第七章成药性PPT课件
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中成药学ppt课件
*
调和肝脾类
功用：调和肝脾，用于肝脾不和证 逍遥丸 处方：柴胡，当归，白芍，白术（炒），茯苓各100g，甘草（炙）80g，薄荷20g 性状：棕褐色大蜜丸，味甜。 功能：疏肝清热，健脾养血 主治：肝郁血虚，肝脾不和，郁而化热证 应用：功能性子宫出血，肝炎，肝硬化，高脂血症，抑郁等 药理研究：解热抗炎，抗菌，降转氨酶，利胆，抗溃疡，降血压血脂，调节子宫 功能 （白术）
*
用法：内服，外用 用量：以年龄，药效等为影响要素 禁忌：1、饮食禁忌 2、妊娠禁忌 3、配伍禁忌 不良反应：1、毒副作用 2、过敏反应 不良反应原因：1、剂量过大 2、用药时间过长 3、炮制或工艺不当 4、剂型不当 5、配伍不当 6、辨证不当 7、误用成药合理 4、讲究工艺 5、加强监管 6、注意过敏史 7、严密观察用药反应 （八角茴香） （阿胶）
知识改变命运 技能造就人生
*
中成药学 ——总论
中成药学定义：它是以中药材为原料，在中医药理论指导下，按照组方原则，以一定的 处方和方法加工制成一定的剂型，供临床医生辩证使用或患者根据需要直接购买的 一类药物。 中成药学发展：《肘后备急方》， 《千金要方》， 《千金翼方》， 《太平惠民和剂局方》， 《本草纲目》 ， 《普济方》， 《中华人民共和国药典》。 处方来源：1、历代医籍文献中研制 2 、流传验方中研制 3、优选传统古方中创制 4、已知中药成分中研制新药 5、改造已知生物活性成分结构研制新药 6、市售中成药改变剂型 7、科研成果获奖项目处方开发新药 8、医院研制，内部验方中开发新药 命名：1、以组成药物 2、以处方的主要功用 3、以成药的主治 4、以用法，制剂特点 5、取类比象法 6、处方来源 分类：1、功用 2、剂型 3、笔画多少顺序 储存保管特点：受剂型影响 有效期、保存期等：受气候地域等多因素影响，无统一标准。 组方原则：君、臣、佐、使的意义 治法：沿用中医理论 （斑蝥）
调和肝脾类
功用：调和肝脾，用于肝脾不和证 逍遥丸 处方：柴胡，当归，白芍，白术（炒），茯苓各100g，甘草（炙）80g，薄荷20g 性状：棕褐色大蜜丸，味甜。 功能：疏肝清热，健脾养血 主治：肝郁血虚，肝脾不和，郁而化热证 应用：功能性子宫出血，肝炎，肝硬化，高脂血症，抑郁等 药理研究：解热抗炎，抗菌，降转氨酶，利胆，抗溃疡，降血压血脂，调节子宫 功能 （白术）
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用法：内服，外用 用量：以年龄，药效等为影响要素 禁忌：1、饮食禁忌 2、妊娠禁忌 3、配伍禁忌 不良反应：1、毒副作用 2、过敏反应 不良反应原因：1、剂量过大 2、用药时间过长 3、炮制或工艺不当 4、剂型不当 5、配伍不当 6、辨证不当 7、误用成药合理 4、讲究工艺 5、加强监管 6、注意过敏史 7、严密观察用药反应 （八角茴香） （阿胶）
知识改变命运 技能造就人生
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中成药学 ——总论
中成药学定义：它是以中药材为原料，在中医药理论指导下，按照组方原则，以一定的 处方和方法加工制成一定的剂型，供临床医生辩证使用或患者根据需要直接购买的 一类药物。 中成药学发展：《肘后备急方》， 《千金要方》， 《千金翼方》， 《太平惠民和剂局方》， 《本草纲目》 ， 《普济方》， 《中华人民共和国药典》。 处方来源：1、历代医籍文献中研制 2 、流传验方中研制 3、优选传统古方中创制 4、已知中药成分中研制新药 5、改造已知生物活性成分结构研制新药 6、市售中成药改变剂型 7、科研成果获奖项目处方开发新药 8、医院研制，内部验方中开发新药 命名：1、以组成药物 2、以处方的主要功用 3、以成药的主治 4、以用法，制剂特点 5、取类比象法 6、处方来源 分类：1、功用 2、剂型 3、笔画多少顺序 储存保管特点：受剂型影响 有效期、保存期等：受气候地域等多因素影响，无统一标准。 组方原则：君、臣、佐、使的意义 治法：沿用中医理论 （斑蝥）
第七篇-芳香胺类药PPT课件
直接反应 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因
水解后反应 对乙酰氨基酚
难/无重氮化反应 盐酸利多卡因 盐酸丁卡因
稀HCl水解
酰胺基邻位两个 甲基，因空间位 阻影响水解，重 氮化-偶合反应难
N-亚硝基化合物（乳白色↓）
-
8
FeCl3 反应
对乙酰氨基酚具有酚 羟反应基，结显构蓝，紫可色与FeCl3
与重金属离子反应
-
14
有关物质的TLC法
方法：
样品处理：1g细粉，加5mL乙醚提取，取上清 液200L点样
对照品浓度：50 g/mL，取40 L点样
固定相：硅胶GF254薄板 展开剂：氯仿-丙酮-甲苯（13 : 5 : 2）
限量 ？
检测方法：紫外光254nm下观察荧光
规定：供试品中杂斑点不得较对照主斑点深、大
-
15
盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检 查
在注射剂制备和贮存过程中受到pH、温度、 光线、时间、金属离子等因素影响，发生 水解、脱羧、氧化反应，使注射剂颜色变 黄、疗效下降、毒性增加。中国药典采用 TLC法控制该杂质
-
16
方法
供试品试液：2.5mg/mL 对照品溶液：30 g/mL
限量 ？
第七章 芳香胺类药物的分析
-
1
内容
芳胺类药物的分析 苯乙胺类药物的分析 苯丙胺类药物的分析
芳烃胺类
-
2
芳胺类药物的分析
基本结构与化学性质 对氨基苯甲酸酯类药物
芳伯胺基——有重氮化-偶合反应 酯键——易水解 侧链烃胺——具碱性
重氮化-偶合反应
- 易水解
碱性
3
代表性药物
盐酸普鲁卡因
苯佐卡因
-
19
水解后反应 对乙酰氨基酚
难/无重氮化反应 盐酸利多卡因 盐酸丁卡因
稀HCl水解
酰胺基邻位两个 甲基，因空间位 阻影响水解，重 氮化-偶合反应难
N-亚硝基化合物（乳白色↓）
-
8
FeCl3 反应
对乙酰氨基酚具有酚 羟反应基，结显构蓝，紫可色与FeCl3
与重金属离子反应
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14
有关物质的TLC法
方法：
样品处理：1g细粉，加5mL乙醚提取，取上清 液200L点样
对照品浓度：50 g/mL，取40 L点样
固定相：硅胶GF254薄板 展开剂：氯仿-丙酮-甲苯（13 : 5 : 2）
限量 ？
检测方法：紫外光254nm下观察荧光
规定：供试品中杂斑点不得较对照主斑点深、大
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15
盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检 查
在注射剂制备和贮存过程中受到pH、温度、 光线、时间、金属离子等因素影响，发生 水解、脱羧、氧化反应，使注射剂颜色变 黄、疗效下降、毒性增加。中国药典采用 TLC法控制该杂质
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16
方法
供试品试液：2.5mg/mL 对照品溶液：30 g/mL
限量 ？
第七章 芳香胺类药物的分析
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1
内容
芳胺类药物的分析 苯乙胺类药物的分析 苯丙胺类药物的分析
芳烃胺类
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2
芳胺类药物的分析
基本结构与化学性质 对氨基苯甲酸酯类药物
芳伯胺基——有重氮化-偶合反应 酯键——易水解 侧链烃胺——具碱性
重氮化-偶合反应
- 易水解
碱性
3
代表性药物
盐酸普鲁卡因
苯佐卡因
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19
最新药物合成教学资料 药物合成反应(第三版_闻韧第七章_还原反应幻灯片课件
催化剂
钯(Pd， Palladium)催化剂：
钯 黑P d C l2 + H 2
P d ↓ + H C l P d ( 黑 色 粉 末 )
P d C l2 + H C H O + N a O H P d ↓ + H C O O N a + N a C l+ H 2 O
载体钯：加入多孔物质载体（活性炭、CaCO3、 BaSO4、硅藻土、Al2O3)，增大比表面，增大活性。
a:作用物分子向催化剂界面扩散; b:作用物分子向催化剂表面吸附(物理和化学); c:作用物分子向催化剂表面发生化学反应; d:产物分子在催化剂表面解析; e:产物分子由催化剂界面向介质扩展。
Organic Reactions for Drug Synthesis
多相催化氢化法
一般决速步骤主要为吸附和解吸两步
特点：催化活性大，常温常压，适应于中性或酸性反 应条件
催化剂
镍（Nickle）催化剂:
•Raney 镍，载体镍，还原镍等 •特点：价廉易得，还原范围广 •Raney镍(活性镍)：多孔海绵状骨架结构的金属 微粒(比表面积大) •中性或弱碱性：还原炔、烯、硝基、氰基，羰基、 芳杂环，芳稠环，C-X, C-S等； •不还原羧酸、酯、酰胺、苯等； •酸性下无活性
有机化合物还原反应机理
• 亲电反应：亲电加成
➢ 硼烷的制备 ➢ 硼烷对不饱烃化合物的还原
➢ 硼烷对羰基化合物的还原 （不还原酰氯）
Organic Reactions for Drug Synthesis
有机化合物还原反应机理
• 自由基反应机理
电子从活泼金属表面转移到被还原基团，形成负离子 和自由基，从介质获取质子，然后再动金属表面获取 一个电子，再从溶剂中获取一个质子。 ➢ 氢化还原机理
中药学--中药性能 课件
❖ 最早形成的最古老的一种性能。 ❖ 五味比其他的药性可能更容易感知 ❖ 徐灵胎 “入口则知味，入腹则知性”
三、五味与药物作用的关系 1.辛能行能散、润肾燥、辛能散结、辛能通窍。 发散、行气、活血等作用，解表药、行气药、活血化 瘀药、化湿药、温里药、开窍药很多都是芳香的药
辛散：可解侵于肌表的六淫之邪，具有发散表邪的作 用，治疗表证。 辛行：促进气血运行，有行气、行血作用，治疗气滞 血瘀。 辛香：芳香，避秽，开窍作用，治疗窍闭，湿滞中焦 证。辛以润之：润肺止咳，润养补肺
6、相反：两药合用后能产生或增强毒性或副作用。 ❖ 《蒙筌》：“有相反者，两相仇隙，必不可使合和
也。” ❖ 《纲目》：“相反者，两不相合也。” ❖ 《医学正传》：“其为性相反者，各怀酷毒，如两
仇相敌，决不与之同队也。” ❖ 《珍珠囊补遗药性赋》：“若所谓相反，则各怀酷
毒，两仇不共，共必害事也。”
四、 六种配伍关系按效应可分为四类： ❖ 1、增强疗效——相须、相使。 ❖ 2、减轻毒副作用——相杀、相畏。 ❖ 3、使疗效降低——相恶。 ❖ 4、产生毒副作用——相反。
第六章 用药禁忌
❖ 用药禁忌概念： 为确保疗效，或避免出现毒副作用以保
证用药安全，临床上在某些情况下不能使用 某些药，或不能将特定的两种药一起使用。
❖ 一.配伍禁忌 ❖ 概念：两种特定的药不能配伍同用。实即相
反或相恶，以前者为主。前人总结为十八反 和十九畏。
❖ 1、十八反： 歌诀：
本草明言十八反，半蒌贝蔹及攻乌；
❖ 三、影响升降浮沉的因素
❖ 四、升降浮沉的临床意义
❖ 其一，利用药物的升降浮沉性能，纠正人体 气机的升降出入失调 ，使之恢复正常。
❖ 其二，顺应气机趋向，因势利导，祛邪外出。
成药性 类药性质
化和改造中，使药物的安全性、药效学、药动学、代 谢稳定性和药学(物理化学)等性质同步地构建于一个 分子之中 优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。
精品课件
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。
是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够 获得专利以保障研发药物的知识产权。
精品课件
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 增量
苗头物均值 先导物均值
分子量 207.7
174.1
382.8
氢键给体 1.7
1.7
0
氢键接受体 2.9 2.7
非氢原子数 12.8
增 量 大 5.6
精品课件
28.5
成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药 物潜能的过程的研究。 至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t 在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化 合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低 成本。成药性评价包括： 1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则 就是其中的一部分 2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性 3）ADME 4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度 5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
结构中往往有“冗”的原子或基团，不利吸收、过 膜和代谢等
过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的 基团。
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避
精品课件
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。
是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够 获得专利以保障研发药物的知识产权。
精品课件
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 增量
苗头物均值 先导物均值
分子量 207.7
174.1
382.8
氢键给体 1.7
1.7
0
氢键接受体 2.9 2.7
非氢原子数 12.8
增 量 大 5.6
精品课件
28.5
成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药 物潜能的过程的研究。 至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t 在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化 合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低 成本。成药性评价包括： 1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则 就是其中的一部分 2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性 3）ADME 4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度 5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
结构中往往有“冗”的原子或基团，不利吸收、过 膜和代谢等
过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的 基团。
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避
成药性ppt课件
分子设计
剂型设计
物质基础
.
剂量设计
服用方式
中药新药---中药复方
古义:以两个或两个以上的单方组成的方剂 今义：由两味或两味以上的中药组成
中药复方是中医临床应用的主要形式，最具中医药特色，它是一个复杂的 体系，并不是简单的药物堆砌，其化学成分也并非单味药物化学成分的简 单相加。
.
中药新药的研究
科学阐明中药复方的药效物质基础，必须坚持 化学成分研究和药理研究相结合。
中药新药研究中评价成药性最直接的学科： 中药化学
.
化学结构是本质
.
中药研究新思路
组合化学研究 中药复方的组合化学研究，是以中药复方作为天然的组
合化学库（NCCL）， 具有多靶作用机理特征为依据， 采用能反映复方疗效的药理学指标，通过组分或单体成 分的组合筛选，找出其性最强的组分构件，即确定复方 有效分子的构成。
.
观
.
1、具有药理作用的化合物能够进入I 期临床
2、具有适宜药代（ADME）和安全的性质（Lipinski）
成药性是对先导物优化和候选药物的目标
类药性：是对苗头或先导化合物的基本要求，
体现在类药5原则 （Lipinskiˊs Rule of Five）所涵盖的内容。
成药性≠. 类药性
成药性与类药性的关系
.
成功药物的两个必须条件
成功的药物的两大支柱是内在活性和成药性。
内在活性体现在足够的强度和选择性；
成药性包括适宜的物理化学、生物化学、药代动 力学、安全和结构新颖等属性。
.
药物在体内的过程：内在活性和成药性的地 位
.
这些属性和谐共存于药物的分子结构中
成功的药物
.
第七章各类制剂分析教材PPT课件
服用时剂量的准确性。 酒剂和酊剂：应作最低装量检查，检查结果应符合药典规定。
糖浆剂 合剂
一、一般质量要求
5. 乙醇量
酒剂、酊剂均要规定乙醇含量，多用气相色谱法。
6.甲醇量 酒剂和酊剂，规定甲醇含量不得超过0.4g/l。
7. 防腐剂量 必须对此作出规定，必要时需对防腐剂的含量进
行测定。 8. 微生物限度标准
被测成分的理化性质 被测成分的存在状态
概述
净化除杂
要考虑被测成分的性质 共同干扰组分的性质 净化方法的实用性 净化方法的回收率
概述
重点剂型
蜜丸 软胶囊剂 颗粒剂 栓剂 滴丸剂 糖浆剂 橡胶膏剂
第一节
液体中药制剂的分析
包括
合剂、口服液 酒剂 酊剂
注射剂
一、一般质量要求
1.性状
➢ 合剂、口服液：不得有酸败、异臭、产生气体或其它 变质现象，在贮存过程中允许有微量轻摇易散的沉淀。
二、液体中药制剂质量分析的特点
3.酒剂和酊剂 所含杂质较少，样品的前处理相对较易，有
的甚至可以直接进行分析。但对于成分较复杂 的样品，仍需经净化分离后才能进行。 如蒸去乙醇，有机溶剂萃取；
含生物碱类成分特殊处理
三、液体中药制剂的质量分析
2. 2 相对密度的测定 比重瓶法（液体或半固体制剂常用）
第七章 各类中药制剂分析
中药制剂分析
概述
中药制剂传统剂型有丸、散、膏、丹、 汤、酒等。
新剂型有注射剂、气雾剂、片剂、颗粒 剂、胶囊剂、口服液等。
概述
除去制剂中干扰成分 选取适合的提取
本章
分离、净化方法
要点
准确测定待测成分 选取合适的分析方法
及评价方法
概述
要考虑存在剂型的特点 提取分离被测成分 被测成分的含量
糖浆剂 合剂
一、一般质量要求
5. 乙醇量
酒剂、酊剂均要规定乙醇含量，多用气相色谱法。
6.甲醇量 酒剂和酊剂，规定甲醇含量不得超过0.4g/l。
7. 防腐剂量 必须对此作出规定，必要时需对防腐剂的含量进
行测定。 8. 微生物限度标准
被测成分的理化性质 被测成分的存在状态
概述
净化除杂
要考虑被测成分的性质 共同干扰组分的性质 净化方法的实用性 净化方法的回收率
概述
重点剂型
蜜丸 软胶囊剂 颗粒剂 栓剂 滴丸剂 糖浆剂 橡胶膏剂
第一节
液体中药制剂的分析
包括
合剂、口服液 酒剂 酊剂
注射剂
一、一般质量要求
1.性状
➢ 合剂、口服液：不得有酸败、异臭、产生气体或其它 变质现象，在贮存过程中允许有微量轻摇易散的沉淀。
二、液体中药制剂质量分析的特点
3.酒剂和酊剂 所含杂质较少，样品的前处理相对较易，有
的甚至可以直接进行分析。但对于成分较复杂 的样品，仍需经净化分离后才能进行。 如蒸去乙醇，有机溶剂萃取；
含生物碱类成分特殊处理
三、液体中药制剂的质量分析
2. 2 相对密度的测定 比重瓶法（液体或半固体制剂常用）
第七章 各类中药制剂分析
中药制剂分析
概述
中药制剂传统剂型有丸、散、膏、丹、 汤、酒等。
新剂型有注射剂、气雾剂、片剂、颗粒 剂、胶囊剂、口服液等。
概述
除去制剂中干扰成分 选取适合的提取
本章
分离、净化方法
要点
准确测定待测成分 选取合适的分析方法
及评价方法
概述
要考虑存在剂型的特点 提取分离被测成分 被测成分的含量
药物合成反应(全) ppt
定义：分子中形成C-X的反应 特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能
转化成其它官能团。
？
-
32
1 制备药物中间体
皮质激素----醋酸可的松
-
33
2 制备生理活性的含卤素的有机药物
-
34
卤化反应的类型
➢ 加成反应 X2, HX, HOX
➢ 取代反应 烷烃; -H 取代; 芳香环上取代
➢ 化学结构式为：
HO C H
H C NHCOCHCl2 CH2OH
1R,2R (-)
H C OH
Cl2CHCOHN
CH CH2OH
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有- 抗菌活性, 临床使用 16
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
HCl , H2O
H NH2.HCl
H NH2
15% NaOH
拆分
O2N
C C CH2OH
O2N
C C CH2OH
OH H
OH H
H NHCOCH3
H NHCOCHCl2
O2N
C
CHCl2COOCH3 , CH3OH C CH2OH
O2N
C C CH2OH
OH H
-
OH H
17
氟哌酸（Norfloxacin）的合成
H ClH 3 C
P h
C3 -H CCh -P
CC +
H
P h
CC
H
Cl H 3 C
Cl
Ph
H3C H2C C CCll
转化成其它官能团。
？
-
32
1 制备药物中间体
皮质激素----醋酸可的松
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33
2 制备生理活性的含卤素的有机药物
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34
卤化反应的类型
➢ 加成反应 X2, HX, HOX
➢ 取代反应 烷烃; -H 取代; 芳香环上取代
➢ 化学结构式为：
HO C H
H C NHCOCHCl2 CH2OH
1R,2R (-)
H C OH
Cl2CHCOHN
CH CH2OH
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有- 抗菌活性, 临床使用 16
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
HCl , H2O
H NH2.HCl
H NH2
15% NaOH
拆分
O2N
C C CH2OH
O2N
C C CH2OH
OH H
OH H
H NHCOCH3
H NHCOCHCl2
O2N
C
CHCl2COOCH3 , CH3OH C CH2OH
O2N
C C CH2OH
OH H
-
OH H
17
氟哌酸（Norfloxacin）的合成
H ClH 3 C
P h
C3 -H CCh -P
CC +
H
P h
CC
H
Cl H 3 C
Cl
Ph
H3C H2C C CCll
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第七章成药性
一、概述
新药创制过程: 将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有 效、稳定和质量可控的要求。
生物学: 活性评价模型和评价方法 化学: 发现苗头化合物(hit)和(或)先导化合物(lead)，优化结 构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物 (drug candidate) 按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批 后进入临床I期、II期和III期研究，最终经批准上市应用
先导物的质量判断与保障
1). 先导物应有较大的化学空间进行优化
先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发 相对分子质量大的先导物
与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物
结构中往往有“冗余”的原子或基团，不利吸收、过膜和代 谢等 过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的基团。 单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避免错 误的导向。
基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术)
Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219． Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039
苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固
夫罗曲普坦
NHCH3
2. 先导物的标准
先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，
普遍认可的标准--类药特征(drug-like)，反映在药效 学、药代和理化性质上应达到一定的要求。 1).药效学--活性
活性强度一般在1.0μmol· L-1 (酶)～0.1μmol·L-1(受体) 范围 存在剂量(浓度)和活性的相关性
2). 药代动力学性质--达到ADMET的基本要求
口服生物利用度(F)＞ 10％
消除半衰期(t1/2) ＞ 30 min
与CYP450结合：低 在治疗窗口下，无毒性 对人肝微粒体的清除率＜ 23μL· min-1· mg-1 分布容积Vd ＞ o.5L· kg-1
与血浆蛋白的结合率＜ 99.5％
5-10倍的治疗剂量下，无三致作用
3). 物理化学性质
相对分子质量＜500;
水溶解性＞10μg· mL-1；
脂水分配系数clog P或分布系数log D 0～3.0。
4). 化学结构
一般含脂肪或芳香环数1～5个
可旋转的柔性键2~15个
氢键给体不超过2个 氢键接受体不多于8个 偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和 物化性质。 先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够 获得专利以保障研发药物的知识产权。
3.先导物的优化
优化目的
将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药 物的过程
通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优 化和改造中，使药物的安全性、药效学、药动学、代 谢稳定性和药学(物理化学)等性质同步地构建于一个 分子之中
优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。 是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
2). 用细胞或功能性试验评价活性强度
3). 提高化合物的代谢稳定性
往忽略分子的成药性，即使发现了高活性化合 物，却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发 前途。 机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具 ,准
确性、可靠性尚设计
整合各种生物学方法的试验结果，达到对药效强度和
选择性、药代(ADME)的合理配置，以判断受试化合物
是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度 ，确保产生药效作用。
优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成
败至关重要;
候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准
则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。
1.从苗头化合物到先导物
苗头化合物(hit):
对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。 苗头化合物的发现途径: 理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计) 随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库)
细胞色素P450试验: 是否是重要CYP亚型的底物、诱导剂 或抑制剂;
肝微粒体和肝细胞温孵试验:评价代谢类型和速率。
4). 整体动物的药动力学试验
对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试 验，用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度 和时间的关系、消除半衰期和清除率等。
组合化学和高通量筛选(HTS)所得的化合物，往
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数
分子量 氢键给体
苗头物均值
174.1 1.7
先导物均值
382.8 1.7 5.6 28.5
增量
207.7 0 2.7 15.7
氢键接受体 2.9 非氢原子数 12.8
增量大
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
这是一条研究开发链, 确定候选药物是个重要环节
发现 苗头物
确认 先导物
优化 先导物
确定 候选物
1980年代以来的主要模式
研究阶段
原料药试验 制剂学试验 药效学试验 药动力学试验 安全性试验 开发阶段 I期临床 II期临床 III期临床
上市
新药研究与开发过程
新药研发各个环节的价值贡献度
先导物的发现与 优化约占价值链 10%,时程约35年, 但决定了后 面90%的命运
有的缺陷不能发展成先导物
活性表现为非特异作用 药代动力学不合理 物化性质差 毒副作用大 作用机制不明确
苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法
电子等排置换原子、基团或片段
NH2 O HO H2N N H
5-HT, hit lead
NH2 O H2N N H N H
6). 改善溶解性和化学稳定性
在分子的非药效团部位引入溶解性基团，消除化学不稳 定原子或基团。
根据药物的作用部位调节化合物的脂一水分配性
一、概述
新药创制过程: 将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有 效、稳定和质量可控的要求。
生物学: 活性评价模型和评价方法 化学: 发现苗头化合物(hit)和(或)先导化合物(lead)，优化结 构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物 (drug candidate) 按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批 后进入临床I期、II期和III期研究，最终经批准上市应用
先导物的质量判断与保障
1). 先导物应有较大的化学空间进行优化
先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发 相对分子质量大的先导物
与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物
结构中往往有“冗余”的原子或基团，不利吸收、过膜和代 谢等 过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的基团。 单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避免错 误的导向。
基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术)
Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219． Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039
苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固
夫罗曲普坦
NHCH3
2. 先导物的标准
先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，
普遍认可的标准--类药特征(drug-like)，反映在药效 学、药代和理化性质上应达到一定的要求。 1).药效学--活性
活性强度一般在1.0μmol· L-1 (酶)～0.1μmol·L-1(受体) 范围 存在剂量(浓度)和活性的相关性
2). 药代动力学性质--达到ADMET的基本要求
口服生物利用度(F)＞ 10％
消除半衰期(t1/2) ＞ 30 min
与CYP450结合：低 在治疗窗口下，无毒性 对人肝微粒体的清除率＜ 23μL· min-1· mg-1 分布容积Vd ＞ o.5L· kg-1
与血浆蛋白的结合率＜ 99.5％
5-10倍的治疗剂量下，无三致作用
3). 物理化学性质
相对分子质量＜500;
水溶解性＞10μg· mL-1；
脂水分配系数clog P或分布系数log D 0～3.0。
4). 化学结构
一般含脂肪或芳香环数1～5个
可旋转的柔性键2~15个
氢键给体不超过2个 氢键接受体不多于8个 偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和 物化性质。 先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够 获得专利以保障研发药物的知识产权。
3.先导物的优化
优化目的
将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药 物的过程
通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优 化和改造中，使药物的安全性、药效学、药动学、代 谢稳定性和药学(物理化学)等性质同步地构建于一个 分子之中
优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。 是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
2). 用细胞或功能性试验评价活性强度
3). 提高化合物的代谢稳定性
往忽略分子的成药性，即使发现了高活性化合 物，却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发 前途。 机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具 ,准
确性、可靠性尚设计
整合各种生物学方法的试验结果，达到对药效强度和
选择性、药代(ADME)的合理配置，以判断受试化合物
是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度 ，确保产生药效作用。
优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成
败至关重要;
候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准
则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。
1.从苗头化合物到先导物
苗头化合物(hit):
对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。 苗头化合物的发现途径: 理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计) 随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库)
细胞色素P450试验: 是否是重要CYP亚型的底物、诱导剂 或抑制剂;
肝微粒体和肝细胞温孵试验:评价代谢类型和速率。
4). 整体动物的药动力学试验
对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试 验，用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度 和时间的关系、消除半衰期和清除率等。
组合化学和高通量筛选(HTS)所得的化合物，往
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数
分子量 氢键给体
苗头物均值
174.1 1.7
先导物均值
382.8 1.7 5.6 28.5
增量
207.7 0 2.7 15.7
氢键接受体 2.9 非氢原子数 12.8
增量大
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
这是一条研究开发链, 确定候选药物是个重要环节
发现 苗头物
确认 先导物
优化 先导物
确定 候选物
1980年代以来的主要模式
研究阶段
原料药试验 制剂学试验 药效学试验 药动力学试验 安全性试验 开发阶段 I期临床 II期临床 III期临床
上市
新药研究与开发过程
新药研发各个环节的价值贡献度
先导物的发现与 优化约占价值链 10%,时程约35年, 但决定了后 面90%的命运
有的缺陷不能发展成先导物
活性表现为非特异作用 药代动力学不合理 物化性质差 毒副作用大 作用机制不明确
苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法
电子等排置换原子、基团或片段
NH2 O HO H2N N H
5-HT, hit lead
NH2 O H2N N H N H
6). 改善溶解性和化学稳定性
在分子的非药效团部位引入溶解性基团，消除化学不稳 定原子或基团。
根据药物的作用部位调节化合物的脂一水分配性