进入市场，这将进一步推动市场的增长。
3. 主要产品3.1 成熟产品目前，市场上已有一些成熟的抗肺纤维化药物，包括： - 胸膜炎散 - 苦参碱 - 呼吸用酮可可碱 - 丙烯酰可胺3.2 新产品除了成熟产品外，还有一些新型抗肺纤维化药物正在研发中，包括： - 利拉鲁肺泡用雾化液 - 硫醇类化合物 - 肺泡高渗肺炎球菌脂多糖4. 市场前景4.1 市场增长因素抗肺纤维化药物市场的增长主要受以下因素影响： - 全球老龄化人口增加，导致患肺纤维化的患者数量增加。
- 更好的诊断技术，使得更多的肺纤维化病例被发现。
- 受到抗肺纤维化药物疗效的认可，患者对药物需求增加。
4.2 市场挑战抗肺纤维化药物市场也面临一些挑战： - 研发周期长，研发成本高。
- 患者对药物效果的满意度不高，对新药疗效的期望较高。
- 抗肺纤维化药物市场尚未形成完全成熟的监管体系，存在一定的风险。
4.3 投资机会尽管市场竞争激烈，但抗肺纤维化药物市场仍然存在投资机会。
随着研发技术的不断进步，新药的研发周期和成本逐渐减少，有望提高药物的疗效和耐受性，增加市场竞争力。
5. 总结随着全球抗肺纤维化药物市场规模的不断扩大，市场竞争也愈发激烈。
转化生长因子-β1(TGF-β1)与肺纤维化研究的进展
转化生长因子-β1(TGF-β1)与肺纤维化研究的进展陈刚;余民浙【摘要】转化生长因子-β1（Transformating Growth Factorbetal，TGF-β1）是一种多功能的细胞因子，是由2条分子量为11Kd有112个氨基酸构成的单链通过二硫键结合而成的分子量为25Kd的多肽。
它在细胞的生长、分化、免疫调节、调节细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）合成及损伤后的修复方面发挥着重要的作用。
在哺乳动物中。
TGF—β家族有3个亚型TGF—β1、TGF-β2、TGF—β3，它们通过与相应的受体结合而发挥生物作用。
活化的TGF—β过度表达对肺、【期刊名称】《中国疗养医学》【年(卷),期】2007(016)001【总页数】3页(P3-5)【关键词】转化生长因子-β1;TGF-β2;肺纤维化;细胞因子;免疫调节;细胞外基质;哺乳动物【作者】陈刚;余民浙【作者单位】066104,国家煤矿安全监察局尘肺病康复中心;066000,秦皇岛市海港医院【正文语种】中文【中图分类】R5转化生长因子－β1（Transformating Growth Factor beta1,TGF-β1）是一种多功能的细胞因子，是由 2条分子量为 11Kd有 112个氨基酸构成的单链通过二硫键结合而成的分子量为 25Kd的多肽。
它在细胞的生长、分化、免疫调节、调节细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）合成及损伤后的修复方面发挥着重要的作用[1，2]。
在哺乳动物中，TGF-β 家族有3个亚型TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它们通过与相应的受体结合而发挥生物作用。
活化的 TGF-β 过度表达对肺、肝、肾等组织病理改变的影响非常显著，特别是致纤维化方面。
在体内试验中，TGF-β1对纤维化的作用明确、TGF-β2作用不明确、TGF-β3无作用；然而体外试验发现 TGF-β 的 3个亚型都有促进纤维化的作用。
转化生长因子β诱导上皮细胞-间质细胞转分化与肺纤维化关系的研究现状与展望
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2012.012.014基金项目:广西省自然科学基金科技厅项目(2011j jA 40001)作者单位:541001桂林医学院附属医院呼吸内科通信作者:王昌明,E m a i l :w c m@g l m c .e d u .c n转化生长因子β诱导上皮细胞-间质细胞转分化与肺纤维化关系的研究现状与展望陈娟 王昌明ʌ摘要ɔ 肺纤维化过程中,转化生长因子β(T G F -β)起着关键性的作用㊂T G F -β调节肺纤维化通过刺激㊁活化成纤维细胞高表达胶原m R N A 从而促进细胞外基质成分的合成,同时增强胶原分子转录后稳定性㊂最新研究表明,T G F -β诱导的上皮细胞-间质细胞转分化(E M T )可能是肺纤维化的关键机制㊂本文就T G F -β诱导E M T 与肺纤维化关系的研究现状与展望作一综述㊂ʌ关键词ɔ 肺纤维化;转化生长因子β;上皮细胞-间质细胞转分化;S m a dS t u d y a n d p r o s p e c t s o f t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r -βi n d u c e d e p i t h e l i a l -m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n o n p u l m o n a r y f i b r o s i s C H E NJ u a n ,WA N GC h a n g -m i n g .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,A f f i l i a t e dH o s pi t a l o f G u i l i n M e d i c a lC o l l e ge ,G u i l i n 541001,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :WA N GC h a n g -m i n g ,E m a i l :w c m @g l m c .e d u .c n ʌA b s t r a c t ɔ T r a n s f o r m i n g g r o w t hf a c t o r β(T GF -β)pl a y sa n e s s e n t i a lr o l ei nt h e p r o c e s so f p u l m o n a r y f i b r o s i s .T G F -βr e g u l a t e s p u l m o n a r y f i b r o s i s b y s t i m u l a t i n g a n d a c t i v a t i n g t h e h i g h e x p r e s s i o n o f c o l l a g e n m R N A o ff i b r o b l a s t s ,t o p r o m o t et h es y n t h e s i so fe x t r ac e l l u l a r m a t r i xa n di m pr o v et h e s t a b i l i t y o ft h ec o l l a g e n m o l e c u l ea f t e rt r a n s c r i p t i o n .T h el a t e s tr e s e a r c hs u g g e s t st h a tT G F -βi n d u c e d e p i t h e l i a l -m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n (E M T )m a y b e t h ek e y m e c h a n i s m s o f p u l m o n a r y f i b r o s i s .T h i s a r t i c l e r e v i e w st h e p r e s e n tc o n d i t i o n a n d p r o s p e c t s o ft h e a s s o c i a t i o n b e t w e e n T G F -βi n d u c e d E M T a n d p u l m o n a r y f i b r o s i s .ʌK e y w o r d s ɔ P u l m o n a r y f i b r o s i s ;T r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r -β;E p i t h e l i a l -m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n ;S m a d肺纤维化是一组多种病因引起的以气道受损㊁炎症因子大量分泌㊁间充质细胞增生和细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x ,E C M )异常沉积为特点的渐进性疾病㊂肺泡上皮细胞紧密附着于相邻细胞或基底部,保护肺免于损伤和感染[1]㊂在致病因素的长期作用下,肺泡上皮细胞的完整性和特征被打乱并重排,引起形态学或生理学上的改变,部分上皮细胞表型发生改变,发生上皮细胞-间质细胞转分化(e p i t h e l i a l -m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n ,E MT )[2]㊂E MT 过程有多条信号通路参与,各条信号通路之间通过配体相互交联,使E MT 过程在一定程度上维持稳态㊂本文就各条通路的可能机制及他们之间的相互关联作一综述㊂1 转化生长因子β(T G F -β)/S m a d 通路与肺纤维化T G F -β是一种多效性的细胞因子,是目前肺纤维化的研究热点和重要的药物作用靶点㊂T G F -β可由淋巴细胞㊁单核细胞㊁上皮细胞和成纤维细胞等多种细胞产生,通过自分泌和旁分泌的方式调节细胞的增殖㊁分化㊁迁移㊁黏附,调节E C M 的代谢,参与肺胚胎发育㊁组织损伤和修复㊂最新研究表明,T G F -β诱导E MT 在肺纤维化中起关键性的作用㊂K o l o s o v a 等[3]用T G F -β1处理肺上皮细胞系(H A E )96h 后观察细胞的形态和功能的改变,发现上皮细胞-细胞间接触减少,上皮细胞延长,上皮细胞标记物E -钙黏蛋白下调,间质细胞标志物α-肌动蛋白(α-S MA )㊁纤连蛋白㊁胶原Ⅰ上调㊂D o e r n e r 等[4]发现T G F -β1诱导E MT 伴随着形态学上的改变,细胞变成了纺锤体样,胞浆内α-S MA 增多㊂同样的情况在很多研究中被证实㊂T G F -β已被证实是关键的致纤维化细胞因子,S m a d 是T G F -β的直接底物㊂Sm a d 蛋白分为3型:㊃929㊃国际呼吸杂志2012年6月第32卷第12期 I n t JR e s pi r ,J u n e 2012,V o l .32,N o .12①受体调节型,主要包括S m a d1㊁S m a d2㊁S m a d3㊁S m a d5㊁S m a d8;②共同中介型,主要包括S m a d4;③受体抑制型,主要包括S m a d6㊁S m a d7㊂S m a d蛋白将T G F-β的信号由细胞浆传到细胞核,与其他转录因子一起共同调节相应的靶基因转录[5]㊂T G F-β家族有2种类型的跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体,分别为Ⅰ型受体和Ⅱ型受体,T G F-β诱导其Ⅱ型受体活化并与配体结合后磷酸化T G F-βⅠ型受体,T G F-βⅠ型受体和S m a d2或S m a d3蛋白结合并使这两个蛋白C端的S S X S(S丝氨酸)结构域上的丝氨酸磷酸化,从而使其激活,磷酸化S m a d2或S m a d3蛋白与S m a d4蛋白形成复合物后转移到细胞核进行靶基因调控㊂S m a d7能够与T G F-βⅠ类受体牢固结合,阻止S m a d2和S m a d3发生磷酸化,从而终止T G F-β的信号转导[6]㊂S m a d7还能与T G F-β受体复合物结合,在相关配体和酶的协同作用下诱导其降解㊂徐国萍等[7]在体外培养的大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞中加入T G F-β后,于不同时间段收取细胞进行研究,结果认为T G F-β1能在体外诱导肺泡Ⅱ型上皮细胞向间质细胞转变,其机制与S m a d信号转导途径相关㊂李玉花等[8]用大黄素处理博莱霉素导致的肺纤维化大鼠,大黄素中㊁低剂量组大鼠T G F-β1㊁S m a d3表达减弱,S m a d7表达明显增强,表明大黄素的中㊁低剂量组能够减轻大鼠肺纤维化程度,其作用机制与调控T G F-β1的S m a d3/7信号转导蛋白表达有关㊂S m a d是E M T的重要作用因子,但是,S m a d2㊁3敲除小鼠仍然表达E MT,这一点在前列腺上皮细胞及一些癌上皮细胞得到了验证,说明有非S m a d通路存在[6]㊂K o l o s o v a等[3]也表明,T G F-β同样可以诱导非S m a d通路而调节E MT㊂2非T G F-β/S m a d通路与肺纤维化2.1 T G F-β-MA P K通路在非T G F-β/S m a d通路中,T G F-β-MA P K通路被认为是最重要的一条㊂MA P K信号转导通路是一条广泛存在于各种细胞内的信号转导途径,由一组丝/苏氨酸蛋白激酶组成,以MA P K K K-MA P K K-MA P K级联反应的方式相继磷酸化激活,将细胞外信号转导至细胞内以及细胞核中,调控细胞周期和基因表达㊂目前已知, MA P K由4个主要成员构成,即细胞外信号调节激酶(E R K1/E R K2)㊁应激活化蛋白激酶(S A O K/ J N K)㊁p38MA P K和E R K5,其中p38MA P K与肺纤维化过程密切相关㊂李飞凤等[9]用S i O2刺激H B E细胞后,E-钙黏蛋白表达水平下降,而α-S MA 和V-波形蛋白表达水平增加,部分细胞形态上呈梭形改变,呈现明显的间质细胞特性,证实E MT的发生㊂用p38MA P K特异抑制剂S B203580干预H B E 细胞后,皆不同程度减弱V-波形蛋白和α-S MA表达并增加E-钙黏蛋白表达,且呈现浓度依赖性,表明p38MA P K信号通路参与S i O2介导的H B E细胞E MT㊂MA P K参与E MT的过程可能有以下几条机制:①T G F-β诱导活化T G F-β受体复合物,级联活化p38MA P K㊂T G F-βⅠ型受体具有丝/苏氨酸和酪氨酸激酶活性,活化E R K-MA P K,T G F-βⅡ型受体磷酸化E R K-MA P K的丝/苏氨酸基团而活化E R K-MA P K,活化的p38MA P K诱导转录因子A T F-2和E L K-1调节相关基因转录,调控E MT蛋白表达[6]㊂②T G F-βⅠ型受体通过聚泛素化活化T N F受体结合蛋白6和T G F-β联合激酶1 (T A K1),同时S m a d7起衔接蛋白的作用,衔接T G F-βⅠ型受体与T A K1㊁p38MA P K㊁J N K并活化这些因子,这些因子进而可能通过活化活化蛋白1复合物,调节转录因子c-J u n和c-F o s[6],进而调节E MT过程㊂E MT是肺纤维化的关键过程㊂但是最近一些学者提出间质细胞向上皮细胞转分化(M E T)的概念,认为有些因子可以逆转E MT㊂在肾纤维化中,已经证实骨形成蛋白7可以诱导成人肾成纤维细胞M E T,促进受损肾脏的再生[10]㊂R a m o s等[11]研究表明成纤维细胞生长因子-1(FG F-1)加肝素可以抑制肿瘤生长因子-1诱导的E MT,表现为纺锤体样的间质细胞转变成圆形的㊁鹅卵石样的上皮细胞㊂伴随着这种细胞表型改变,在F G F刺激后维持上皮细胞紧密连接状态的E-钙黏蛋白有效地恢复表达,而间质细胞标志物α-S MA㊁V-波形蛋白明显下调㊂这种作用在人和大鼠的肺上皮细胞都得到了验证㊂F G F-1逆转T G F-β诱导的E MT可能通过P I3K/ A k t㊁M E K1/2-E R K㊁p38MA P K通路,在体外实验中验证得到,F G F-1调节E R K/MA P K通路,上调S m a d7,对S m a d2去磷酸化而逆转E MT成为最相关的可能机制[12]㊂2.2 R h o/R O C K信号通路 R h o家族蛋白是R a s 超家族中最早被克隆出来的蛋白,它们是一组相对分子质量约为20000~25000的三磷酸鸟苷(g u a n o s i n et r i p h o s p h a t e,G T P)结合蛋白,具有G T P酶活性,习惯被称为R h oG T P酶㊂R h o是诱导应力纤维形成㊁调控细胞骨架蛋白㊁细胞黏附及能动性的主要分子㊂R O C K属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员,是R h o目前研究最为清楚的下游靶效应分子[13]㊂R h o受多种细胞因子的调控,鸟苷酸㊃039㊃国际呼吸杂志2012年6月第32卷第12期I n t JR e s p i r,J u n e2012,V o l.32,N o.12交换蛋白或鸟苷酸交换因子(G E F)为R h o激活剂, G T P酶激活蛋白和G D P解离抑制因子(G D I)为R h o灭活剂㊂R h o与G D I结合成复合物(R h o㊃G D I),当细胞受到细胞外信号刺激时,G E F催化R h o的G D P转化成G T P而活化,活化的R h o从复合物中解离出来,转位到细胞膜,将信号传递给R O C K,使其丝氨酸/苏氨酸磷酸化激活,活化的R O C K诱导其底物肌球蛋白磷酸酶磷酸化而使之失活㊂失活的肌球蛋白磷酸酶解除对M L C脱磷酸化作用,使胞浆中M L C磷酸化水平上调㊂M L C磷酸化水平在平滑肌细胞中决定细胞的收缩功能,在非平滑肌细胞中则控制肌动蛋白微丝骨架的聚合动力学㊂众所周知,细胞的移动㊁趋化㊁黏附和收缩都是通过微丝骨架的聚合和延伸来实现的㊂R h o/ R O C K信号转导通路就是通过这样一个复杂的磷酸化/脱磷酸化级联反应来调节微丝骨架的聚合,控制细胞的多种生物学行为[14]㊂R h o通过细胞骨架蛋白的直接作用参与E MT㊂研究表明,R h o/ R O C K信号通路在T G F-β诱导的肾小管上皮细胞㊁肝星状细胞㊁肺间质成纤维细胞㊁角膜成纤维细胞等的转分化过程中发挥了重要作用,R h o/R O C K信号通路抑制剂能够抑制E MT的发生[15]㊂研究[16]证实,R h o/R O C K通路参与了T G F-β介导的上皮细胞E MT,R O C K特异性抑制剂Y-27632能够通过抑制T G F-β诱导的α-S MA㊁Ⅰ型胶原蛋白和V-波形蛋白的表达的上调,从而抑制E MT,而对E-钙黏蛋白的表达下调没有抑制作用㊂2.3核转录因子κB(N F-κB) N F-κB是调控炎症和免疫反应的主要核转录因子之一㊂在胞浆中N F-κB因与抑制蛋白(I K B s)结合而表现为无活性的形式㊂当机体受到外界刺激后,I K B s在蛋白磷酸化酶的作用下被磷酸化,磷酸化的I K B s在蛋白激酶的作用下被降解,并从N F-κB二聚体上解离, N F-κB即被激活,暴露出p50,转位到细胞核内与相应的靶基因κB序列相结合,诱导和增强E MT相关蛋白的核定位信号基因的表达[17]㊂H u b e r等[18]研究证实,在R a s转染的上皮细胞中抑制N F-κB信号可以阻止E MT的发生,而激活此通路可以在缺乏T G F-β的情况下促使细胞向间叶细胞形态的转化㊂此外,在间叶细胞中抑制N F-κB的活性可以导致E MT过程的逆转,也提示N F-κB对诱导和维持E MT是必需的㊂2.4肿瘤坏死因子α(T N F-α)研究证实,E MT 在胚胎发育㊁肿瘤侵入和组织纤维化的细胞转分化中扮演着非常重要的角色,很多的生长因子和细胞因子能够协同T G F-β调节E MT,T N F-α已经证实可以显著增强T G F-β促进E MT的作用[19]㊂在A549人腺癌上皮细胞系的研究中发现,T N F-α能促进T G F-β诱导的E MT,细胞表现为间质细胞表型㊁间质细胞标记物α-S MA㊁Ⅰ型胶原上调,上皮细胞标记物E-钙黏蛋白下调,细胞侵袭力和基质金属蛋白酶分泌增加㊂其可能机制为增强S m a d㊁MA P K㊁N F-κB信号通路对E MT的影响[19]㊂2.5整合素整合素大多为亲异性细胞黏附分子,其作用依赖于C a2+,整合素有α㊁β两个受体,接受细胞外信号传导进入细胞内,影响细胞迁移㊁增殖㊁分化㊁重塑,参与E C M调节[20]㊂M a r g a d a n t等[21]研究证实,整合素能通过S m a d和非S m a d信号通路影响T G F-β的活化,在纤维化和系统性硬化中,整合素协同T G F-β诱导成纤维细胞分化成有收缩能力的肌纤维细胞,肌纤维细胞可通过表达胶原纤维㊁表达整合素α1β1和α2β1调节胶原重塑和收缩㊁表达α-v结合素活化T G F-β潜分化三条途径调节E MT㊂M u等[6]也认为结合素促进T G F-β活化通过非S m a d信号通路是肯定的㊂2.6过氧化物酶体增生物激活受体(P P A R) P P A R是近年来发现的一种G蛋白耦联受体,研究表明P P A R作用于A549细胞或原代肺泡上皮细胞,同样发生E MT现象㊂B u c k l e y等[22]研究证实,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和P P A R-γ能促进Ⅰ型胶原的合成,抑制E MT㊂T a n等[23]研究证实, P P A R-γ能显著减少T G F-β诱导的Ⅰ型胶原㊁结缔组织生长因子和钙黏蛋白,对E-钙黏蛋白的下调作用也很明显㊂但P P A R通过哪些具体分子机制调节E MT还有待进一步研究㊂2.7W n t/W i n g l e s s信号通路W n t/W i n g l e s s信号通路与许多种生长因子包括T G F-β共同作用参与E MT这个过程㊂抑制G S K-3(W n t的重要组成部分)的反应,可以下调E-钙黏蛋白,下调离体培养的上皮细胞E MT,表明W n t信号通路对特发性肺纤维化的调节是正性的[24]㊂3小结肺纤维化是一个不可逆的渐进性疾病,并且是很多基础疾病的终末表现,目前缺乏有效的治疗手段和治疗药物㊂T G F-β诱导的细胞转分化(E MT)在肺纤维化的形成过程中扮演非常重要的角色, E MT的分子机制及逆转E MT的分子机制目前尚不是很明确,对上述机制进行更详细的研究可为临床上寻找新的药物作用靶点提供依据㊂㊃139㊃国际呼吸杂志2012年6月第32卷第12期I n t JR e s p i r,J u n e2012,V o l.32,N o.12参考文献[1]S e l m a n M,P a r d o A.R o l eo fe p i t h e l i a lc e l l si ni d i o p a t h i cp u l m o n a r y f i b r o s i s:f r o m i n n o c e n tt a r g e t st os e r i a lk i l l e r s.P r o cA m T h o r a cS o c,2006,3:364-372.[2] L e e J M,D e d h a r S,K a l l u r i R,e t a l.T h e e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n:n e w i n s i g h t s i n s i g n a l i n g,d e v e l o p m e n t,a n dd i s e a s e.JC e l l B i o l,2006,172:973-981.[3] K o l o s o v a I,N e t h e r y D,K e r nJ A.R o l eo fS m a d2/3a n d p38MA P k i n a s e i n T G F-β1-i n d u c e d e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o no f p u l m o n a r y e p i t h e l i a l c e l l s.JC e l lP h y s i o l,2011, 226:1248-1254.[4] D o e r n e r AM,Z u r a w B L.T G F-b e t a1i n d u c e d e p i t h e l i a lt om e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n(E 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阿奇霉素抗肺纤维化机制相关研究问题进展
阿奇霉素抗肺纤维化机制的相关研究问题进展[摘要] 阿奇霉素在间质性肺疾病（ilds）的作用国内外研究有限，其作用的分子机制、作用靶点，目前尚不完全清楚。
基础研究多从其对组织损伤的机制，肺纤维化修复的机制等方面加以探讨，通过对上述研究发现，azt抗炎抗纤维化的机制可能是通过多个靶点发挥效应的，其纵向分析可以发现其多效应作用可能与其抑制nf-κb的活性有密切关系。
通过本文综述了近年来国内外有关阿奇霉素的研究成果。
[关键词] 阿奇霉素肺间质纤维化ilds是肺部组织损伤与修复相互叠加的过程所造成的结果[1]，其患病率和死亡率都相当高，而且对其中大部分疾病目前还没有公认的好的治疗方法[2]。
其病因和治疗始终是世界各国呼吸病专家研究的重点。
目前的治疗效果有限，习惯上采用糖皮质激素或联合细胞毒药物治疗，但成功率低。
糖皮质激素为抑制ild肺泡炎的主要治疗，但尚无有关糖皮质激素治疗ild的安慰剂对照研究，因此没有直接证据表明类固醇可以改善经常用这类药物治疗的此类疾病的预后。
尽管经上述治疗，许多ild仍为慢性、不可逆的疾病，因此，寻找防治肺纤维化有效药物，始终是世界各国药物研究领域的热点课题之一。
近年对红霉素及其第二代大环内酯类抗生素(以十五圆环阿奇霉素azt为代表)研究发现其具有抗炎和免疫调节功能，有望成为临床治疗肺间质纤维化的又一途径。
陈建[3]，马靖等[4]研究证实azt对博来霉素致大鼠肺纤维化动物模型具有抗肺纤维化作用。
另外，临床实践表明azt具有类激素样作用且不良反应少，lisasaiman等人[5]研究表明使用azt治疗与提高肺纤维化患者相关临床终点有关，国内张战民等[6]研究发现azt治疗ipf 疗效与口服泼尼松相当，证实了azt在治疗肺间质纤维化中，小剂量、长期服用是安全、有效的。
但azt抗炎作用靶点尚未找到，抗肺间质纤维化的准确的作用机制尚待澄清。
本文将综述近年来azt 抗肺间质纤维化机制的研究进展。
2024年抗肺纤维化药物市场规模分析
2024年抗肺纤维化药物市场规模分析引言肺纤维化是一种严重的肺部疾病，其特点是肺组织不可逆转的纤维化和结缔组织增加。
随着人口老龄化和生活方式的改变，肺纤维化病例数量不断增加，推动了抗肺纤维化药物市场的快速发展。
本文将对抗肺纤维化药物市场规模进行分析，以了解其发展趋势和市场前景。
1. 抗肺纤维化药物市场概述抗肺纤维化药物市场是针对肺纤维化患者的药物市场，旨在减轻症状、延缓疾病进展和提高生活质量。
目前，抗肺纤维化药物市场以化学药物和生物药物为主导，其中包括抗纤维化药物、免疫调节剂和抗炎药物等。
2. 2024年抗肺纤维化药物市场规模分析根据市场研究数据和专业机构的统计，抗肺纤维化药物市场规模呈现稳步增长的趋势。
以下是对抗肺纤维化药物市场规模的分析：•全球市场规模全球抗肺纤维化药物市场规模预计将从2020年的XX亿美元增长到2025年的XX亿美元，年均复合增长率预计为X%。
全球肺纤维化患者数量增长以及药物创新的推动，将是市场规模增长的主要驱动因素。
•地区市场规模抗肺纤维化药物市场在不同地区的规模存在差异。
目前，北美地区是全球抗肺纤维化药物市场的主要消费地区，预计占据市场份额的XX%。
欧洲和亚太地区也是增长最快的市场，预计将成为未来的主要增长引擎。
•药物类型市场规模在抗肺纤维化药物市场中，抗纤维化药物是最主要的药物类型。
它们通过抑制纤维化细胞的增殖和纤维化相关因子的表达，从而减少纤维化反应。
免疫调节剂和抗炎药物也在市场中占据一定份额。
•市场竞争格局抗肺纤维化药物市场竞争激烈，主要的药企包括A公司、B公司和C公司等。
这些公司通过不断推出创新药物和扩大市场份额来竞争。
同时，新兴药企也逐渐崭露头角，在市场中占据一定份额。
3. 抗肺纤维化药物市场前景展望随着肺纤维化病例数量的增加，抗肺纤维化药物市场有望继续保持健康的增长态势。
另外，药物研发技术的进步和医疗保健体系的不断完善也将为市场提供机遇。
然而，市场面临着一些挑战，如临床试验的高成本和长周期以及药物价格的上升。
转化生长因子-β1、肿瘤坏死因子-α在老龄肺纤维化大鼠血清中表达变化的实验研究
［ ］Ｃ ｉ ｄＪ １９ ， ｌ （ ） １ ８ １４ Ｊ ． ｈｎＭｅ ，９ ７ ＩＯ ２ ： Ｉ — ２ ．
『］ 中华 整形 烧 伤杂 志 ，９ ４，０ Ｊ． １９ １
［ ］ 王瑞 晨 ， ７ 杨红 明 ， 胡森 ， 延 迟复苏 ４ ％血容量失血 犬外周血 等． ０
淋 巴细 胞功 能影 响初 步研 究 ［ ］ 临床 军 医杂 志 ，０ ９ ３ （ ） Ｊ． ２ ０ ，７ ２ ：
［ ］ Ｙ ｎ ｏ ｇ ｉ ， ｈｎ ｈ ｏｇ Ｇ ｏ ｈ ｎｏｇ ｅ ａ Ｏ ｙｅ ｅ ６ ａｇＨ ｎｍ ｎ Ｓ ｅｇ ｉ ｎ ， ｕ ｅｒ ， ｔ １ ｘｇｎｆ ｅ ｇ Ｚ ｙ Ｚ ｎ ． ｒ
转 化 生 长 因子 一 肿 瘤 坏 死 因子 一ｔ 老 龄 肺 纤 维 化 Ｉ、 ３ １ Ｏ在 大 鼠血 清 中表 达 变化 的实 验 研 究
［］ 付琼 芳 ， ４ 杨宗城 ， 陈发 明 ， ． 等 犬烧伤 休克早期 延迟输 液对肺 功
能 的影响 ［］ Ｊ 中华创 伤杂志 ，９ ６，２ ２ ：１ — １ ． １９ １ （ ） １０ １３ ［ ］ 胡森 ， ５ 车晋伟 ，包呈梅 ，等． ＥＮ 碱对 ５ ％总体表 面积烧伤 犬 卡 ＿ ０ 口服补液 时肺 血管 通透 性 和肺 组 织含水 量 的影 响 ［］ 中 国危 Ｊ． 重病急救 医学 ，０ ９ ２ （ ） ２６ ２ ９ ２０ ，１５ ：８—８ ．
转化生长因子_与肺纤维化关系研究进展
1980年被正式命名的转化生长因子α（TGF -α）是由50个氨基酸组成的单链多肽，与表皮生长因子（EGF ）共用EGF 受体(EGFR)，属于表皮生长因子家族一员。
TGF -α广泛分布于肿瘤细胞、转化细胞、胚胎组织中，在肺纤维化发生、发展中亦有着重要作用。
其受体分子靶向药物EGFR 酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗领域已经取得了令人瞩目的成绩，能否有益于肺纤维化的治疗值得关注。
现就TGF -α与肺纤维化关系进展研究作一综述。
1TGF -α的生物学特征1.1TGF -α的结构TGF -α基因组定位于人染色体2上，其长度为70000～100000，有6个外显子，编码TGF -α的mRNA 长约4500～4800，从mRNA 能翻译出160个aa 残基的TGF -α前体，前体在细胞内加工后产生成熟TGF -α，成熟TGF -α是一种耐酸、耐热的稳定型分子。
不同动物间的TGF -α氨基酸组成有所区别，但具有高度保守性，如人鼠之间仅有一个氨基酸的差异。
TGF -α的结构与其他许多生长因子极为相似，如与EGF 有高达33%的同源性。
1.2TGF -α的生物学功能TGF -α的生物功能广泛而复杂，往往取决于其传递方式和靶细胞的生理状态，TGF -α除具有一般生长因子的性质外，还有许多独特的生理作用[1]。
1.2.1体外作用TGF -α能在体外明显的影响从间质细胞到上皮细胞之间的广泛细胞。
TGF -α对上皮细胞主要发挥生理刺激作用，TGF -α能刺激某些组织细胞发生转化，已经证实化学、射线、病毒等都能引起TGF -α的高表达。
TGF -α的作用受其他生长因子的调节，如TGF -β、EGF 和PDGF 等，TGF -α和TGF -β之间尤为明显，TGF -β的作用可能是在TGF -α存在下诱导细胞外基质合成，可增强非停泊依赖性细胞在TGF -α作用下的增殖。
1.2.2体内作用TGF -α在药物剂量下对许多组织都有明显的影响：如皮肤厚度，卵泡放射冠产生延迟，胃肠道细胞的产生和功能，头脸部器官形成，血管形成，肿瘤生长，免疫及内分泌系统等。
转化生长因子-β1和Ⅲ型前胶原肽在百草枯中毒引发肺纤维化中的作用及机制研究
Ｆｂ ｏｉＩｄ ｃｄｂ ａａ ｕｔＰ ｉ ｎｎ Ｚ Ｏ ｉ －ｕｎ Ｚ Ｅ ＧＸ ｅ ｉ ， Ｉ ｈ ｎ ｅ ａ． Ｄｐｒ ｅｔｆＥ ｒｅｃ ， ｉｒｓ ｕｅ ｙＰ ｒｑ ａ ｏ ｏｉｇ ｓｎ ｓ Ｈ ＵＸａ ｘａ ， Ｈ Ｎ ｕ－ ｎ ＬＵ Ｃａｇ，ｔ １ （ ｅａｔ ｎ ｏ ｍ ｇｎｙ ｏ ｂｇ ｍ ｅ
增 高（ Ｐ＜００ ）差 异具有统计学意义 。组间 比较 ， 均 ．１ ， 中毒组血清 Ｔ Ｆ￣ 和 Ｐ Ｇ － ⅢＰ水 平于入 院后即刻 、 中毒第 ５ １ 、０和 １ ４天均明显高于对照组 （ Ｐ＜０ ０ ）差异具有统计学 意义。结论 均 ．１ ， 百 草枯 中毒患者血清 中 Ｔ Ｆ—Ｊ 和 Ｐ 水平 明 Ｇ ３ １ ⅢＰ 显增 高且 随中毒时间延 长呈逐渐增高趋势 ， 明上述 细胞 因子在百草枯 中毒引发肺纤维化过程 中发挥重要作用 。 表
转化生长因子β1与肺纤维化的研究进展
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针对转化生长因子-β的抗肺纤维化药物研究现状
发表时间：2013-07-25T16:26:48.903Z 来源：《医药前沿》2013年第17期供稿作者：卢国勋季雨戴岳
[导读] 对TGF-β的深入研究将有助于肺纤维化发病机制的阐明，也为肺纤维化的治疗提供了新的靶点。
卢国勋季雨戴岳（通讯作者）
（中国药科大学江苏南京 210009）
【摘要】肺纤维化是一种严重危害人类健康和生存的疾病，其发病机理尚未完全阐明，特异性治疗药物十分匮乏。
转化生长因子（TGF）-β在肺纤维化的发生发展中发挥重要作用，针对TGF-β的药物具有广阔的前景，本文对这一领域的研究现状进行综述。
【关键词】肺纤维化转化生长因子-β 抑制剂
【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）17-0059-02 肺纤维化（pulmonary fibrosis, PF）是一种以弥漫性间质炎症、过度的胞外基质（ECM）沉积和呼吸功能障碍为特征的肺间质疾病，是多种肺疾病的共同转归。
PF患者预后极差，一旦确诊为肺纤维化，仅有3～5年存活时间。
PF的发病机制较为复杂，多种细胞因子参与其中，尤以转化生长因子-β（TGF-β）与其发生发展关系最为密切。
本文综述TGF-β针对性治疗药物的研究现状，为相关药物研究与开发提供参考。
1.TGF-β抑制剂
核心蛋白聚糖含有一个核心蛋白和一个单链氨基多糖，是一个内源性的TGF-β抑制蛋白，可以与TGF-β结合下调其各种生物活性。
文献报道[1]，气管滴注核心蛋白聚糖，可有效防治博莱霉素诱导的仓鼠PF；用携带核心蛋白聚糖基因的腺病毒载体进行鼻内注射，显著抑制博莱霉素诱导的小鼠PF；之后的一项研究[2]发现，气管内滴注核心蛋白聚糖腺病毒载体可以减少博莱霉素诱导的胸膜下纤维增生，而静脉注射该载体只能观察到肝脏内核心蛋白聚糖表达增加，肺中却没有变化，因而不能改善PF。
此外，有人研究了TGF-β抑制肽P17对IMR-90肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的抑制作用，并在博莱霉素诱导的小鼠PF模型中发现，P17对已经形成的PF依然具有显著的改善作用[3]。
2.TGF-β I型受体（TβRI）抑制剂
TβRI的小分子抑制剂是目前的一个研究热点。
在TGF-β1转基因高表达所致PF模型中，给予动物口服SD-208，无论在造模之初给药还是延迟给药都可以减弱PF的发生[4]；SB-525334口服给药可通过减弱R-Smads的活化、阻止Smad2/3转核以及下游基因表达、减少成纤维细胞增殖等机制，改善博莱霉素诱导的小鼠PF[5]；在辐射诱导的大鼠肺损伤模型中，口服给予SM16，可明显减弱纤维化和炎症程度[6]；在脂多糖诱导的小鼠肺损伤模型中，炎症反应早期（造模后前3天）腹腔注射SB431542会加重之后的PF，而在炎症高峰之后（造模后4-6天）给药则可减弱PF[7]。
3.可溶性TGF-β II型受体（TβRII）
可溶性受体往往来源于膜受体脱落或因受体RNA的不同剪接而生成，存在于体液中，与膜受体竞争结合相应的配体，但由于缺少跨膜区和胞质区而不产生信号转导，可成为其配体的有效抑制剂。
在对仓鼠气管滴注博莱霉素造模后，用重组的TGF-β可溶性受体进行气管滴注治疗，发现其能够阻止PF的进程；采用电穿法在小鼠骨骼肌中转染可溶性TβRII基因，使之分泌可溶性TGF-β II型受体蛋白，进入血液循环，并在肺组织中捕捉TGF-β，以期阻断它的信号通路，体内实验表明这一方案可以改善博莱霉素诱导的前期炎症和后期PF[8]。
4.TGF-β活化抑制剂
公认的TGF-β激活物包括降解潜在相关多肽（LAP）的蛋白酶、凝血酶敏感蛋白-1、活性氧以及整合素等。
已证实参与TGF-β活化的整合素至少有4种，即αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8，可与LAP的C端附近的RGD氨基酸序列相互作用使TGF-β活化。
但在αvβ3或αvβ5基因敲除小鼠，博莱霉素诱导的PF并未改善，可能与二者的广泛分布有关。
αvβ6是一种定位在肺上皮细胞的整合素，正常情况下其仅呈低水平表达，肺受损后其水平会上调。
在辐射诱导的小鼠PF模型中，研究者发现αvβ6基因敲除完全阻止PF的发生，用抗αvβ6的单抗作为TGF-β活化抑制剂给予动物腹腔注射，效果虽然不如αvβ6基因敲除但也能显著抑制PF的发展[9]。
5.结语和展望
对TGF-β的深入研究将有助于肺纤维化发病机制的阐明，也为肺纤维化的治疗提供了新的靶点。
然而由于TGF-β是一个分布十分广泛的多效应分子，靶细胞众多，完全阻断其表达或活性很可能影响正常的生理功能，所以寻找能够定向于肺部TGF-β的阻断剂是药物研究的发展方向，αvβ6整合素阻断剂或高选择性TβRI抑制剂亦可能成为理想的肺纤维化治疗剂。
另一方面，TGF-β的活化在纤维化中的作用日益受到重视，能否通过调控TGF-β活化因子，如特异性调控潜在的TGF-β结合蛋白，从而抑制肺纤维化，需要进一步的研究。
参考文献
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[2]Shimizukawa M，et al.Intratracheal gene transfer of decorin reduces subpleural fibroproliferation induced by BLM.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003；284：L526-32.
[3]Arribillaga L，et al.Therapeutic effect of a peptide inhibitor of TGF-β on pulmonary fibrosis. Cytokine 2011；53 ：327-33.
[4]Bonniaud P，et al.Progressive TGF-β1-induced lung fibrosis is blocked by an orally active ALK5 kinase inhibitor.Am J Respir Crit Care Med 2005；171：889-98.
[5]Higashiyama H，et al.Inhibition of ALK5 attenuates BLM-induced pulmonary fibrosis.Exp Mol Pathol 2007；83：39-46.
[6]Anscher MS，et al.Small molecular inhibitor of TGF-β protects against development of radiation-induced lung injury.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008；71：829-37.
[7]Wei W，et al.Biphasic effects of selective inhibition of TGF-β1 ALK on LPS-induced lung injury.Shock 2010；33：218-24.
[8]Yamada M，et al.Gene transfer of sTβRII by in vivo electroporation attenuates lung injury and fibrosis.J Clin Pathol 2007；60：916-
20.
[9]Puthawala K，et al.Inhibition of integrin αvβ6, an activator of latent TGF-β, prevents radiation-induced lung fibrosis.Am J Respir Crit Care Med 2008；177：82-90.。