病毒的遗传与变异
北京大学医学部
Peking University Health Science Center
P109
病毒的遗传与变异
zouqinghua@
Medical Microbiology Excellent Curriculum
精品课程
医学微生物学¾有线形、环形、分节段与不分节段之分。
¾有极性差异。
某些有遗传信息逆向转录
¾某些有遗传信息逆向转录。
ORF中普遍存在重叠基因，符合遗传节约的复制方式具有多样性。
¾连续传代培养时，有些子代病毒能够在敏感细胞中产生在大小、颜色或外形上不同于亲代病毒的蚀斑，这种子代病毒称为蚀斑突变株；
C）下不能增殖的突变株。
+
甲型流感病毒不同亚型间基因重排，或动物与人之间分子内重组分子间重组
Virus A
yp
Phenotype mixing Virus A Virus A Virus B Virus B POLYPOIDY
A
或
A virus
胞的穿透；或产生分泌型蛋白抑制干扰素的产生。
病毒的遗传和变异PPT课件
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HIV→AZT 变异株。
基因重组 genetic recombination 形成兼有两亲代病毒特性的子代病毒。
基因重配 genetic reassortment 通过交换RNA节段而进行的重组。
2. 非遗传型变异
（基因产物的相互作用）
互补作用 表型混合
病毒的表型混合与表型交换
理化因素对病毒的影响
灭活（inactivation）：失去感染性；但仍可保留其免疫 原性、红细胞吸附等生物学功能。
物理因素：温度、 pH、 射线 化学因素：脂溶剂、化学消毒剂、抗生素
物理因素 温度： 大多病毒耐冷不耐热，但有例外的，如HBV等 pH： 病毒在pH5.0以下或pH9.0以上迅速灭活 射线： γ射线，χ射线，紫外线多能使病毒灭活
非寻常病毒
1、卫星病毒 (satellites)基因组为500~2000个核苷酸的 单链RNA。 2、类病毒(viroids)基因组为200~400个单链环状RNA， 有二级结构，不含蛋白质。 3、朊粒(prion) 其生物学地位待定，结构仅由一种耐蛋 白酶K的蛋白分子组成。
பைடு நூலகம்
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化学因素： 氧化剂 卤素及其他化合物有灭活病毒的功能 酚类 可除去病毒衣壳蛋白
脂溶剂 可破坏有包膜的病毒
甲醛 可破坏对病毒的感染性而对抗原性影响不大
病毒的分类
分类原则：1、核酸类型与结构
第04章 病毒的遗传和变异
第四章病毒的遗传和变异一、概述二、病毒的变异现象三、病毒的变异理论四、病毒变异的研究方法五、诱变因素及其诱变机理主要参考文献一、概述遗传与变异是生命的基本特征之一，也是物种形成和生物进化的基础。
病毒遗传学作为微生物遗传学的重要组成部分，对于生物遗传和变异的研究起到了重要的促进作用，也为分子遗传学的发展奠定了基础。
病毒具有结构简单、无性增殖方式、可经细胞培养、增殖迅速、易于纯化等生物学特性，因而是遗传学研究的良好材料。
各种生物遗传的物质基础是核酸，这一结论最初的直接证据正是来自于对病毒的研究。
病毒核酸复制时能够产生完全同于原核酸的子代核酸分子，从而保持其遗传的稳定性。
但是，病毒没有细胞结构，缺乏独立的酶系统，故其遗传机构所受周围环境的影响，尤其是宿主细胞内环境的影响特别深刻；加之病毒增殖迅速，突变的机率相应增高，这又决定了病毒遗传的不稳定性——变异性。
所以，采用适当的选育手段，常可较快获得许多变异株；应用各种理化学和生物学因子进行诱变，也能较快看到结果；而病毒粒子之间以及病毒核酸之间的杂交或重组，又为病毒遗传变异的研究，开辟了广阔前景。
这些便利条件使病毒遗传变异的研究远远超出了病毒学本身的范围，成为人类认识生命本质和规律的一个重要的模型和侧面。
最近几十年来，有关病毒遗传变异机理的认识有了显著的进展。
这不仅是病毒学本身的跃进，也是其它学科，特别是生物化学、分子生物学、免疫学以及电子显微镜、同位素标记等新技术飞速发展的结果。
遗传和变异是对立的统一体，遗传使物种得以延续，变异则使物种不断进化。
本章主要论述病毒的变异现象、变异机理和研究变异的方法，并简要介绍诱变的因素等。
二、病毒的变异现象病毒的变异，包括许多方面，就表型的改变而言，有毒力变异和抗原变异、培养特性的变异以及对某些理化学因子的抵抗力或依赖性的变异等。
这些变异，不是孤立地独自发生的，而是互相联系和互相影响的，例如毒力不同的毒株，在培养细胞中形成的蚀斑形态也常不同，抗原组成也有所差异。
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类病毒（ Viroids）
• 很小 (250-400nt),单链杆状RNA，有二级结构； 无衣壳或包膜 • 多与植物疾病相关
ppt课件
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朊粒（ 朊病毒prion）
一种小的蛋白感染颗粒，不包含核酸（体积极小，最小
的感染形式比最小的病毒还小100倍，小于20nm）
蛋白酶抗性
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卫星病毒satellites
非遗传性变异：
– 互补作用；表型混合；
ppt课件
3
病毒变异的机制
遗传性变异：
本质是病毒核酸序列改变，由机体免疫压力和理
化因素及生物学因子等诱变因子(genetic factor)
引起。
ppt课件
4
(一)基因突变(genetic variation)
病毒突变的机制包括碱基置、增加、缺失、倒位等 几种形式。
特点：是RNA病毒 ，500-2000；复制需要辅助病毒，与辅
助病毒基因无同源性，复制时常干扰辅助病毒的增殖， 所致疾病与辅助病毒无关
两类：一类可编码自身衣壳蛋白
另一类为卫星病毒RNA分子，需利用辅助病毒的
衣壳，曾称拟病毒
ppt课件 22
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第四节
理化因素对病毒的影响
• 灭活（Inactivation）
– 病毒受理化因素作用后，失去感染性. 灭活病毒仍
保留某些特性，如抗原性、红细胞吸附、细胞融合等
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一
物理因素
1.温度：病毒耐冷不耐热，56℃30分钟或100℃几秒钟 即被灭活。 可在-70℃或液氮中（-196℃） 长期存活。反复冻融可使病毒灭活。 2.射线和紫外线：可见光照射紫外线灭活的病毒，激活 修复酶可使其复活
病毒的遗传与变异
病毒的遗传与变异病毒的遗传与变异病毒的遗传能保持物种的相对稳定，维系生物界的平衡；而病毒的变异可导致新品种出现，孕育生物界的进化。
病毒是一类极为简单的分子生物，核酸是遗传的物质基础，核酸复制的忠实性使病毒具有稳定的遗传表现。
但由于病毒没有细胞结构，其遗传物质极易受外界环境及细胞内分子环境的影响而发生改变，病毒与其它生物相比，其遗传具有更大的变异性。
病毒的变异主要源于其基因组的突变和重组。
病毒突变一般分为自发突变和诱导突变。
自发突变是在没有任何已知诱变剂的条件下，病毒子代产生高比例的突变体，最后导致表型变异。
诱导突变则是利用不同的物理或化学诱变剂处理病毒，提高病毒群体突变率，诱导病毒子代出现特定的突变类型。
DNA病毒和RNA病毒在突变频率上有较大的差别。
病毒突变类型可从多层次、不同水平进行分类，但目前作为研究工具的突变体类型主要有无效突变体、温度敏感突变体、蚀斑突变体、宿主范围突变体、抗药性突变体、抗原突变体、回复突变体等。
病毒重组一般通过分子内重组、拷贝选择和基因重配三种机制完成。
分子内重组需要核酸分子的断裂及其它核酸分子的再连接，拷贝选择不涉及核酸分子的共价键断裂，基因重配则是具分段基因组病毒之间核酸片段交换，基因组各片段在子代病毒中随机分配。
病毒重组机制不同，其重组频率有很大差别，且RNA分段基因组病毒同型不同株病毒间的重组经重组重配机制进行，其重组率可高达50%。
通过病毒重组，可构建表达特定外源基因的重组病毒，可使灭活病毒经交叉感染或复感染得以复活，这在病毒的研究和利用上都具有重要意义。
病毒表型突变除了源于基因组的突变和重组外，还有一些非遗传因素影响病毒变异。
无囊膜病毒的转壳、表型混杂及具囊膜病毒的伪型病毒都可使病毒的表型发生改变。
病毒的同源干扰、缺陷干扰及缺陷病毒的存在也会对病毒表型变化产生影响。
如何利用病毒突变和重组建立病毒生物学研究的有效方法，如何利用重组病毒构建重要疾病基因治疗载体，是研究病毒遗传和变异的主要目的之一。
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1.2、突变率
DNA病毒复制具有校正（proofreading） 功能 ，RNA的复制缺少校正机制，病毒 RNA复制的错误率远远高于病毒DNA。
1.3、诱变
物理诱变 化学诱变 定点诱变：将病毒基因组任何既定部位的核
苷酸替换，或者使之缺失，或者插入另一段 核苷酸。
2、基因重组
分子内重组 重配
3.1、补偿作用
是指在感染的细胞中，病毒蛋白质之间由 于相互作用的结果，拯救了一种或两种病 毒或增加了病毒的产量。
Complementation
和 （或）
Progeny virus assembled using wt N and wt M proteins Genomes in progeny are either ts M or ts N
1.1、突变类型
基因组与表型变异
点突变：少数几对碱基的缺少、插 入或置换。
遗传结构改变：大段染色体的缺失、 重复、移位和倒位等。
自发突变与诱发突变
1.1.2、基因组变异 位点变异
缺损型干扰(defective interfering,DI)突变株
这是一种缺失突变的产物。自身不能复制, 只有在亲本野生株作为辅助病毒存在时才 能复制,但又干扰亲本病毒的复制,导致后 者数量减少。
Reassortment by independent assortment during dual infection.
adapted from Treanor JJ Infect. Med. 15:714
最近重配
此次甲型H1N1流感病毒包含北美和欧 亚猪流感病毒、人流感病毒以及禽流感 病毒的基因片段。正因为其基因片段不 同于传统的H1N1病毒，因此属于新病 毒。
(医学微生物学)5病毒的遗传和与变异
通过研究病毒的变异，科学家们还能够更好地 了解病毒进化的规律，从而为防治未来的疾病 提供依据。
病毒基因组结构和遗传特征
1
病毒基因组结构
病毒一般都具有一种核酸基因组，可以是DNA或RNA。它们的基因组结构相对简 单，通常只含有数千个碱基对。
2
病毒遗传特征
病毒的遗传物质相对较小，且它们不具备自我复制的能力，因此必须寄生在寄主 的细胞内完成其生命周期。
3
变异机制
病毒变异机制有多种，比如突变、基因重组、基因剪切等，这些变异机制会导致 病毒的生物学特性发生变化。
流感病毒
流感病毒的变异
流感病毒的变异特别迅速，这可能对疫苗的研制造 成困难。病毒通过重组和突变不断变异，从而不断 适应宿主的免疫系统。
对疫苗的影响
开发有效的流感疫苗一直是一项全球挑战，因为流 感病毒变异速度很快，使得研发新型疫苗难度不断 增加。
2
病毒复制过程中的变异
疱疹病毒在复制过程中会发生重组、复制差错等变异，从而导致病毒产生不同的 亚型，在临床上表现出不同的病理学特征。ຫໍສະໝຸດ 3病毒对治疗的挑战
疱疹病毒的变异给其治疗带来了巨大挑战，目前还没有治疗该病毒的特效药物。
乙型肝炎病毒
基因组结构
乙型肝炎病毒是一种双链DNA病毒，其基因组结构比较简单，但是具有一个病毒感染所必需 的表面抗原和内部抗原。
病毒变异对药物研发的影响
治疗方案调整
病毒的变异提示我们需要针对不同的病毒亚型选择 不同的药物，因此医生需要对病情进行综合评估， 从而制定针对性的治疗方案。
研发新型药物
病毒变异对已有药物疗效的影响说明了需要研制更 多、更有效的药物以对抗不断进化的病毒。
未来研究方向
病毒的遗传和变异
病毒的遗传和变异病毒在增殖过程中常发生基因组中碱基序列的置换、缺失或插入，引起基因突变。
病毒因基因突变而发生表型改变的毒株称为突变株(Inutant)。
1．基因突变(1)条件致死性突变株(conditlonal-lethal mutant)：是只能在某种条件下增殖的病毒株，如温度敏感性突变株(temperature-sensltlVe mutant，ts)在28～35℃条件下可增殖，而在36～40℃条件下不能增殖。
主要原因是高温下ts株的基因所编码的酶蛋白或结构蛋白质失去功能，使病毒不能增殖。
(2)宿主范围突变株(host-Ⅷlge mutant，hr)：是指病毒基因组的突变影响了对宿主细胞的感染范围，能感染野生型病毒不能感染的细胞。
例如可对分离的流感病毒株等进行基因分析，及时发现该病毒株是否带有非人源(禽、猪)的血凝素(H5、H7等)而发生宿主范围的变异。
(3)耐药突变株(drug-resistant mutant)：常因编码病毒酶的基因突变导致药物作用的靶酶特性改变，使病毒对药物产生抗性而能继续增殖。
2. 基因重组与重配两种病毒同时或先后感染同一宿主细胞时发生基因的交换，产生具有两个亲代特征的子代病毒，并能继续增殖，该变化称为基因重组(gene recombination)，其子代病毒称为重组体(recombinant)。
对于基因分节段的RNA病毒，如流感病毒、轮状病毒等，通过交换。
RNA节段而进行基因的重组称为基因重配(gene reassortment)。
散而言，发生重配的概率高于基因重组的概率。
3．基因整合某些病毒感染宿主细胞的过程中，病毒的DNA片段可插入细胞染色体DNA中，这种病毒基因组与细胞基因组的重组过程称为基因整合(gene integration)。
多种DNA病毒、反转录病毒等均有整合宿主细胞染色体的特性，整合既可引起病毒基因的变异，也可引起宿主细胞染色体基因的改变，易导致细胞转化发生肿瘤等。
08病毒的遗传与变异
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病毒遗传变异病毒的遗传与变异
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医学微生物学4一猪生九仔连母十个样
4.猪生九仔，连母十个样。
遗传的中心法则
转录翻译
复制
DNA mRNA Protein
逆转录
（半保留不连续复制）
¾有线形、环形、分节段与不分节段
之分。
¾有极性差异。
¾某些有遗传信息逆向转录。
¾连续传代培养时，有些子代病毒能够在敏感细胞中产生在大小、颜色或外形上不同于亲代病毒的蚀斑，这种子代病毒称为蚀斑突变株；
+分子内重组分子间重组
Virus A
yp
Phenotype mixing Virus A Virus A Virus B Virus B POLYPOIDY
A virus
或
A virus。
病毒的遗传与变异
分段基因组
病毒核酸由多个片段组成 ，如流感病毒、轮状病毒 等。
病毒基因表达与调控
立即早期基因表达
病毒感染细胞后，立即表达的基因，主要参与病毒基因组的复制和转 录调控。
早期基因表达
在病毒DNA复制开始前表达的基因，编码与病毒DNA复制相关的蛋 白质。
晚期基因表达
在病毒DNA复制完成后表达的基因，编码病毒的结构蛋白和功能蛋白 。
基因型分析
通过对病毒基因序列进行分型分析，了解不同病 毒株之间的遗传关系和变异特点。
进化树分析
利用生物信息学软件对病毒核酸序列进行进化树 构建，揭示病毒的进化历程和变异趋势。
05
抗病毒药物设计与应用策 略
针对病毒遗传物质药物设计
核酸类药物
通过干扰病毒基因组复制、转录 和翻译等过程，抑制病毒增殖。 如核苷类似物可竞争性抑制病毒 DNA或RNA聚合酶活性。
03
病毒遗传变异与疾病关系
病毒遗传变异导致疾病发生
基因突变
病毒基因组在复制过程中发生随 机突变，可能导致病毒毒力、传 播能力等发生变化，进而引发疾
病。
基因重组
不同病毒株之间发生基因交换， 产生新的病毒株，具有更强的适
应性和致病性。
宿主适应性
病毒在传播过程中逐渐适应宿主 环境，通过变异提高在宿主细胞
基因表达调控
病毒通过自身编码的转录因子或利用宿主细胞的转录因子来调控基因 的表达，确保病毒在感染周期中正确表达所需的蛋白质。
02
病毒变异现象及原因
病毒变异类型
基因突变
病毒基因组中碱基的替换 、插入或缺失，导致病毒 遗传信息的改变。
基因重组
不同病毒株之间或病毒与 宿主细胞基因组的交换， 产生新的病毒基因组组合 。
病毒遗传变异与抗药性演化机制探索
病毒遗传变异与抗药性演化机制探索病毒是一类微生物，其具有高度的变异性和适应性，使得它们能够在不同的宿主和环境中存活和繁殖。
病毒的遗传变异和抗药性演化机制是研究者们长期以来关注的热点话题。
在这篇文章中，我们将探讨病毒的遗传变异和抗药性演化机制，并阐述其对人类健康和公共卫生的重要性。
病毒的遗传变异是指病毒基因组中发生的随机突变和重组事件。
这些变异可能是单个核苷酸的改变，也可能是基因组片段的插入、缺失或重排。
病毒的遗传变异可以导致病毒株之间的差异，从而影响其传播能力、病原性和复制能力。
此外，病毒的遗传变异也是病毒对抗宿主免疫系统的一种策略。
通过改变其表面蛋白的结构或修饰，病毒可以避免被宿主免疫系统识别和清除，从而增加其感染宿主的成功率。
病毒的抗药性是指在药物治疗过程中，病毒对药物产生耐药性的能力。
这是一个严重的公共卫生问题，因为耐药病毒株的出现可能导致药物治疗的失败，增加疾病的传播和复发风险。
病毒的抗药性演化机制包括两个主要方面：遗传变异和选择压力。
遗传变异使得病毒能够产生能够抵抗药物作用的突变。
这些突变可能发生在病毒的靶点基因中，使得药物不能再有效地结合到目标上。
此外，病毒还可以通过增加药物的代谢速度或改变药物在细胞内的运输方式来发展抗药性。
选择压力是指病毒在药物作用下的生存压力。
在药物治疗期间，药物会选择性地杀死对其敏感的病毒株，而对抗药性突变株的选择压力相对较低。
这导致抗药性病毒株在感染群体中逐渐占据优势地位，而传统药物的疗效逐渐降低。
此外，选择压力还可以通过促进病毒的遗传变异来加速抗药性的演化。
当病毒面临药物治疗时，高度变异的病毒株更有可能产生具有抗药性的突变，从而逃避药物的作用。
对于了解和控制病毒的遗传变异和抗药性演化机制，科学家们正在进行深入的研究。
利用先进的测序技术，研究者可以追踪病毒在不同宿主和环境中的遗传变异，并分析其与抗药性相关的基因和突变。
这些研究有助于我们对病毒的遗传变异和抗药性演化机制有更全面的认识，并为制定针对性的防控策略提供科学依据。