抗肝纤维化药物的研究与进展
姜黄素抗肝纤维化作用及其机制的研究进展
摘 要 肝 纤维化是 多种病 因所 致慢 性肝 病 的共 同病 理 过 程 ， 不 及 时控 制 最终 将 发展 为 肝硬 化 ， 如 目前
尚无 有效 的抗肝 纤 维化 的药物 。姜 黄素是 一 种酚 类化 合 物 ， 有 抗 炎 、 具 抗肿 瘤 、 脂 质过 氧 化 等 多种 药理作 抗 用 。大量研 究证 实， 姜黄 素可 通过 多种途 径发 挥抗 肝 纤 维化 作 用 。此 文 旨在 对近 年 来 国 内外 有 关姜 黄 素 的
Ａｂｓｒ ｃ Ｕ ｐ ｔ ｔａｔ ｏ ｎＯＷ ， ｔ ｅ ｅ ｉ ｔｌ ｆｅ ｔｖｅ ｄ ｕ ｏ ｒ ａ ｍ ｅ ｉ ｅ ｉ ｏｓｓ Ｃｕｒ ｕ ｉ ｈ ｒ ｓ ｓ ｉｌｎｏ ｅ ｆ ｃ ｉ ｒ ｇ ｆ ｒ ｔｅ ｔ ｎｔｏｆｌｖ ｒ ｆｂｒ ｉ． ｃ ｍ ｎ，ａ ｃ ｍ ｐ ｅ ｆ ｔ ｒ ｅ ｉ ｏ ｏｎ ｎｔｏ ｕ ｍ ｒｃ， ｈ ｓ ｂｅ ｎ ｈ ａ ｅ ｓ ｏｗ ｎ ｔ ｅ ｎ －ｏｘ ｃ，ｔ ｖ ｎｔｏ ｄａ ｃ ｉ ｔ ｏ ｂ ｏｎ ｔ ｉ ｏ ｈａ ｅ ａ ｉｘｉ ｎｔａ ｔｖｉｙ，ａ ｉｉ ｆａ ｍ ａ ｏ ｙ ａ ｎｔｔ ｏ ｆｅ ｔ Ｒｅ ｅ ｌ ｎｔ—ｎ ｌｍ ｔ ｒ ｎｄ ａ ｉｕｍ ｒｅ ｆ ｃ ． ｃ ｎｔｙ，ｃ ｒ ｕ ｉ ｈ ｓ ｕ ｃ ｍ ｎ， ａ ｓ ｈｏｗｎ ｓ ｒ ｒｓｎｇ ｙ ｂ ｎｅｉ ｉｌｅｆ ｃ ｓ ｉ ｅ ｐｅ ｉ ｅ ａ ｔ ｅ ｆ ｌｖ ｒ ｆｂ ｏ ｉ． Ｉ ｔ ｓ ａ ｔｃ ｅ ｕ ｐ ｉｉ ｌ ｅ ｆｃａ ｆ ｅ ｔ ｎ ｘ ｒｍ ｎｔ ｌｓ ｕｄｉｓ ｏ ｉｅ ｉｒ ｓｓ ｎ ｈｉ ｒ ｉｌ ，ｗｅ ｅ ｉ ｗ ｂ ｒ ｖ ｅ ａ ｏｕｔｔ ｄｖ ｎｃ ｓ ｉ ｈｅ ａ ａ ｅ ｎ Ｓ ｕ ｅ ｈｅｅ ｆ ｃ ｆｃ ｃ ｔ ｄｉｓｏｎ ｔ ｆｅ ｔｏ ｕｒ ｕｍ ｉ ｉ ｒｆｂ ｏ ｉ． ｎ ｏｎ ｌ ｖｅ ｉ ｒ ｓｓ Ｋｅ ｙ ｗｏｒ ｓ Ｃｕ ｃ ｍ ｉ Ｌｉ ｅ ｉｒ ｓｓ； Ｍ ｅ ｈ ｎｉｍ ｄ ｒ ｕ ｎ； ｖ ｒｆｂ ｏ ｉ ｃａ ｓ
肝纤维化的药物治疗研究进展
化 指 标 （ Ａ 、 Ｎ 、 — 、 Ｃ Ｉ） 明 显 下 降 一】 肝 功 能 亦 有 Ｈ Ｌ ＣＩ Ｐ — 均 Ｖ ， 且 好 转 。因此 ， Ｎ— Ｉ Ｆ ａ和 ＩＮ一 有 一 定 的 抗 肝 纤 维 化 作 用 。 究 Ｆ 、 ， 研
还 提 示 ， 用 Ｉ Ｎ一 选 Ｆ ７治 疗 的 患 者 应 在 炎 症 后 期 ， 在 血 清 谷 即
维 甲 酸 可 减 少 Ｃ １诱 导 的 肝 纤 维 化 大 鼠 Ｉ、 Ｃ Ｉ型 胶 原 等 细 胞 外 基 质 在 肝 脏 的 积 聚 ， 制 贮 脂 细 胞 向 肌 纤 维 母 细 胞 的 抑 转 变 。最 近一 项 实 验 研 究 表 明 Ｌ ｌ 甲 酸 可 抑 制 贮 脂 细胞 。 Ｉ， Ｉ维 Ｈ—
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中 国综 合卷 第 ９期
Ｃ ｉ ｃ ｌ ｄｃ ｅｏ ｈｎ ，ｅ ， ０ ２ Ｖｏ． ８ Ｎｏ ９ ｌ ｉａ Ｍｅ ｉ ｎ ｆ ｉａ Ｓ ｐ ２ ０ ， １ １ ｎ ｉ Ｃ
．
．７７ ． ９
而 达 到 抗 肝纤 维 化 作 用 。
２ 前 列 腺 素 Ｅ（ ＧＥ） Ｐ
成 为 有效 的 抗 纤 维 化 药 物 。
７ 中药
经 过 多 年 的 实 验 研 究 发 现 ， 血 化 瘀 类 中 药 在 抗 肝 纤 维 活 化 有 一 定 的 效 应 ， 中丹 参 的研 究 最 多 ， 参 具 有 改善 微 循 环 其 丹
文 章 编 号 １ ０ —３ （０ ２ ０ — ７ ９０ ０ ８６ １ ２ ０ ） ９０ ７— ２ ５
肝 纤维 化 是指 各 种 原 因所 致 的 肝 脏 内纤 维 结 缔 组织 增 生 ，
肝纤维化机制及最新治疗药物研究进展
肝纤维化 （ Ｆ 是 继发 于各 种肝脏 损害后 的组织 修复过 程 ， ２ １ 血管紧张素 系统 的抑制剂 Ｈ ） ．
是细胞外基质 （ Ｃ 在肝脏 内弥漫性 过度沉 积形成 的， 最后 素 一 管紧张素系统的主要介质 ， Ｅ Ｍ） 其 血 而肝脏是循环 中血管 紧张素原
可发展为肝硬化 。我 国是 以病毒 性肝 炎所致 的 Ｈ Ｆ为主 。近 的主 要来 源。有 研 究 表 明 ， 活 的 人 Ｈ Ｃ有 大 量 Ａ 激 Ｓ Ｔ Ｉ受体 年来通过实验 和临床研究 ， 国内外学者认为通过药物治疗 ， Ｆ是 （ ＴＲ） Ｈ Ａ Ｉ 表达 ， Ｔ一Ⅱ作用 于 Ａ Ｒ可迅速引起细胞内钙浓度增 Ａ ＴＩ
完全可 以逆转或减轻 的 。人们针对 纤维 化过程 的某些重 要环 加 ， 并导致细胞收缩和细胞 的增殖 ， Ｔ一Ⅱ受体 阻断剂氯沙坦可 Ａ 节用药物进行干预 ， 获得 了一定的疗效 ， 引发 了人们 的研 究兴趣。 阻断该作 用 。选择性 Ａ １ Ｔ Ｒ阻 断剂坎 地沙 坦 （ ａｄｓｒ ｎ 能 Ｃ ｎ ｅａｔ ） ａ
Ｔ Ｆ— 、 小板 源性 的生 长 因子 （ Ｄ Ｆ Ｇ Ｂ血 Ｐ Ｇ ）和肿 瘤 坏死 因子 Ｏ Ｔ Ｆ— ｔ Ｎ （
当各种致病 因子作用 于肝 脏 ，受损 肝细胞 通过产 生并 释放 Ｏ ｔ ）的调节 ， 抑制成纤维细胞的生物学活性 ， 导致细胞增殖受抑制， 基 氧 自由基 、 脂质过氧化物 、 白酶 、 蛋 细胞 因子 和生长 因子等 ， 直接 质胶原合成减少 。体外培养证 明 Ｐ Ｄ能够 明显抑制 Ｐ Ｇ Ｆ Ｄ Ｆ诱导 Ｓ 型胶原生成 ， 而不会影响 Ｈ Ｃ的生存能力和诱导凋 Ｓ 或 间接地损 害邻 近的肝 脏细胞 ， 并引起肝 Ｋ ｐ ｅ 细胞 、 ｕｆ ｒ 肝窦 内 的 Ｈ Ｃ增殖和 Ｉ Ｃ Ｂ） 皮细胞 、 血小板 、 和肝细胞分 泌更 多种 细胞 因子 ， 中包括血小板 亡。在长时间给予 四氯化碳 （ Ｃ 和胆 管结扎诱导实验性的肝脏纤 其
肝纤维化中药疗法的研究进展
近年来 ， 肝纤维化 及其 并发症对人体健康造成 的损害 日益受 丸（ 白花 蛇 舌草 、 半枝 莲 、 羊 角粉 、 羚 黄芪 、 白术 、 芍 、 皮 、 赤 丹 郁 到 重 视 。 既 有 数 量 惊人 的 肝 炎 后 肝 纤 维 化 问题 ， 有 生 活 水 平 提 金 、 也 土鳖虫 、 三七 参 、 桃仁 、 版 、 甲 、 龟 鳖 莪术 ） 治疗 肝炎 后肝 硬化 高后产生 的酒精性肝纤维化 问题 ， 还有传统的血吸虫病卷土重来 １６例 ， ７ 连续 服 药 ９个 月 ， 察 治 疗 前 及 治 疗 后 的肝 功 能 、 观 Ｂ超 及 造成的肝纤维化问题。肝纤维 化 的形 成 以细 胞外基 质增加 为特 肝 纤 维 化 血 清 学 指 标 ， 治疗 组 总 体疗 效 达 ９ ． ｌ ， 对 照 组 （ ２ ６％ 与 苦 征， 其实质是 由于细胞 外基质的合成和降解失衡导致胶原在肝 内 草甜 素片及丹参片组 ） 比较 ， 有显 著意义 。扈晓宇 等 用 灵 甲柔 过量沉积所致 ， 清学上表 现为 Ｈ Ｐ Ｉ 等 水平 升高 。临床上 肝方 （ 血 Ａ， ＣＩ Ｉ 仙灵脾 、 炙鳖 甲 、 丹 参 、 紫 苦参 组 成 ） 主 ， 肾 阴虚 明显 为 肝 可见患者肝脾 肿大 、 面红 、 蜘蛛痣 、 肝掌 、 面色 晦黯及舌 质青 紫或 者 ， 加黄精 、 枸杞 子 、 贞子 ； 肾阳虚 明显 者 ， 巴戟天 、 女 肝 加 肉苁蓉 、 有瘀斑 ； 在祖 国医学属于胁 痛 、 聚或臌胀 等范畴 。用 西药治疗 补骨脂 ； 积 伴肝胆湿热 明显 者， 加虎杖 、 白花蛇舌草 ； 有腹水者 ， 加大 肝纤维化 尚未有突破性进展 ， 寻找合适 的中药治疗 肝纤维化成为 腹皮 、 汉防 己； 湿热 伤阴 明显者 ， 加石 斛 、 沙参 。１剂／ ｄ水煎 并均 近几年来 的热点 。哪些药 能治疗 肝纤维 化？用药 配伍和疗 程怎 分 ３次 口服 。疗 程 ３ 月 。 观察 ４ 个 ３位 肝 炎 后 肝 纤 维 化 患 者 的 肝 样？各药 的疗 效如何 ？这些 都需要探索和研究 ， 也是 中医中药 国 纤维化血清学指标 ， 比较 治疗前及 治疗 后的结 果 ， 治疗组 总体疗 际 化 的必 然要 求 。 作 者 整 理 了 近 几 年 国 内关 于 肝 纤 维 化 的 中 药 效达 ８ ， ７ ８ ３ ％。徐海 洪 用 软肝丸 （ 白术 、 黄芪 、 丹参 、 炙鳖 甲 、 桃 疗法相关 文献 ， 以期为这一领域 的研究提供 帮助。 仁、 土鳖 虫 、 白芍 、 生牡 蛎 、 虎杖 、 枝莲 ） 半 为主药 。另用 茵陈 、 陈 １ 肝 炎 后 肝 纤 维 化 的 中药 疗 法 皮等量加大枣 、 生姜少许 煎水 服。有 明 显肝气郁 结证 、 脾虚湿 盛 肝 炎 后 肝 纤 维 化在 肝纤 维 化 疾病 中是 最 常 见 的 一 种 ， 药 疗 证 、 中 湿热 内蕴证 、 肾阴虚证 、 肝 肾阳虚证者 ， 分别 选用 四逆散 、 胃 平 法的方案也多种 多样 ， 的根 据不 同个 体 的不 同病期 及 不 同证 散 、 陈四苓 散 、 有 茵 一贯煎 、 肾气丸等煎水送 服。疗程 ３个月 。观察 候， 辨证施治给予不 同组方 ； 的一方通用 或一方 为主 辅以成 分 ５ 有 ６例患者治疗前及 治 疗后 的肝 功能 、 Ｂ超指 标改 变情 况 。与对 适 当加 减 ； 的进 行 中西 医结 合治 疗 。这 里 选择 几 例 简单 介 照组 比较有显著意义 。 有
国内外应用天然药物的有效部位、单体防治肝纤维化的研究进展
总第１ 期 医学 ０ ２
大理 学 院 学 报
固醇 ）诱 导 的肝 纤 维化 大 鼠灌 胃给 药 （０ １０２０ ５ 、０ 、０ ｍｇｋ ｄ ４ ， 果 发 现 ： ・ｇ ・ ）周 结 与模 型 组 相 比 ， 清 中 血 谷丙 转 氨 酶 （ Ｌ 、 草 转 氨酶 （ Ｓ ） 平 和 肝 脏 Ａ Ｔ）谷 Ａ Ｔ水
ｏ ｉｅ ｂ ｏ ｉ． ｅｈ ｄ ： ｈ ｒｙ ｆｕ ｅ ｏ ｅ ａｕ ａ ｒ ｇ ｅ ｅ ｓ ｍｍａ ｚ ｄ ａ ｄ ｃａ ｓ ｉｄ ｉ ｔ ｌ ａｏ ｄ ，ｔｔｌｆ ｖ ｎ ｉｓ ａ ｄ ｔ ｔｌ ｆｌ ｒｆ ｒｓｓ Ｍ ｔ ｏ ｓＴ ｉ － ｏ ｒｒ ｐ ｒ ｄ ｎ ｔ ｒ ｄ ｓ ｗ ｒ ｕ ｖ ｉ ｔ ｔ ｌ ｕ ｉ ｒ ｅ ｎ ｌ ｓｉ ｅ ｎ ｏ ａｋ ｌ ｉ ｓ ｏ ａ ａ ｏ ｏｄ ｎ ｏａ ｆ ｌ
括 Ｈ Ｃ Ｔ ￣Ｎｋ ｐ ａ 磷 酸化 和 ＩＡＭ一 的ｍ Ｎ Ｓ — ６ ｆａ ｐ Ｂ Ｃ １ Ｒ Ａ表
止大 鼠的肝纤维化。 ｕ 等㈩研究发现 ， ＳｎＸ 体外实验
黄连 素 （～Ｏｍｇｍ － 可 以明显抑 制肝 星状 细 胞株 Ｏ ２ ・ Ｌ ）
ＣＳ Ｆ Ｃ的增 殖 ，诱 导 细胞 周 期停 滞 在 Ｇ１ ， Ｔ Ｐ Ｒ 期 Ｒ —Ｃ 和 Ｗｅｔ ｎｂｏ检 测 显 示 ｐ １ ｐ ７ ｓ ｒ ｌｔ ｅ ２ 和 ２ 的表 达 均 显 著减
ｐ ｅ ｏｉ ｓ ｉｇ ｅ ｈ ｎ ｌ ｓ ｅ ｐ ｎ ｉ ｓ ａ ｄ ｉ ｇｙ ｏ ｉ ｅ ａ ｄ ｔｒ ｉ ｓ ｉｎ ｎ ｉ ｓ ｍｉ ｏ ｃｄ ｎ ｅ ｅ ｏ ｙ ｌ ，ｐ ｌ ｐ ｐ ｉ ｅ ／ ｈ ｎ ｌ ，ｓｎ ｌ ｃ ｐ ｅ ｏ ｉ ，ｔｒ ｅ ｏｄ ｎ ｔ ｌｃ ｓｄ ｓ ｎ ｓｅｏ ｄ ，ｌ ａ ｏｄ ，ａ ｎ ａ ｉ ｓ ａ ｄ ｈ ｔ ｒ ｃ ｃｉ ｃ ｓ ｇ ｃ ｏｙ ｅ ｔ ｓ ｄ
活血化瘀法抗肝纤维化的研究进展
摘
要 ：肝纤维化是各种慢 性肝损 害发展成 为肝硬化的必经阶段 ，抑制肝纤维化的发生、发展 对治疗肝 病具
有重要意义。文章从 中医理 论依 据、动物 实验 、临床研 究等方面对活血化瘀法抗肝纤维化的研 究进行 综述 ，阐 明
活血化瘀 法能 多环节 、多靶 点发挥抗肝 纤维化 效应 ，在防治肝纤维化 中可发挥重要作用 ，为活血化瘀 法应用于肝 纤维化的 临床 治疗提供参考 。 关键词 ：肝 纤维化 ；活血化瘀 ；中医理论 ；动物 实验 ；临床研 究 中图分类号 ：Ｒ ３ ６ ５ 文献标识码 ：Ａ 文章 编号：１ ６ ７ １— ３ ８ ０ Ｘ（ ２ ０ １ ３ ）０ ９— ０ ０ ８ ４— ０ ３ 肝纤 维化是 指各 种慢性 肝病进 展过 程中 ，由于炎症或 本病机 ，并 随病性、病情 、病程 的不 同而兼 有寒 热虚 实之
光 等认为 肝血瘀 阻是病 理基 础 ，毒 ，瘀 ，痰 ，虚 的病 理 因素相互 滋生 ，而表 现为 “ 湿 ，热 ，毒 ，瘀 ，虚 ” 的病 理
过程 ，本 病属本 虚标 实 之症 ，病 位 在肝 与脾 肾密切 相关 。
血汤能显著 降低丙氨酸氨基转 移酶 （ Ａ Ｌ Ｔ ） 、天 门冬 氨酸氨 基转移 酶 （ Ａ Ｓ Ｔ） 、 白蛋 白含 量 （ Ａ ｌ ｂ ） 、谷 氨 酰 转 移 酶
饮酒 刺激 肝细胞 变形坏 死 ，导致 肝 内胶 原在肝 内存在 ，肝
内纤维组织异 常增生 ，假 小叶形 成 的病 理过程 。中医无肝 纤维化病名的记 载。肝 纤维 化属 中 医 “ 积 聚” 、 “ 黄疽 ” 、
表现。金实 认为湿热郁 毒是 血络瘀 结之 因 ，瘀 血是 湿 热
郁毒盘距之根 ，正虚是病变之本 ，抗纤维 化必须统筹 顾湿 、
桃红四物汤抗纤维化作用及机制的研究进展
桃红四物汤抗纤维化作用及机制的研究进展作者：喻玉林文尚张敏轶张璋谢辉郭锦材来源：《湖南中医药大学学报》2023年第10期〔摘要〕桃红四物汤是中医学经典名方，具有抗炎、抗氧化作用。
近年来，其抗纤维化作用备受关注。
桃红四物汤具有抗肝纤维化、抗肾纤维化、抗肺纤维化、抗心肌纤维化及抗口腔黏膜下纤维化作用。
其抗纤维化的作用机制主要通过调控转化生长因子-β/sma和mad相关蛋白（transforming growth factor-β， TGF-β/sma-and mad-related protein， smads）信号通路、细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase， ERK）信号通路、磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinases/protein kinase B， PI3K/PKB）信号通路、炎症细胞因子及相关信号通路、基质金属蛋白酶活性等途径进行干预。
桃红四物汤可通过多途径、多靶点发挥抗纤维化作用，在纤维化疾病治疗中具有很好的应用前景。
对其抗纤维化作用及机制进行综述，以期为临床纤维化疾病治疗提供理论支持与借鉴。
〔关键词〕桃红四物汤；纤维化；作用机制；信号通路；基质金属蛋白酶〔中图分类号〕R285 〔文献标志码〕A 〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.10.027Research progress on the anti-fibrosis effects of Taohong Siwu Decoction and its mechanismYU Yulin1，2， WEN Shang1，2， ZHANG Minyi1，2， ZHANG Zhang1，2， XIEHui1，2*， GUO Jincai1，2*1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;2. Changsha Stomatological Hospital，Changsha， Hunan 410006， China〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Taohong Siwu Decoction is a classic formula in Chinese medicine，which has anti-inflammatory and antioxidant effects. In recent years， its anti-fibrosis effects have attracted much attention. To be concrete， Taohong Siwu Decoction has the effects of fighting against hepatic fibrosis， renal fibrosis， pulmonary fibrosis， myocardial fibrosis， and oral submucosal fibrosis. The anti-fibrosis mechanism of action is mainly through the regulation of transforming growth factor-β （TGF-β） and sma- and mad-related protein （smads） signaling pathways，extracellular signal regulated kinase （ERK）， phosphatidylinositol 3-kinases/protein kinase B （PI3K/PKB）， inflammatory cytokines and related signaling pathways， matrix metalloproteinase activity， and other pathways for intervention. To sum up， Taohong Siwu Decoction can play the anti-fibrosis role through multiple channels and multiple targets， which has good application prospects in the treatment of fibrosis disease. The anti-fibrosis effects and mechanisms have thus been reviewed in this paper， so as to provide theoretical support and reference for the treatment of clinical fibrosis disease.〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 Taohong Siwu Decoction; fibrosis; mechanism of action; signaling pathway; matrix metalloproteinase纤维化是以细胞外基质（extracellular matrix， ECM）过度沉积为特征的慢性病理性过程，可发生在各种器官和组织中，以肝、肾、肺、心肌、黏膜最为常见[1]。
中医药抗肝纤维经治法研究进展
学 两组胶原沉积 总量及 Ｉ Ｉ型胶原量 均 明显低于病 理对照 、
组， 以桃虹 四物汤组最好 ・ 明显优于其 他两组 （ ０ Ｏ 】陆 Ｐ＜ ． １ 。
雄等 观察旋 覆菇汤 治疗 大 鼠肝纤维化 和肝窦 毛细血管 化 ０
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第２ 卷 第 ２ ６ 期
２ ０ ３ ０２ 月
山东中 医药 大学学报
Ｊ ＲＮＡ ＡＮ ＯＵ Ｌ ＯＦ ＳＨ ＤＯＮ ＵＮＩＥ Ｉ Ｃ Ｇ Ｖ ＲＳＴＹ ＯＦ Ｔ Ｍ
Ｖｏ ． ６， ． ｔ ２ Ｎｏ ２
Ｍ ａ ．２ ０２ ｒ ０
黄燕等 ） 大鼠肝纤 维 化作 用 ， 用肝组织连 续切 片电子计 抗 采 算机辅助病理组织三维重建技 术 ， 对肝纤维 化及治疗后肝组 织 的纤维 间 隔 、 肝血 窦等结构进 行三维 礁寨及体 积爿量 ・ 结 果 显示 复方８ １ ６ 可使纤维 化肝脏 的奸维 吸收 消靛 ， 紊乱 的肝
的作 用 ， 结果 显 示治疗组 大 鼠肝组 筝 中胶 原 形成 量明显 下 ｝ 降， 电镜观察对 照组大 鼠肝窦 内皮细胞 间窗孔数 明显减少 ． 内皮 下有连续性 基底 膜出现 ， 其肝 窦毛细血管 化程度重于治
对细胞增殖抑 翩最强 ． 扶正组对 胶原生成及基 因表达抑｛ 最 睁 Ｉ 强， 面垒方组介于两者之间。 ３ 益气话 血法 黄 彬等 认 为慢性肝 炎肝纤 维化 的瘸 机关键 是 气虚 血 瘀、 本虚标 实 ， 立法 益气 活血 软 坚 ， 用软坚 冲剂 （ 应 黄芪 丹
根 据患者 的临床 表现 ・ 见于胁痛 ， 可 症瘕 、 积聚 、 鼓胀 等多种 病证， 多数 医家认 为其病 因病机 为湿 、 、 瘀 、 、 、 热 毒 痰 郁 虚作
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2010 届 浙江医药高等专科学校毕业设计（论文） 1 抗肝纤维化药物的研究进展 王友祥 摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等 细胞外基因（ECM ）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常 沉积的病理过程，也称为纤维化。研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的 发生发展过程中发挥关键作用，有效干预 HSC的生物学行为则能成功防治肝纤 维化。目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素， 对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM ）沉淀或是促进其降解。 最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维 化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。本文分四部分 介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。
关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗 0引言 肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬 化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。随之 国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发， 理想的抗HF药物应具有长 达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。经查文献知医药 学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。 因此，本文就目前国 内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药 物的研究进展加以综述。
1化学药物 1.1抑制炎症反应类药物 炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免 疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。许多药物具有抗炎活性，可阻断刺 激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益， 一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性 HF ； 有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、 减少肝胶原沉积，特异 2010 届 浙江医药高等专科学校毕业设计（论文） 2 性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。 白介素-1
（1L-1）受体拮抗剂或可溶性肿瘤坏死因子 （TNF）受体可减轻肝组织炎症坏死， 减轻HF程度；重组白介素-10 （一种强抗炎和抗干纤维化因子）治疗慢性丙型 肝炎，初步结果表明可改善肝脏炎症，逆转 HF。 1.2作用于HSC的药物 HSC活化是发生的关键，活化的 HSC具有增殖、纤维生成、致炎和收缩等 肌成纤维细胞的表型和生物学的行为， 阻断该细胞的活化与增殖是目前 HF治疗 的中心策略。⑴ TGF-B 1是最主要的HF促进因子，采用可溶性TGF- B受体、单体或蛋白酶 抑制剂等方法阻断TGF- B活性，在动物模型或细胞培养中证实对肝纤维化有效。 调节血管活性的措施也可用于 HF治疗。内皮素-1（ ET-1）通过内皮素受体（ETR） 促进HSC收缩，增殖及胶原合成。其拮抗剂具有抗 HF和降低门静脉高压的作 用，机制可能是减少ET-1或增加其生理性拮抗物质一氧化氮（NO）。选择性ETR 拮抗剂LU135252，血管紧张素I受体拮抗剂在动物实验中也有抗 HF作用。与 之对应，舒血管物质如前列腺素 E和NO则可抑制HSC增殖。可溶性精氨酸- 甘氨酸-天门冬氨酸三肽（RGD）能与HSC膜上的整合素膜受体竞争性结合而阻 断ECM对HSC的影响，动物实验中发现可抑制 HSC增殖，减轻HF程度。⑵ 1.3促进诱导HSC凋亡类药物 激活的HSC发生凋亡是HF消退的主要机制之一。HSC凋亡则活化HSC的 绝对数量减少，既可减少胶原合成，又可通过减少金属蛋白酶组织抑制物 （TIMPS）表达使对胶原降解的抑制减弱。 静止期的HSC不发细菌凋亡，但激活期的 HSC会凋亡，其机制可能与 CD95/CD95配体系统有关。曲霉菌素在体内外均被证明可使活化的 HSC数量减 少50%，肝纤维化程度明显减轻。精甘-天冬-丝氨酸四肽（RGDS），RGDS是一 种整合素抑制剂。张晓岚等［3］应用体外HSC培养技术，发现RGD5可明显破坏 纤维素连结素（FN）与HSC之间的黏附作用，干扰整合素介导的生存信号通路， 诱导HSC凋亡。 1.4抑制或中和细胞因子活性类药物 血小板源性生长因子（PDGF）和TGF- B是HSC活化及产生ECM的主要 刺激因子，HSC活化后可分泌PDGF和TGF- B ,二者反过来又可促进 HSC的 增殖，形成细胞因子自分泌放大环。TGF- B是新近发现的一种重要的细胞因子。 由两条多肽链组成，分子量为25KD。TGF- B具有多肽性，已鉴定出5种类型， 分别命名为TGF- B 1-5，在肝纤维化时TGF- B 1明显升高，与胶原、FN、蛋白酶 聚糖、PE P等反映肝
纤维化指标的增加相伴随 ⑷。说明TGF- B 1与肝纤维化发生 发展密切相关。又经张2010 届 浙江医药高等专科学校毕业设计（论文） 3 敏⑸对45例慢性病毒性肝炎患者肝组织进行的 TGF- B 1 免疫细胞化学检测，并比较也得出肝脏 TGF- B 1与肝纤维化关系更密切。 抑制TGF-B 1活性可达到抑制基质生成和促进基质降解的双重目的。 TGF- B 1抑制剂有：（1） Dcorin,—种能降解TGF- B 1的蛋白多；（2潜在型结合肽
（Latency-associated peptide, LAP ,一种前TGF- B 1相关性蛋白，在培养的细胞 中具有抗纤维化活性；（3）中和性TGF- B 1单克隆抗体，在细胞培养中显示抗纤 维化的活性；（4）重组人型抗TGF- B 1抗体；（5） TGF- B 1可溶性受体拮抗剂， 如反义寡核苷酸，重组甘糖-6-磷酸盐等。⑹ 1.5促肝细胞生长素（HGF ）类药物 HGF能抑制成纤维细胞增殖分化，减少胶原纤维生成。吴国春等⑺用不同剂 量HGF台疗肝硬化患者36例，结果显示：大剂量HGF具有一定抗肝纤维化作用， 其机制可能为：（1） HGF可促进肝细胞内DNA的合成，保护肝细胞免疫受损伤； （2）可刺激胶原蛋白酶活性，促进胶原降解；（3）可抑制转化生长因子B 1 （TGF B 1） mRNA的过度表达和肝细胞的凋亡而间接发挥抗肝纤维化的作用。 ⑺
1.6细胞保护类药物 本类药物的作用机制为保护肝细胞阻止其凋亡。枯否细胞、 HSC窦状内皮 细胞等能产生前列腺素E1 （PGE1）,作为局部激素作用于肝细胞，具有保护肝细 胞，阻止肝细胞坏死，改善局部微循环，调节免疫病理反应，抑制 HF等多种作 用⑹。有报道二甲基前列腺素 E2 （PGE2）可抑制慢性营养性肝损伤模型鼠肝内 胶原的沉积，显著改善CCL4诱发HF大鼠模型的HF程度，在实验性胆汁性HF 尚能减少对PDGF和TGF- B 1的反应性。S-腺苷甲硫氨酸（SAM ）作为一种改善 细胞代谢的生化药物，可防止肝脏因胆汁淤积等导致的肝炎，脂肪肝和肝纤维化， 使肝病时炎症与肝细胞损伤减轻，抑制 HF的发生与发展，在治疗HF中可作为 辅助用药。
2中药 2.1 苦参素（Kwoninone） 苦参素是从中药广豆根中分离所得生物碱类， 具有抗炎、抗病菌、抑制免疫、 抗肿瘤等生物作用。朱梁［9］等研究发现苦参素能抑制肝内胶原纤维母细胞的增 殖，并且呈剂量依赖性。刘天灯［10］应用苦参素治疗慢性乙型肝炎中度的病人， 结 果显示：苦参素治疗组血清肝纤维化指标 ALT TBL下降明显，与治疗前及对照 组比较差异显著性。苦参素能有效的降低HA PCIH、ALT TBIL，改善临床症状， 减轻炎症细胞浸润及肝细胞坏死，具有抗肝纤维化作用。 2.2粉防E碱（Tet） Tet又名汉防已甲素，是从防已科植物粉防已根中提取的一种异喹啉化合物 的生物碱，是一种钙通道阻滞剂。有研究表明， Tet除直接抑制细胞增殖，降低 胶原2010 届 浙江医药高等专科学校毕业设计（论文） 4 合成，发挥抗肝纤维化作用外，经可通过 PDGF起到抗肝纤维化作用。［11］ 2.3水飞蓟素 是从植物中提取的多聚不饱和磷脂，已被作为肝细胞保护药物广泛使用。 其 在胆管阻塞大鼠模型中具有抗肝纤维化效果［12］，故可作为抗肝纤维化的药物。 2.4大黄素 大黄素属单蒽类1, 8-二羟基蒽衍生物，具有抗病毒、抑菌、利尿等多种作 用。大黄素可使CCL4所致的HF模型大鼠肝功能明显改善，血清 HA及LN含 量显著降低，肝组织胶原蛋白含量明显减少，并呈剂量依赖关系。其机制为保护 肝细胞并抑制HSC的激活。问
3基因治疗药物 基因药物是一类特殊的药物，其成分是特定的核苷酸序列，目前基因治疗主 要集中于调控HF相关细胞因子的表达，研究较多的有TGF- B、HGF及IFN- 丫。 常见的方法有：通过基因工程技术阻断 TGF- B在肝脏的信号传导，增强肝细胞 生长因子、IFN- 丫、UPA单核细胞趋化蛋白-1在肝脏的表达，抑制胶原 mRNA 表达，增加MMP活性，抑制炎症反应的发展，通过核酶高度靶向性地对 HF有关 的内源性RNA进行破坏，通过载体将抗 HF基因导入靶组织，证实均可改善肝纤 维化或肝硬化患者或动物的肝功能，缓解肝纤维化，甚至使肝硬化动物免于死亡。 理论上有效地抗肝纤维化基因治疗须符合以下条件：（1）有明确的分子生物 学机制；（2）药效学上的优势；（3）药物能在靶环境中维持较长的时间，或能在 损伤部位无限期的存在。在各种载体中腺病毒载体具有一定优势： ①对肝细胞有 较高的亲和性，并稳定转导HSC②注射后主要集中分布于肝脏，可减少机体产 生全身性毒性。 抗HF的基因治疗能阻断HF的发展，刺激肝细胞的增殖或恢复肝组织结构的 完整性，令人鼓舞。但转移外源基因进入肝脏的方法和载体系统还要受到一定的 限制。例如腺病毒蛋白的免疫原性细胞毒性，逆转病毒载体转染效率相对较低。 由于HVJ-脂质体介导的基因治疗都是单基因治疗，效果较局限。再者，人体 HF 发生机制更为复杂，需要考虑的方面更多，基因治疗有可能引起基因组的改变， 不利于人类基因的传递和稳定。此外。抗 HF药物疗效的判断是基于试验性肝损 伤，而且在肝损伤早期治疗。这有益于了解药物的活性及机制。但临床上大多数 患者通常是已经有HF才前来就医，这些患者肝脏正在发生进行性炎症和 HF,上 述基因治疗是否有效有待深入研究。 最后提及双环醇的抗HF作用，该药是中国医学科学院药物研究所所创制的 国家一类抗肝炎新药，已获国家批准正式生产，广泛用于临床慢性乙肝患者的治
疗。药理研究发现双环醇对多种类型的肝损伤具有明显的保护作用， 能抑制肝和