抗肝纤维化药物研究进展
２０１ １年１ ０月第１卷第２０期
抗肝纤维化药物研究进展
刘洪芳－，ｚ 林小凤，，２ 徐炉李・ ２ 成志云・，２ 吕颖慧，，２・
１．华侨大学分子药物学研究所，福建泉州３６２０２１；２．分子药物教育部＿＿ｒ程研究中心，福建泉州３６２０２１
【摘要】ＨＦ是各种慢性肝病的共同病理学基础，也是肝硬化的必经阶段。积极的抗ＨＦ治疗可以控制多种肝组织疾病，
尤其是肝硬化的病理进程。靶点明确、疗效显著的抗ＨＦ药物是治疗的首选。本研究从ＨＦ药物作用靶点、药物研究的
体内外模型及药物研究３个方面展开阐述抗ＨＦ药物的最新研究进展。 【关键词］肝纤维化；作用靶点；体内外模型；药物研究
【中图分类号】Ｒ２８２；Ｒ２８９ ［文献标识码】Ａ 【文章编号】２０９５—０６１６（２０１１）２０—２８—０４
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｄｒｕｇ
ＬＩＵ Ｈｏｎｇｆａｎｇ ・ ＬＩＮ Ｘｉａｏｆｅｎｇ － ＸＵ Ｌｕｌｌ‘ ＣＨＦ，ＮＧ Ｚｈｉｙｕｎ‘＇ ＬＶ Ｖｉｎｇｈｕｉ’，
１．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｕａｑｉａｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｑｕａｎｚｈｏｕ ３６２０２ ｌ，Ｃｈｉｎａ；２．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｔ：ｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｑｕａｎｚｈｏｕ ３６２０２ １，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｗｅｒｅ ａ ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ￣ｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ａｎ ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ ｓｌａｇｅ ｏｔ
ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ａｃｔｉｖｅ ａｎｔｉ—ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｍａｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｙｅｔ ｔｈｅ ｆｉｒｓｌ ｃｈｏｉｃｅ
ｏｆ ｌｒｅａｔｍｅｎ！ｗｅｒｅ ａｎｔｉ－ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ＇ｔａｒｇｅｔ ａｎｄ ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｈｅｐａｔｉＣ ｆｉｔ＞ｒｏｓｉｓ
ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ．ｒｅｓｅａｒｃｈ ｍｏｄｅｌ ｉｎ ｖｉｖｏ／ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｉｏ ｅｌａｂｏｒａｔｅ ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ａｎｌｉ—ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｌ）ｒｏｓｉｓ（１ｒｕｇ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｔａｒｇｅｔ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｍｏｄｅｌ ｉｎ ｖｉｖｏ／ｖｉｔｒｏ；Ｄｒｕｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ
多种Ｌ大Ｊ素引起的肝损伤均可导致肝纤维化（ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＨＦ），但从临床及病理演变过程来看，ＨＦ属可逆性病
变。目前在临床前资料应用于临床试验屡遭挫折的冈境下，葛
素史克公司开展的过氧化酶体增殖物活性受体 （ＰＰＡＲ ）
激动剂抗ＨＦ已进入２ｈ期临床试验；南上海中医药大学３代
专家历经２０余年研究并经ＦＤＡ批准的“扶正化瘀片”抗ＨＦ
二期临床试验预计于２０１２年７月完成。但是，目前尚无ＦＤＡ
批准上市的抗ＨＦ药物，其一线药物也尚存争议，临床常用的ｆ
扰素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ）、水飞蓟素（Ｓｉｌｙｂｉｎ）等效果仍不尽人意，
并且副作用大，易 现耐药性。 此，寻找有效可行的药物靶
点对逆转和控制ＨＦ病理进程至关重要；动物模型和体外模型 （离体细胞及组织培养）是抗ＨＦ药物研发的有力＿Ｔ具；化学药
物、天然药物与基冈药物的多层次研发，尤其是新兴的基因治
疗将极大推动抗ＨＦ药物的研发进程。
１药物作用靶点
口前抗ＨＦ治疗及新药研发主要着眼于以下几个环节。
１ １保护肝细胞
已证实有肝细胞保护作川的药物有熊去氧胆酸、多烯磷脂酰
肌碱（ＰＰＣ）、腺＿苷蛋氨酸、前列腺素Ｅ１及硒、锌、镁离子协 维生
素Ｅ等，它们在各种慢性肝病巾能保护肝细胞且抑制其凋 。 １ ２抑制或中和细胞因子活性 与ＨＦ有关的细胞 子主要分为两大类：①促有丝分裂
细胞 子：血小板源生长因子（ＰＤＧＦ），转化生长凶子一１３／．
（ＴＧＦ—ｄ），肿瘤坏死【大Ｊ子一０【（ＴＮＦ一仅），胰岛素样生长 子
（ＩＧＦ），白介素一１（ＩＩ 一１）等。②纤维形成细胞因子：ＴＧＦ一
『基金项目１福建省科技计划项日（２０１０Ｙ００３６）
通讯作者
２８中田匿药斜学ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡＣＹ １３．，ＩＬ一６等。前者主要促进肝星状细胞（ＨＳＣ）增殖，后者主要 促进细胞外基质（ＥＣＭ）合成，此外还包括ＩＩ 一８、Ｃ（］Ｌ５／Ｒａｎｔｅｓ
等趋化因子。这些细胞因子通常以白分泌形式肜成ｆ１分泌
放大环（如活化的ＨＳＣ分泌ＰＤＧＦ和ＴＧＦ—Ｂ，二者义能促进
ＨＳＣ的激活、转化和增生），或通过旁分泌彤式介导细胞之问的
相互作用。ＣＣＬ５受体抑制剂Ｍｅｔ—ＣＣＬ５ｔ １能明 抑制体外培
养的ＨＳＣ迁移、增殖，细胞趋化反应和胶原分泌，体内给药文
验也显示Ｍｅｔ—ＣＣＬ５显著改善实验动物的ＨＦ，加速ＨＦ衰巡。
Ｂｏｒｄｅｒｔ ｌ已报道了ＴＧＦ～Ｂ抗体在实验性肾纤维化中的成功应
用，但尚未发现ＴＧＦ—Ｂ抗体应川于ＨＦ的报道， 且Ｈ前这
面的研究主要停留在体外细胞培养阶段，虽然有些已进入实验
动物阶段，但要想应用于临床还有很大的难度。
１．３抑制ＨＳＣ激活、转化、增殖或促进ＨＳＣ凋亡
姜春萌１３ｌ报道，扶正化瘀胶囊可直接抑制ＨＳＣ的增殖，进
而抑制ＨＳＣ激活的旁分泌与自分泌途径。在ＨＦ恢复则，清除
活化的ＨＳＣ主要通过凋亡机制， 此ＨＳＣ凋ｒ 是减少ＨＳＣ的
主要途径。Ｊｕｎ等＿４ｌ利用ＰＰＡＲ＾ｙ在静息态ＨＳＣ Ｉｔｌ表达， 存
体外培养活化的ＨＳＣ巾未见表达这一现象，采川 人的
方法发现，ＰＰＡＲ 存活化Ｈｓｃ巾异位表达能促使 向静息态
转化， 著抑制细胞活性和增殖，下渊增殖细胞核抗原，诱导细
胞停滞在ＧＯ／Ｇ１期，促使细胞以外在捌 途径凋ｆ 随着肝细胞免疫学研究的不断深入和ＨＳＣ、成肌纤维细胞
（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ，ＭＦ）中基因表达复杂性的逐渐破解，细胞捌ｒ：
和衰老也往往一起用于研究ＨＦ的降解和减少ＭＦ的形成。
１．４调节ＥＣＭ合成、分泌及降解 肝脏ＥＣＭ的合成，降解平衡状态主要由基质金属蛋白酶
（ＭＭＰｓ）和基质金属蛋白酶组织抑制闲子（ＴＩ
ＭＰｓ）来调节，总 ２０１１年１０月第１卷第２０期
的来说，ＭＭＰｓ促进ＥＣＭ的降解，而ＴＩＭＰｓ抑制ＭＭＰｓ的作 用，间接使ＥＣＭ积累增多。松弛素（Ｒｅｌａｘｉｎ）作用于体外培养
活化的ＨＳＣ，以浓度依赖型抑制胶原的合成及沉积，同时减少
ＴＩＭＰ一１、ＴＩＭＰ一２的分泌 。秋水仙素是较早用于抗ＨＦ的药 物之一，它能抑制肝细胞内微管形成，干扰胶原合成分泌，刺激
问质胶原酶产生，促进胶原降解。用秋水仙素治疗大鼠ＣＣＬ４
诱导的ＨＦ，可使肝内胶原纤维比对照组减少约一半１６１。尽管 针对ＥＣＭ的治疗手段取得了可喜进展，但在实际的临床应用
中仍有很多有待解决的问题：①ＴＩＭＰ抑制剂有可能会打破正
常组织巾ＥＣＭ生成的动态平衡而对其造成损伤，因而需要设
计出具有更高肝靶向性的基因载体；②ＥＣＭ和ＭＭＰｓ在肝细
胞再生和肝正常构造的形成中发挥着重要的作用。若过度降
解ＥＣＭ，肝细胞再生的数量则会不足，必然会损害肝脏的正常 结构，且过度释放具有促肝细胞分裂增殖活性的ＭＭＰ还可能
导致肝癌的发生，尤其是当肝纤维化ＨＦ具有ＨＣＶ或ＨＢＶ感
染背景时。因此，靶向ＥＣＭ的基因治疗在临床应用前必须经
过足够的动物实验进行检测。 寻找抗ＨＦ潜在的药物靶点，既要克服化学药物耐药性，利
用天然药物多靶点的优势，又要从调控精细的基因药物研究中
挖掘Ｈ｛新的靶点，从而调节肝脏的免疫微环境，阻断血液巾免
疫细胞浸润或改变浸润细胞功能，诱导ＨＦ逆转１３１。不断浮现
的潜在靶点为建立ＨＦ体内外模型、获取ＨＦ体内病理学信息
和药物筛选提供坚实的理论基础。
２药物研究的体内外模型
２．１体外模型 离体ＨＳＣ的激活过程及其作用已得到比较深入的研究， 体外模型的应用加快了对ＨＦ分子病理学验证和药物活性筛选
进程，尤其适合与当今新兴的计算机高通量筛选技术联用。
２．１．１ 体外细胞培养离体培养新分离的小鼠或人静息态
ＨＳＣ，用特定条件刺激使其活化为成纤维样细胞，这一做法在
研究ＨＳＣ活化的基本机制和评价潜在的抗纤维化药物时被广
泛应用 。目前报道最多的是ＨＳＣ—Ｔ６，用血清、巨噬细胞条件 培养基、ＰＤＧＦ或ＴＧＦ—Ｂ刺激ＨＳＣ—Ｔ６细胞增殖和胶原合成
作为体外ＨＦ模型是可行的１９１。ＬＸ一１与ＬＸ－２也是应用较为
广泛的肝星状细胞系。ＬＸ一１是世界上第１株人肝星状细胞株， Ｘｕ等ｆＩＯｌ从正常人肝脏分离 肝星状细胞，用ＳＶ４０ Ｔ抗原构
建了ＬＸ一１细胞株，并采用低血清条件自身永生化的方法构建
了ＬＸ一２细胞株，较全面的验证了它们与培养活化的人星状细 胞的相似性，特别是ＬＸ一２细胞株具有高的转染能力，相对大多
数细胞系来说，在ＬＸ一２中进行异位基Ｌ大Ｊ的瞬时转染更简单高
效，这使得Ｉ Ｘ一１和ＬＸ一２成为抗ＨＦ研究的有力＿１ 具。另外，
ＧＦ一１、ＣＴＧＦ活化的胆管细胞细胞系分泌的抑制因子能抑制促
纤维生长冈子的过多释放Ｉ１ｉＩ，有望成为新的体外细胞模型。
２．１．２ 组织培养ＨＦ的体外模型除了体外的细胞模拟，更进
一步就是组织和器官水平的模拟。涉及多细胞及多凶素更高
级的相互作用，更能反映真实的病理过程。目前人工器官组织
培养工程已经可以在精确可控条件下重现正常或病变肝组织
结构，并在显微技术和纳米技术方面取得重大进步，已建立了
人肝细胞小型多孔培养体系，这种体系下培养的细胞可以通过 优化微量结构，几周内都能维持肝细胞表型功能ｌ １２１，但通过现有
的生物Ｔ程技术实现在精密控制的ＨＦ微环境下修复正常或病 变的肝组织结构，仍是目前这一技术的最大难题，且化费昂贵。
相对而言，新鲜的精确切取的肝组织能在体外维持至少 ２４ ｈ的肝细胞代谢状态，而且来源于活体的肝脏微环境，可以
应用到毒理学和药物代谢研究，且这种模型对研究己酮可可碱
（ｐｅｎｔｏｘｙｐｈｉｌｌｉｎ，ＰＴＸ）或络氨酸激酶抑制剂Ｇｌｅｅｖｅｃ等潜在的
抗纤维化药物是可行的Ｉ １３１。
２．２体内模型
体外模型南于不能反映｝｝；体内ＨＦ相关一系列细胞一细
胞因子一基质问相互作用、相互调节的复杂过程，可复制多种
但并非所有体内激活特征，使得具有能反映体内特征的动物模 型得到更广泛的应用。
最先应用到ＨＦ动物模型的是大鼠，最常见的有大鼠和小
鼠。而狒狒、猩猩、家兔、狗及其他啮齿类动物也被用于特定的
ＨＦ模型中。ＨＦ建模过程模拟慢性肝损伤过程，常用的建模方
法有化学物质连续刺激、胆管阻塞等，也有病因特异性的纤维
中药抗肝纤维化研究进展
・９４・ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｏｒｍａｔ ｉｏｎ ｏｎ ＴＣＭ Ｓｅｐ．２００７ Ｖｏ１．１４ Ｎｏ．９
中药抗肝纤维化研究进展
李晓杰 ，车景超。
（１．天津中医药大学，天津３００１９３￣２．广西中医学院，广西南宁５３０００１）
关键词：肝纤维化；中药；中药复方；综述
中图分类号：Ｒ２５９．７５２ 文献标识码：Ｄ 文章编号：
病毒性肝炎、酒精及化学毒物等因素长期损伤肝脏，导致
慢性炎症活动，肝细胞受损伤后修复，形成不同程度的肝纤维
化（ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＨＦ）。ＨＦ是纤维增生和降解不平衡，纤维
组织在肝脏过度沉积的结果。研究证实，肝星状细胞（ＨＳＣ）在肝
纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预ＨＳＣ的生物
学行为则能成功防治ＨＦ。目前最有效的抗吓措施就是积极有
效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本
质上就是阻止细胞外基质（ＥＣＭ）沉积或是促进其降解。吓是慢
性肝炎发展到肝硬化的必经阶段。最新研究发现，ＨＦ甚至早期
肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研
究 。理想的抗ＨＦ药物应具有长达几十年的良好耐受性，对
肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。近年来，国内外研究证明中
草药抗ＨＦ具有广阔的应用前景。笔者就中草药及其复方抗吓
的研究近况作一简要综述。
１有效成分
１．１柴胡皂苷
柴胡皂苷（ｓａｉｋｏｓａｐｏｎｉｎｓ，ＳＳ）是由伞形科植物柴胡的根
中提取的有效成分。ＨＳＣ的激活是吓发生的中心环节，这一过
程发生、发展有多种细胞、细胞因子（可溶性介质）、ＥＣＭ（不溶
性介质）和非肽类介质（乙醇、活性氧等）参与。故目前防治ＨＦ
的关键是针对与ＨＳＣ激活相关的环节，主要是：①减轻肝损伤；
②抑制ＨＳＣ激活，减少ＥＣＭ产生；⑨调节细胞因子紊乱，促进活
化ＨＳＣ凋亡。ｓｓ对上述环节有一定作用。研究证明，ｓｓ能直接
抑制ＨＳＣ内ＤＮＡ合成，抑制ＨＳＣ的激活，从而抑制ＨＳＣ合成ＥＣＭ
肝纤维化机制及最新治疗药物研究进展
・１６４・ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏ１．７，Ｎｏ．２ Ｆｅｂ．２００８ 肝纤维化机制及最新治疗药物研究进展 陈海滨 吴蔚 李文珠 胡高云 （１中南大学湘雅医学院湖南 长沙４１０００８； ２中南大学药学院湖南 长沙４１００１３；３华中科技同济医学院湖北 武汉４３００２２） 【关键词】 肝纤维化吡非尼酮氟非尼酮 肝纤维化（ＨＦ）是继发于各种肝脏损害后的组织修复过程， 是细胞外基质（ＥＣＭ）在肝脏内弥漫性过度沉积形成的，其最后 可发展为肝硬化 。我国是以病毒性肝炎所致的ＨＦ为主。近 年来通过实验和临床研究，国内外学者认为通过药物治疗，ＨＦ是 完全可以逆转或减轻的 。人们针对纤维化过程的某些重要环 节用药物进行干预，获得了一定的疗效，引发了人们的研究兴趣。 本文将概括ＨＦ的发生机制，并对几种抗肝纤维化化合物的研究 进展进行阐述。 １肝纤维化发生机制 早在１８７６年，Ｋｕｐｆｆｅｒ使用氯化金染色法发现肝星型细胞 （ＨＳＣ），目前研究认为ＨＳＣ激活是肝纤维化过程的中心环节，激 活的ＨＳＣ是产生ＥＣＭ造成ＨＦ的主要细胞。尽管引起ＨＦ的原 因多种多样，但不同原因引起的ＨＦ都有着共同的特点。 当各种致病因子作用于肝脏，受损肝细胞通过产生并释放 氧自由基、脂质过氧化物、蛋白酶、细胞因子和生长因子等，直接 或间接地损害邻近的肝脏细胞 ，并引起肝Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞、肝窦内 皮细胞、血小板、和肝细胞分泌更多种细胞因子，其中包括血小板 衍化生长因（ＰＤＧＦ）、转化生长因子Ｂ（ＴＧＦ—ｐ）、肿瘤坏死因子 Ｏｔ（ＴＮＦ—Ｏｔ）、干扰素 （ 一ＮＴ）、ＩＧＦ（胰岛素样生长因子）、内皮 素一１（１ＥＴ一１）、连接蛋白和促有丝分裂原，与某些化学递质共 同作用于静息状态的肝星状细胞（ＨＳＣ—Ｔ６），使其激活Ｈ Ｊ。此 时ＨＳＣ大量增生、包体增大、维生素Ａ（ＶｉｔＡ）脂滴消失、表达 ＤＥＳＭＩＮ蛋白和具有收缩功能的Ｏｔ一平滑肌肌动蛋白（Ｏｔ— ＳＭＡ），其中 —ＳＭＡ的表达为ＨＳＣ激活的标志 Ｊ。 激活的ＨＳＣ称为肌成纤维样细胞（ＭＦＬＣ），ＭＦＬＣ在接受旁 分泌进行自身增殖的同时，自身也分泌多种细胞因子，主要有：成 纤维细胞生长因（ＦＧＦ）、肝细胞生长因子（ＨＧＦ）、ＥＴ一１使其进 一步激活，以维持和扩展其激活状态。同时，激活的ＨＳＣ在化学 引诱物血小板生长因子（ＰＤＧＦ）、单核细胞趋化因子一１（ＭＣＰ一 １）、胰岛素样生长因子（ＩＧＦ）和ＥＴ一１的作用下定向迁移并聚 集至肝损伤部位，并大量合成ＥＣＭ。ＥＣＭ主要包括：Ｉ、Ⅱ、Ⅲ、 Ⅳ形胶原、蛋白多糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、透明质酸等。现 在认为ＥＣＭ并不是杂乱无章、只起支架作用的静态物质，而是组 织有序、代谢活跃，对细胞、组织和器官的结构和功能都有重要影 响的生命物质。主要在ＴＧＦ—Ｂ等的影响下基质金属蛋白酶 （ＭＭＰｓ）的活性下降、组织金属蛋白酶抑制剂（ＴＩＭＰ）的活性增 加 ’ Ｊ，导致ＥＣＭ的降解失去平衡，使得ＥＣＭ大量沉积，最终导 致肝纤维化。 ２抗肝纤维化新药 Ｃａｌｅｓ（１９９８年）认为抗肝纤维化药物就是直接或间接作用于 肝纤维化过程本身的药物，抗肝纤维化药物应针对仍在进展中的 肝纤维化起作用，具有抑制ＥＣＭ合成、分泌与沉积，促进ＥＣＭ降 解作用。下面对最新几种抗肝纤维化合物的研究成果进行阐述。 ｝通讯作者 ２．１血管紧张素系统的抑制剂血管紧张素Ⅱ（ＡＴ—ＩＩ）是肾 素一血管紧张素系统的主要介质，而肝脏是循环中血管紧张素原 的主要来源。有研究表明，激活的人ＨＳＣ有大量ＡＴ Ｉ受体 （ＡＴＩＲ）表达，ＡＴ一Ⅱ作用于ＡＴ Ｉ Ｒ可迅速引起细胞内钙浓度增 加，并导致细胞收缩和细胞的增殖，ＡＴ一Ⅱ受体阻断剂氯沙坦可 阻断该作用 。选择性ＡＴ１Ｒ阻断剂坎地沙坦（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）能 减轻猪血清诱导的肝纤维化，减少肝组织中ＳＭＡ阳性的ＨＳＣ数 目 。丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）和非酒精性脂肪肝炎患者的初步 研究显示，肾素血管紧张素抑制剂可减轻肝纤维化。 ２．２吡非尼酮（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ，ＰＦＤ） 吡非尼酮是一种新型的广谱抗 纤维化化合物，其结构是５一甲基１一苯基一２（１Ｈ）一吡啶酮，大量 的研究已经证明ＰＦＤ是一种有效的细胞因子抑制剂，能够通过参与 ＴＧＦ—Ｂ、血小板源性的生长因子（ＰＤＧＦ）和肿瘤坏死因子Ｏｔ（ＴＮＦ— Ｏｔ）的调节，抑制成纤维细胞的生物学活性，导致细胞增殖受抑制，基 质胶原合成减少 。体外培养证明ＰＦＤ能够明显抑制ＰＤＧＦ诱导 的ＨＳＣ增殖和Ｉ型胶原生成，而不会影响ＨＳＣ的生存能力和诱导凋 亡。在长时间给予四氯化碳（ＣＣＢ）和胆管结扎诱导实验性的肝脏纤 维化模型中，发现给予ＰＦＤ治疗，能显著降低丙氨酸转氨酶，门冬氨 酸转氨酶，以及碱性磷酸酶水平，凝血酶和胆红素活性也有所降低， 纤维化程度减少７０％ 。 ２．３ 氟非尼酮 氟非尼酮，［１一（３一氟苯基）一５一甲基一２ （１Ｈ）吡啶酮，１一（３一ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙ１）５一ｍｅｔｈｙｌ一２一（１Ｈ）一ｐｙｒｉ・ ｄｏｎｅ，ＦＭＰ］是一种新吡啶酮类化合物。陶立坚等 、李萍等 采用肝纤维化的细胞模型活化型ＨＳＣ—Ｔ６作为研究对象，结果 显示ＦＭＰ作用２４ ｈ后，能抑制ＨＳＣ一 细胞Ｉ型胶原蛋白的表 达，提示氟非尼酮可能通过抑制ＨＳＣ的增殖，降低Ｉ型胶原蛋白 的表达而达到抗肝纤维化的作用，其抗肝纤维化作用机制有待进 一步揭示。 ２．４ ＴＧＦ—Ｂ１抑制剂ＴＧＦ—Ｂ是ＨＳＣ活化及产生ＥＣＭ的主要 刺激因子，ＴＧＦ—Ｂ。抑制剂有因子（如ＩＧＦ、ＨＧＦ）也能减轻实验 性肝纤维化 “ ，抑制ＴＧＦ—Ｂ。活性可达到抑制基质生成和促进 基质降解的双重目的。ＴＧＦ—ｐ。抑制剂有：①核心蛋白聚糖 （Ｄｅｃｏｆｉｎ），一种能降解ＴＧＦ—Ｂ。的蛋白多糖；②潜在型结合肽（ １ａｔｅｎｃｙ２ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐ ｔｉｄｅ，ＬＡＰ），一种前ＴＧＦ２１３ｌ相关性蛋白， 在培养的细胞中具有抗纤维化活性；③中和性抗ＴＧＦ—Ｂ。单克 隆抗体，在细胞培养中显示抗纤维化活性；④重组人型抗ＴＧＦ１３。 抗体；⑤ＴＧＦ—Ｂ。可溶性受体拮抗剂，如反义寡核苷酸、重组甘露 糖一６一磷酸盐等。 综上所述，尽管对细胞因子激活ＨＳＣ的途径已有所了解，但 由于其激活具有多通路、多环节、多层次等特点，又受到多种因素 的调控，形成错综复杂网络，所以还未能明确其作用机制。目前 大多数化合物仍处在动物试验或临床实验阶段，由于尚未建立有 效的血清标志物来代替肝组织学检查，临床试验中评估抗肝纤维 化的药物也有很大的挑战。但人们确信肝纤维化是可逆转的，这 类药物将为人们带来福音。
肝纤维化中药疗法的研究进展
【关键词】 肝纤维化 中药疗法
近年来，肝纤维化及其并发症对人体健康造成的损害日益受到重视。既有数量惊人的肝炎后肝纤维化问题，也有生活水平提高后产生的酒精性肝纤维化问题，还有传统的血吸虫病卷土重来造成的肝纤维化问题。肝纤维化的形成以细胞外基质增加为特征，其实质是由于细胞外基质的合成和降解失衡导致胶原在肝内过量沉积所致，血清学上表现为ha，pciii等水平升高。临床上可见患者肝脾肿大、面红、蜘蛛痣、肝掌、面色晦黯及舌质青紫或有瘀斑；在祖国医学属于胁痛、积聚或臌胀等范畴。用西药 治疗 肝纤维化尚未有突破性进展，寻找合适的中药治疗肝纤维化成为近几年来的热点。哪些药能治疗肝纤维化？用药配伍和疗程怎样？各药的疗效如何？这些都需要探索和研究，也是中医中药国际化的必然要求。作者整理了近几年国内关于肝纤维化的中药疗法相关 文献 ，以期为这一领域的研究提供帮助。
1 肝炎后肝纤维化的中药疗法
肝炎后肝纤维化在肝纤维化疾病中是最常见的一种，中药疗法的方案也多种多样，有的根据不同个体的不同病期及不同证候，辨证施治给予不同组方；有的一方通用或一方为主辅以成分适当加减；有的进行中西医结合治疗。这里选择几例简单介绍之。
1.1 标本兼顾
辨证施治周信有教授［1］在肝炎后肝纤维化治疗上强调标本兼顾，攻补兼施，综合运用，整体调节，反对墨守一方一法。他认为肝炎后肝纤维化，其病因病机主要是正气亏虚，复感邪毒，内外合因，导致乙肝发生；乙肝迁延不愈，肝失疏泄，肝气郁结，肝络阻塞，导致血淤肝硬，引起臌胀和癥积。而胁下癥积、瘀血不行又可阻碍气机，导致新血不生，成为促进气血虚损的因素，如此则形成“虚”与“淤”互为因果、恶性循环的特点。在肝功能代偿期，辨证为肝郁脾虚和肝郁血瘀，治疗上既要采用活血祛瘀，也要疏肝理气及健脾益气。处方：虎杖、茵陈、板蓝根、半枝莲、仙茅、仙鹤草、淫羊藿、党参、白术、黄芪、赤芍、皮参、莪术、鳖甲、枳实各20 g，制附片、砂仁各9 g。水煎2次和均分3次口服。1剂/d。另以三七粉早晚分吞。守方服药1年。在肝功能失代偿期，周老辨证为脾肾阳虚和虚癥积两型。采用攻补兼施的原则，予以培补脾肾、祛瘀化癥、利水消肿之法。处方：仙茅、淫羊藿、党参、白术、黄芪、女贞子各20 g，制附片15 g、赤芍、皮参、莪术、延胡索各20 g，猪苓、茯苓、泽泻、车前子、大腹皮、益母草、枳实各20 g，炙鳖甲30 g。水煎2次和均分3次口服。1剂/d。另配以生水蛭粉、三七粉各5 g早晚分吞。守方服药1年2月。附经验举隅说明疗效。张琪教授［2］则采用抑木扶土，消疸解毒；峻剂逐水，攻补兼施，专方专治。在肝病早期则清热利湿退黄，疏肝柔肝，益气健脾，以四苓散加参芪苓术等方药加减：苍术15 g，茵陈50 g，白蔻仁15 g，石菖蒲15 g，藿香15 g，芦根30 g，紫苏15 g，陈皮15 g，黄连10 g，板蓝根15 g，砂仁15 g，蒲公英20 g，金银花30 g，大腹皮15 g，甘草10 g，1剂/d，7 d后根据病人的临床表现进行处方加减。在肝硬化重症腹水期，中西医多方医治无效者，往往用大黄、甘遂等峻烈迅猛之药，配以枳实、厚朴、三棱、莪术、槟榔、牵牛子之类，实践证明，效果满意。
活血化瘀法抗肝纤维化的研究进展
第３５卷第９期 ２０１３年９月 宜春学院学报 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｙｉｅｈｕｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．９ Ｓｅｐｔ．２０１３
活血化瘀法抗肝纤维化的研究进展
李兆顺，李泽伟
（宜春学院２０１２级药学专业硕士班，江西 宜春３３６０００）
摘要：肝纤维化是各种慢性肝损害发展成为肝硬化的必经阶段，抑制肝纤维化的发生、发展对治疗肝病具
有重要意义。文章从中医理论依据、动物实验、临床研究等方面对活血化瘀法抗肝纤维化的研究进行综述，阐明
活血化瘀法能多环节、多靶点发挥抗肝纤维化效应，在防治肝纤维化中可发挥重要作用，为活血化瘀法应用于肝
纤维化的临床治疗提供参考。
关键词：肝纤维化；活血化瘀；中医理论；动物实验；临床研究
中图分类号：Ｒ３６５文献标识码：Ａ文章编号：１６７１—３８０Ｘ（２０１３）０９—００８４—０３
肝纤维化是指各种慢性肝病进展过程中，由于炎症或
饮酒刺激肝细胞变形坏死，导致肝内胶原在肝内存在，肝
内纤维组织异常增生，假小叶形成的病理过程。中医无肝
纤维化病名的记载。肝纤维化属中医“积聚”、“黄疽”、
“胁痛”等范畴…，主要病机为血瘀阻络（包括纤维结缔
组织增生、血液循环障碍）、正气虚损和湿热内蕴。血瘀是 各种肝病最重要、最根本的病理改变，也是肝纤维化形成
的基本病机，故活血化瘀法应成为中医治疗肝纤维化的主
要治法。近年来，中医药界对活血化瘀法抗肝纤维化进行 了广泛的研究。本文对近年来活血化瘀法抗肝纤维化的研
究进展作一综述，旨在为活血化瘀法应用于肝纤维化的临
床治疗提供参考。
１中医理论依据 中医学认为，肝纤维化的临床症候病机主要是肝，脾，
肾三脏虚损，导致脏腹气机失司，瘀血不化及湿烛壅阻等
本虚标实证。肝失疏泄，气滞血瘀，经遂阻塞，血不养肝，
关键在于血瘀。刘为民 等认为，肝纤维化以血瘀为先，
治疗应以活血化瘀为主，使肝脏血行通畅，瘀血化除侧血
行更畅，血行则瘀物无。糖志敏¨ 从中医病因病机等方面
针对肝星状细胞抗肝纤维化治疗的研究进展
西部医学２００９年１月第２１卷第１期Ｍｅｄ Ｊ Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｊａｎｕａｒｙ ２００９ Ｖｏ１．２１，Ｎｏ．１
针对肝星状细胞抗肝纤维化治疗的研究进展
易 萍综述
（贵阳医学院附属医院， 程明亮审校
贵州贵阳５５０００４） ・ｌ３３・
【摘要】 肝星状细胞（ＨＳＣ）是肝纤维化中细胞外基质的主要细胞来源。ＨＳＣ从静止向激活状态的转化是肝纤维
化发生的一个中心环节，因此，抑制ＨＳＣ激活是治疗肝纤维化的关键步骤。本综述扼要介绍目前常用的针对ＨＳＣ抗肝
纤维化治疗的研究进展情况。
【关键词】 肝星状细胞； 抗肝纤维化； 药物治疗
【中图分类号】Ｒ ５７５ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７２－３５１１（２００９）０１－０１３３－０２
病毒感染、长期饮酒等均可导致慢性肝损伤而发展成肝纤
维化，部分患者可发展为肝硬化及原发性肝细胞癌。因此，迫
切需要有效的抗肝纤维化治疗。肝星状细胞（ＨＳＣ）是肝纤维
化中细胞外基质的主要细胞来源。ＨＳＣ从静止向激活状态的
转化是肝纤维化发生的一个中心环节，因此，抑制ＨＳＣ激滔是
治疗肝纤维化的关键步骤。本文对针对ＨＳＣ抗肝纤维化治疗
的进展作一综述。
１常用药物及其作用机制
１．１ 霉酚酸（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ，ＭＰＡ） 是一种免疫抑制剂，
可抑制各型纤维母细胞的活化和再生。为了在起到抗纤维化
作用的同时又能避免ＭＰＡ的免疫抑制作用，Ｇｒｅｕｏｉｎｋ Ｒ等将
ＭＰＡ结合到甘露糖－６一磷酸盐（选择性ＨＳＣ携带体）上后发现：
在体外，ＭＰＡ抑制了ＨＳＣ的活化；在体内，这种结合可选择性
在肝内沉积，并被ＨＳＣ吸收而不影响淋巴组织；在治疗胆管结
扎小鼠的肝纤维化时发现可减少肝活化标志物 —Ｂ一晶状体球
蛋白ｍＲＮＡ的表达 。
１．２已酮可可碱（Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｉｎｅ，ＰＴＸ） 是甲基黄嘌呤的衍生
物，磷酸二酯酶的抑制剂，在生物体内能抑制ＨＳＣ的激活和前
肝纤维化血清学诊断与药物治疗研究进展
・综述与讲座・ 代巾西医结台杂志２Ｏ｛ｌ：午第１ ｌ巷筚２Ｉ ｌ坜Ｉ １月号
肝纤维化血清学诊断与药物治疗研究进展
中国人民解放军第四军医大学唐都医院全军感染病中心（陕西省西安市７ｌ００３８） 甘雪婷 白宪光 肝纤维化（ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＨＦ）是一切慢性肝病的 共同病理学基础，随着对肝脏超微结构的研究和分子生 物学的应用，目前认为肝纤维化的发生机制主要是细胞 外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｒｉｘ，ＥＣＭ），尤其是胶原在肝 内的过度增加和异常沉积。应用药物有效地抑制胶原合 成或促进胶原分解可以延缓或阻止肝纤维化发展。肝纤 维化的防治是当今肝病治疗的难点之一，也是国际国内 研究的热点。肝纤维化的诊断目前仍以组织病理学检查 最为可靠，但由于肝穿活检是有创性检查，实际应用有 一定的局限性，目前影像学诊断仍处于探讨和研究阶 段，因此由血清学指标判定肝纤维化是最方便实用的诊 断方法。笔者就近年来肝纤维化的血清学诊断及抗肝纤 维化药物治疗的有关研究进展作一扼要综述。 １血清学指标 总结近年来的研究成果，发现有关肝纤维化的血清 学指标主要包括以下三大类：细胞外间质成分（ＥＣＭ）、 胶原酶类和细胞因子。现仅扼要介绍几种重要血清肝纤 维化指标。 １．１细胞外间质成分 １．１．１纤维连接素（ＦＮ）：ＦＮ是最早发现的一种多功 能大分子非胶原糖蛋白，以血浆型和细胞型存在于机体 中，血浆型ＦＮ绝大部分由肝细胞合成。在肝脏，所有 细胞外间隙都可测到ＦＮ。近年用酶联法测定肝病患者 血清Ｂ亚单位受体，ＦＮＲ水平与肝纤维化程度呈显著 正相关： 。 １．１．２ ｎ】型前胶原氨基端前肽（ＰⅢＰ）：ＰｌＪＩ Ｐ是ｌＪＩ型前 胶原在细胞外形成胶原前，被相关酶切下后进入血液循 环的氨基端尾肽，故被视为肝纤维化形成的血清学指 标。Ｍｕｒａｗａｋｉ 』报道，ＰⅡ１ Ｐ判别肝纤维化的敏感性和 特异性分别为７６％和７１％，认为Ｐ１ＩＩ Ｐ持续升高往往是 慢性肝炎恶化及肝纤维化发展的指标，下降则表明病情 缓解及治疗有效。 １．１．３ Ⅳ型胶原（Ｃ一Ⅳ）：Ｃ一Ⅳ是以原胶原形式棚互 交联组成的三维网状结构，含有Ⅳ型胶原的主三螺旋区 （ＴＨ），也含有其氨基端的四聚体（Ｐｌ＼１一 Ｐ，７Ｓ胶原） 和俊基端的二聚体（ＰＩ、『ＣＰ）。慢性肝病患者血清【＼型胶 原主三螺旋区（ＴＨ）、７Ｓ胶原和ＰⅣＣＰ的含量，能反映 Ⅳ型胶原降解的情况，与组织学上的肝纤维化程度相 关，其中７Ｓ胶原是反映病毒性肝炎肝纤维化程度最有 价值的指标。 １．１．４ 层粘蛋白（ＬＮ）：Ｉ Ｎ是细胞外间质中一种非胶 原性结构糖蛋白，主要来源于星状细胞，在细胞粘连、 分化和基因表达中起重要作用。肝纤维化时，窦壁出现 Ｉ Ｎ，可反映肝窦毛细血管化和汇管区纤维化，且ＬＮ与 肝纤维化程度和门静脉压力呈正相关 。目前认为，血 清Ｉ Ｎ可作为诊断早期肝纤维化的指标之一，但非特异 性恶性肿瘤和胰腺疾病患者血清ＬＮ亦可升高，故依靠 ＬＮ检测确诊有一定的局限性。 １．１．５ 透明质酸（ＨＡ）：ＨＡ是一种最简单的糖胺多糖， 是ＥＣＭ的重要成分，在体内由间质细胞合成，主要是 ＦＳＣ经淋巴人血，由肝窦内皮细胞摄取并降解。慢性肝 病及肝纤维化患者血清中ＨＡ均有不同程度的升高，但 与肝纤维化程度并不完全呈正相关，而与肝功能受损程 度相关 Ｊ。 １．１．６粗纤维调节素（ＵＮ）：ＵＮ是从人胎盘和新生猴 皮肤组织中分离得到的一种细胞外基质糖蛋白，有调节 成熟胶原纤维降解的作用。血循环中的ＵＮ来自成熟结 缔组织的降解，其血清含量是反映肝脏结缔组织结构改 建和降解的指标 』。 １．１．７ ＶＩ型胶原：Ⅵ型胶原以原胶原的形式形成纤丝 而存在于组织中，血清中的Ⅵ型胶原可能来自其纤丝的 降解，是反映胶原降解的指标，慢性肝病患者血清Ⅵ型 胶原含量明显升高。由于Ⅵ型胶原与Ⅲ型胶原共同分 布，两者联合的系列检测对评估纤维生成与降解的趋势 有较大帮助。 １．２胶原酶类 １．２．１脯氨酸羟化酶（ＰＨ）：ＰＨ是作用于胶原合成早 期的一种酶，能催化前胶原肽链中脯胺酸的羟化反应。 刘泽富等 发现肝纤维化时肝细胞内及脂质细胞内该 酶含量明显增加。酒精性肝病及四氯化碳诱发的鼠肝纤 维化模型中，血清脯氨酸羟化酶活性增高，可作为肝纤 维化活动早期的诊断指标之一。 １．２．２脯氨酸肽酶（ＰＩ Ｄ）：ＰＩ Ｄ是一种广泛存在于体 内的蛋白水解酶，与胶原的降解及炎症坏死诱发的成纤 维细胞增生有关，而与肝细胞损伤无关 。 １．２．３
乳腺癌内分泌治疗相关脂肪肝及肝纤维化研究进展
乳腺癌内分泌治疗相关脂肪肝及肝纤维化 研究进展唐芳雅，唐毅 （广州医科大学附属第三医院乳腺外科，广东广州 510000）
摘要：乳腺癌是全世界发病率最高的恶性肿瘤，目前已在全球女性恶性肿瘤的相关死亡原因中位居首位，内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗方案。内分泌药物常引起药物性肝损伤（Drug-Induced liver injury，DILI），其中以药物性脂肪肝最常见。由于内分泌治疗周期长，患者在治疗过程常会出现慢性肝损伤，进一步发展可导致肝纤维化甚至肝硬化，使得治疗延迟、暂停甚至终止，影响患者预后，还会增加肿瘤复发、转移甚至死亡的风险。综述乳腺癌内分泌药物相关脂肪肝以及肝纤维化的发生机制、危险因素、诊断及防治，为减少乳腺癌患者药物不良反应、改善预后提供参考。关键词：乳腺癌；内分泌治疗；脂肪肝；肝纤维化
相关研究显示，乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，是全球癌症第五大死因[1]，其中大部分为激素依赖性肿瘤，激素受体阳性患者都应个体化接受5~10年内分泌治疗[2]。女性是药物性肝损伤（DILI）的危险因素之一，绝大多数乳腺癌患者为女性，故乳腺癌内分泌治疗过程中更易引发DILI[3]。内分泌药物杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织、细胞也会造成损伤，而肝脏是药物代谢的主要场所，药物及其代谢产物不可避免会造成不同程度的肝损伤。其中，药物性脂肪肝常被忽视，而肝脂肪变性可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化，从而导致内分泌治疗中断，严重影响患者生活质量及疾病预后。因此，医生在对乳腺癌患者进行内分泌治疗时，要全面关注药物治疗可能导致的脂肪肝、肝纤维化，积极干预，以平衡治疗效果和患者全身健康。1内分泌治疗相关脂肪肝
1.1 概述乳腺癌内分泌药物相关药物性脂肪肝为最常见的药物性肝损伤，其病理常表现为肝脂肪变性，早期无典型临床症状，血生化可有肝功能异常，最常见的为转氨酶升高，多在正常上限的1~3倍，容易被忽视。而肝细胞脂肪变会引起肝细胞破坏导致纤维增生，最终可能导致肝纤维化甚至肝硬化，进一步可发展为肝纤维化甚至肝硬化[4]。肝纤维化是指肝脏受到各种损伤后，细胞外基质弥漫性过度沉积以及异常分布的修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展的关键步骤。疾病一旦进展至肝硬化阶段，患者难以耐受内分泌治疗，将严重影响预后。同时，脂质代谢障碍是乳腺癌年轻女性内分泌治疗的常见副作用，长期雌激素抑制可使非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）的患病风险明显增加。常用的内分泌药物，如选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM）和芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitor，AI），主要是通过干扰雌激素而发挥作用，而雌激素已被证明有抗纤维化作用[5]，这表明雌激素缺乏可能增加肝纤维化风险，故乳腺癌患者长期抗雌激素治疗过程中肝纤维化的患病风险随之增加。脂肪肝是肝硬化的常见原因，肝细胞脂肪变会引起肝细胞破坏导致纤维增生，最终可能导致肝纤维化甚至肝硬化。轻度脂肪肝的患者一般无明显临床症状，而重度肝硬化患者症状明显，病情重、进展快，甚至会威胁患者生命。在脂肪肝阶段病变尚可逆转，而肝纤维化、肝硬化无法逆转，故早期监95妇幼健康测及干预非常重要，有利于改善患者预后。1.2 发生率 激素受体阳性乳腺癌患者需接受长期内分泌治疗，发生药物性脂肪肝的风险显著增加。研究显示，接受内分泌治疗的患者，脂肪肝发生率达30%，其中多数在治疗后2~3年内出现。在此期间，有些乳腺癌患者在疾病早期及时干预，延缓甚至避免了脂肪肝的进一步发展，从而可以继续内分泌治疗[6]。不同内分泌药物对肝功能影响有差异，其中以他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）所致脂肪肝最为常见，其治疗人群脂肪肝的发病率约为30%～40%[7]。而AI中，依西美坦引起脂肪肝的风险最低[8]。雌激素受体阳性的乳腺癌患者，大多数在手术、化疗和放疗后，需接受长期内分泌治疗，患者出现肝脏功能损伤及药物性脂肪肝的风险明显增加，临床医生需要在治疗过程中予以足够的重视和监测。2发生机制
中医药抗肝纤维化的治法研究进展
中医药抗肝纤维化的治法研究进展
张素杰(河北省石家庄市中医院中医外科,河北石家庄 050000)
【关键词】 肝硬化;中医药疗法;综述文献【中图分类号】 R-05;R575.205.31 【文献标识码】 A 【文章编号】 1002-2619(2007)07-668-03
作者简介张素杰(6),女,副主任医
师,硕士。从事中医内科临床工作。研究
方向肝病。 肝纤维化(hepaticfibrosis,HF)为一
病理组织学概念,是多种慢性肝病共
有的病理改变,是细胞外基质(extracel2
lu-larmatrix,ECM)过度沉积的结果。
现已公认,肝纤维化是可逆性的病
变[1],若进一步发展成肝硬化则难以
逆转。抗肝纤维化研究已成为肝病研
究的热点课题,其中尤以中医药抗肝
纤维化治疗引人注目,治疗方法研究
也十分活跃,根据中医辨证论治和整
体观念的理论,遵循“方从法立,以法
统方”的原则,采用活血化瘀的同时,
兼顾“扶正”、“补益”、“健脾”、“疏肝”、
“利湿”等治疗肝纤维化,疗效显著。
现就国内近年来中医抗肝纤维化治疗
方法研究概况作一综述,以期提高中
医药抗肝纤维化的研究水平,为肝纤
维化的逆转起到应有的作用。
1 扶正化瘀法
肝纤维化的病因除瘀滞外,尚与
人体正气不足,日久受损有关,所以在
运用活血化瘀法贯穿整个肝病治疗始
终的同时,配合应用扶正法是非常重
要的。李召忠等[2]研究活血化瘀兼补
气养阴法的血隆冲剂(生水蛭、醋鳖
甲、鸡内金、炙黄芪、炒白术、怀牛膝、
枸杞子、郁金、虎杖、党参、五味子)抗
肝纤维化的作用机制,发现血隆冲剂
能明显降低造模大鼠肝组织中羟脯氨
酸含量,减轻肝组织中纤维组织增生。
刘平等[3]通过四氯化碳复合因素致大
鼠肝纤维化模型对扶正化瘀方(丹参、
桃仁、冬虫夏草菌丝等)进行了一系列
研究,结果发现,扶正化瘀方有抑制炎
症反应、保护肝细胞、抗肝损伤作用,能显著促进胶原的重吸收及肝功能的
复常,可抑制炎症活动期导致肝纤维化显著增高的肝组织胶原酶活性,促
肝纤维化的发病机理与药物治疗研究进展
第２４卷第５期 右江民族医学院学报
２００２年１０月 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｙｏｕｊｉａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｆｏｒ Ｎａｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ Ｖｏ１．２４ Ｎｏ．５
Ｏｃｔ．２００２
肝纤维化的发病机理与药物治疗研究进展
刘军
（广西柳州市人民医院，广西柳州５４５００１）
关键词：肝硬化／病理生理学；肝硬化／治疗；药物疗法；干扰素Ⅱ型；干扰素ａ
中图分类号：Ｒ５７５．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１—５８１７（２００２）０５—０７５９—０２
肝纤维化是慢性肝病共有的病理改变，当各种不同的病因
（如病毒、乙醇、寄生虫、铜、铁沉积等）引起枯否氏细胞激活，分
泌多种因子，与某些化学介质共同作用于肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉｃ
ｓｔｅｌｌｅｔｅｃｅｌｌｓ，ＨＳＣ），使其激活转化为肌纤维细胞（ｍｙｏ ｆｉｂｒｏ
ｂｌａｓｔｅｒ， ＦＢ），通过旁分泌与自分泌作用，使ＨＳＣ增殖，ＨＳＣ胞
桨内视黄醇减少，合成大量的细胞外基质（ｅｘｔｒａ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，
ＥＣＭ），ＥＣＭ的分泌增加或降解减少，以致其在肝内大量沉积 而形成肝纤维化…．由此可见在肝纤维化的过程中ＨＳＣ起主要
作用【２、３】。若进一步发展引起肝小叶改建、假小叶和结节形成，
则进入肝硬化，而肝纤维化是可逆转性改变，肝硬化则不可逆
转【４】。近年来随着对肝纤维化的发病机理的深入研究，对其认
识不断提高，同时亦为在不同阶段阻断纤维化进程提供了理论
基础。现结合文献作一综述：
１抑制ＥＣＭ合成
１．１抑制ＨＳＣ激活近年来研究表明．肝合成ＥＣＭ的细胞主
要是被激活ＨＳＣ，ＨＳＣ位于Ｄｉｓｓｅ间隙，胞浆富含类维生素Ａ脂
滴，肝受损时被激活，转化为肌成纤维细胞，脂滴丢失，形态改
变，表达多种细胞因子及受体大量增殖，大量合成ＥＣＭ，表达平
滑肌ａ一肌动蛋白（ａ—ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｎｅ．ａ—ＳＭＡ），具有收
缩功能，故ＨＳＣ的激活是肝纤维化发生的中心环节【５】。目前体
抗肝纤维化的中药有效成分及其作用机制研究进展
９２ 药学实践杂志２０１２年３月２５日第３Ｏ卷第２期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．２，Ｍａｒｃｈ ２５，２０１２
抗肝纤维化的中药有效成分及其作用机制研究进展
孙 蕾 ，邓华平。 ，席忠新。，李 霞 ，孙连娜 （１．福建中医药大学药学院，福建福州３５０１０８；２．第二军医大学药学
院，上海２００４３３）
［摘要］ 肝纤维化是多数慢性肝病所共有的病理特征，肝纤维化逐步发展形成肝硬化，最终导致肝癌。本文将近年报道 的具有抗ＨＦ作用的中药有效成分作简单综述，归纳为黄酮类、生物碱类、萜类、酚类化合物，并总结了各类有效成分抗ＨＦ的 作用机制，为深入开展中药抗ＨＦ的研究提供一定的参考。 ［关键词］ 抗肝纤维化；中药有效成分；作用机制 ［中图分类号］ Ｒ２８７ ［文献标志码］ Ａ ［文章编号］ １００６—０１１１（２０１２）０２—００９２—０５ ［ＤＯＩ］ １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—０１１１．２０１２．０２．００４
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ａｎｄ ａｃｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＴＣＭ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅ－
ｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ
ＳＵＮ Ｌｅｉ 。，ＤＥＮＧ Ｈｕａ．ｐｉｎｇ 。，ＸＩ Ｚｈｏｎｇ—ｘｉｎ ，ＬＩ Ｘｉａ ，ＳＵＮ Ｌｉａｎ—ｎａ （１．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｆｕｊｉａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉ— ｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｆｕｚｈｏｕ ３５０１０８，Ｃｈｉｎａ；２．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００４３３，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｗａｓ ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ｆｅａｔｕｒｅ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ａｌｍｏｓｔ ａｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ，ｗｈｉｃｈ ｌｅｄ ｔｏ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｕｌｔｉｍａｔｅｌｙ．Ｔｈｅ ａｎｔｉ・ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｆｒｏｍ ＴＣＭ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｆｌａｖｏｎｅｓ，ａｌｋａｌｏｉｄｓ， ｔｅｒｐｅｎｅｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｌｓ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｅｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｗｈｉｃｈ ｃｏｕｌｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ｓｏｍｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｕｒｔｈｅｒ ｓｔｕｄｙ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ａｎｔｉ—ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｏｆ ＴＣＭ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ；ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｏｆ ＴＣＭ；ａｃｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ