钙拮抗剂的药理作用及临床应用

钙拮抗剂的药理作用及临床应用钙拮抗剂（calcium antagonists,CaA）是由Fleckenstein首先提出来的。

能选择性地阻滞Ca2+经细胞上电压依赖性钙通道进入胞内、减少细胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物，有些尚可减慢Ca2+通道的恢复，使细胞内Ca2+水平降低而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用，又称钙通道阻滞药。

随着临床医学的发展，其应用领域不断扩大，在消化系统、神经系统、泌尿系统及延缓衰老、治疗老年退行性疾病等方面均有应用。

现将CaA的药理及临床应用作一概述。

1 CaA的药理作用[1]1.1 Ca2+在细胞活动中的作用：许多刺激所引起的反应都是通过细胞内游离Ca2+的增加而实现的。

在心肌中Ca2+与向宁蛋白C结合而启动收缩过程；在平滑肌、血小板及神经元中，Ca2+与相应的蛋白质结合而产生收缩、分泌等效应。

Ca2+的第二信使样功能，日益受到重视。

细胞内Ca2+浓度为10-7M，而细胞外Ca2+浓度为10-4M，凡能阻Ca2+进入细胞内或妨碍Ca2+在细胞内到达其结合部位的药物，效果上具有Ca2+拮抗作用。

前者称为钙通道阻滞剂（calcium channell blocking agents），后者称为钙调蛋白拮抗剂（calmodulin antagonist）。

CaA不仅具有抑制心肌收缩力、减慢心率及延缓传导、降低心肌氧耗量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统的作用，而且还具有抑制血小板的凝聚、抑制神经及内分泌系统的兴奋-分泌偶联，以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。

1.2 CaA的血管内皮保护作用：近年逐渐认识了CaA的血管内皮保护作用，CaA具有抗氧化作用，可以对抗氧自由基和超氧离子对内皮的损伤，进而增加具有血管舒张及（或）抗炎、抗凝作用的内皮舒张因子，同时可增加平滑肌细胞对内皮舒张因子的敏感性，从而使血管内皮舒张。

另一方面，具有血管收缩及（或）促炎、促凝作用的内皮素的释放依赖于L型钙通道，CaA可以阻断内皮素对平滑肌的收缩作用。

另外，CaA可降低缺血后内皮细胞的通透性，抑制内皮素诱导巨噬细胞的激活，并减少巨噬细胞氧自由基的释放，从而减少其对内皮细胞的损伤。

此外，CaA可使血管壁舒张而维持血管内的层流状态，减少细胞间及细胞与血管壁间的相互作用。

CaA还可降低胆固醇在血管内皮的沉积。

CaA改善血流状态，抑制了动脉粥样硬化的早期形成。

Lubsen等实验表明，CaA能抑制动脉粥样硬化新斑块的形成，可作为动脉粥样硬化早期阶段的预防用药。

1.3 CaA对细胞凋亡的影响：研究显示，尼莫地平可明显抑制β-淀粉样蛋白引起的培养神经元的凋亡，在非神经元细胞的凋亡实验中也证实有类似的抑制凋亡作用。

原理可能是钙作为凋亡的触发者，可能通过激活钙依赖的核酸内切酶或通过其他效应，调控信号的传导。

基于钙在凋亡中的重要作用，任何可抑制钙离子进入细胞的介入方式均可能抑制细胞的凋亡，这些研究提示CaA可能对某些神经系统的退行性病变起保护作用。

已有研究表明，CaA对帕金森病的多巴胺神经元有保护作用。

随着研究的深入，发现CaA也可能引起某些细胞如胸腺细胞和平滑肌细胞的凋亡，提示CaA凋亡的的影响可能取决于靶细胞的种类和状态。

由于存在CaA抑制凋亡的现象，流行病学研究显示，使用CaA与癌症间有明显的剂量-反应梯度。

2 CaA的临床应用[2，3]2.1 CaA在心脑血管疾病中的应用2.1.1 高血压病：CaA均有明显的降压效力，但不同的制剂作用持续时间，对不同血管选择性及药代动力学不同，其降压效力和不良反应有一定差异。

CaA 作为血管扩张剂治疗高血压有很多不同于一般血管扩张剂[如肼苯达嗪（hydralazine），长压定（minoxidil）]等和解交感药的特征：（1）降压作用明显，但不急剧下降，血压下降一般不低于正常水平，不影响血压的昼夜节律、无耐药性。

（2）对正常人的血压影响较小，血压愈高降压效力愈强。

（3）降压效力与剂量呈正相关，适当剂量收到好的降压效果。

（4）对老年人的降压效力比年轻人强。

因高肾素患者血浆Ca2+水平较高，Mg2+含量较低，血管平滑肌对外Ca2+的依赖性较小。

（5）CaA是降压效果肯定而不良反应较小的降压药，已成为高血压治疗的首选药物[4]。

2.1.2 心绞痛和心肌梗死：CaA对冠脉有明显扩张作用，能解除冠脉痉挛，降低冠脉及微血管阻力；还能降低细胞Ca2+含量恢复其顺应性，改善微循环，增加缺血心肌的氧供应；还可以减慢心率，降低血压，减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧，达到预防和治疗心肌缺血的效果。

但异搏定对心衰患者忌用。

2.1.3 抗心律失常：（1）维拉帕米及地尔硫对房室折返性、房室结折返性及窦房折返性心动过速有一定疗效；（2）对某些多源性房性心动过速，维拉帕米可能有效；（3）对心房颤动、心房扑动，地尔硫及维拉帕米可抑制房室传导，减慢心室率，尤以后者作用明显；（4）对预激综合征合并心房颤动者禁忌使用维拉帕米；（5）对某些特殊类型室速有效：运动诱发型阵发性室速、特发性心动过速、触发活动性多形性室速，包括正常Q-T、极短联律间距的多形性室速。

2.1.4 心力衰竭方面的应用：已证明钙拮抗剂可减少细胞浆内Ca2+的浓度，改善心肌的舒张和舒张期充盈，并能减小负荷，减轻心肌肥厚，这些作用针对心脏舒张功能异常的病理生理机制，尽管有一定的负性肌力作用，维拉帕米和地尔硫可通过减慢心率而改善心肌的舒张功能，临床可用CaA治疗舒张性心衰。

2.1.5 抗动脉粥样硬化：研究表明CaA有不同程度的抗动脉粥样硬化作用。

通过跨细胞钙内流，从而调节内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞作用。

对脂代谢有好的影响，减低总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇，降低血小板聚集和纤维蛋白原的活性，从而抑制动脉粥样硬化斑块的形成[5]。

2.1.6 脑血管疾病：尼莫地平、尼卡地平和氟桂利嗪等有选择性扩张脑血管改善脑循环和脑动能，减少和预防脑缺血性细胞损害，曾有人随机盲法交叉对照试验表明，尼莫地平对抢救高血压急症有良好效果。

2.2 CaA在呼吸系统疾病中应用[6]2.2.1 用于哮喘发作：CaA可阻断Ca2+通过慢通道跨膜运动阻止Ca2+内流，使细胞浆Ca2+浓度降低，防止支气管平滑肌收缩肥大细胞释放介质。

CaA对特异性抗原或对特别性药物刺激以及冷空气异味对支气管刺激收缩起到保护作用。

2.2.2 对继发性肺动脉高压（SPH）作用：肺动脉高压的特征是肺动脉压和肺血管阻力增高，而肺静脉压和毛细血管压正常。

SPH系指肺实质病变引起的肺动脉高压。

有研究：肺血管痉挛、组织结构改变和红细胞增多症在SPH发生中各占1/3。

Ca2+内流，使缺血性血管收缩减弱，降低肺动脉阻力，减轻右心室后负荷。

2.2.3 对其他肺部疾患的作用2.2.3.1 肺癌：在恶性肿瘤抑制疗法应用中，能与具有细胞不良反应的药物联合应用的CaA有：（1）选择性CaA：如异博定、硫氮酮、尼卡地平、硝苯吡啶、尼鲁地平、嗪烷丙胺。

（2）非选择性CaA，通过抑制细胞内钙蛋白剂：氟桂利嗪、卡罗维林、心可定、三氟拉嗪。

对多重抗药性药物表明，许多CaA在恢复肿瘤细胞对细胞毒剂敏感性有效。

2.2.3.2 支气管哮喘：有人对反复肺水肿（HAPO）患者行加氧疗，并用硝苯吡啶交替治疗，临床症状改善，氧合作用好。

肺泡动脉氧压差和肺动脉压降低，肺泡水肿明显改善。

2.3 CaA在传染病中的应用2.3.1 在严重细菌感染及病毒性疾病中的应用：细胞内Ca2+积聚是缺血和中毒性细胞坏死的共同途径，并且启动一系列生化过程，对细胞代谢产生不利影响。

加重缺血缺氧，刺激白细胞合成释放白三烯。

肥大细胞释放组织胺。

CaA可阻止Ca2+的内流，保护生物膜，防止肝细胞坏死，对病毒性肝炎有一定的治疗作用。

3.2 低血容量性休克中的应用：传染病伴低血容量性休克者，有人报道CaA 可减轻缺血细胞的钙超载，维护正常代谢，减少氧耗、扩张小血管，减低心脏后负荷、改善组织灌注。

在容量不足，微循环障碍情况，积极扩容纠酸的同时，使用CaA可收到更好的疗效。

2.4 CaA在消化系统疾病中的应用2.4.1 食管疾病：CaA可抑制氯化钾或胆碱能刺激引起的食管下段括约肌收缩，以硫氮酮较异博定更为明显。

CaA已逐渐用于食管疾病的治疗中，如食管下段狡窄。

2.4.2 胃肠疾病：硝苯吡啶对十二指肠溃疡治疗有效率为80%，在于阻断黏膜中血管平滑肌上的电势依赖性钙通道，使血管平滑肌扩张。

动脉平滑肌细胞对CaA较静脉更敏感，故流入胃黏膜的血流量增加，胃黏膜的抵抗力和修复力加强，促进溃疡愈合。

有学者用消心痛治疗胃肠痉挛及急性胃肠炎腹痛效果明显。

2.4.3 胆管疾病：有学者对胆绞痛患者经阿托品、颅脑通、杜冷丁等治疗无效而采用消心痛（isosrbide Dinitrate）20 mg每日2～4次治疗后有效，有人用心痛定舌下含化治疗胆源性腹痛。

2.5 CaA在内分泌疾病中的应用：Nadlers 1985年首先报道用心痛定治疗原发性醛固酮增多症，选用10例患者，其中双肾皮质增生（IHA）和肾上腺皮质腺瘤（APA）各5例，分急慢性试验两个部分。

结果表明，全部患者血压稳定在正常水平。

Stimpcs 1989年曾用尼群地平治疗6例原发性醛固酮增多症患者，全部血压明显下降。

2.6 泌尿系统的应用2.6.1 减少尿蛋白：第三代二氢吡啶类CaA拉西地平可减少高血压患者尿白蛋白的排泄。

作用机理为：拉西地平含亲脂性的分子黏附在血管壁受体上，较长时间作用于血管壁，有很高的抗氧化特性，能阻止自由基形成，从而保护血管内皮细胞。

其减少尿白蛋白排泄可能与拉西地平直接降低了肾小球毛细血管张力，抑制肾小球系膜细胞及内皮细胞的增殖有关。

2.6.2 神经性尿频：CaA可使膀胱及尿道平滑肌细胞Ca2+内流受阻，平滑肌松弛，膀胱蓄尿量增加，改善尿频症状。

2.6.3肾移植：维拉帕米及地尔硫能扩张移植肾的肾小球入球动脉，并有内源性免疫抑制作用，改善环孢素的肾不良反应。

2.6.4 肾绞痛：CaA因能松弛输尿管平滑肌，可用于治疗肾绞痛。

2.7 抗衰老作用2.7.1 延缓衰老：脑老化是伴随着神经细胞内钙稳态的失调和细胞外钙调节能力降低而发生。

CaA可阻断细胞外钙内流，促进细胞内钙库摄钙，维持细胞内钙平衡，并可改善脑细胞结构，增加脑血流量，保证细胞的营养供给。

动物实验表明尼莫地平可改善老龄兔记忆能力。

2.7.2 老年性退行性疾病：老年性痴呆的原因之一是由于人体内钙平衡受到干扰。

CaA可以：（1）阻滞细胞外Ca2+内流，抑制线粒Na+-Ca2+交换系统，促进细胞内钙调节蛋白的表达，从而保证细胞内钙稳定；（2）改善脑部微结构、微血管系统的分布，改善脑血流量；（3）改善由衰老及神经退行性变引起的细胞骨架改变，保证神经元的正常结构和功能。