克罗恩病发病机制的研究进展_程滢瑞
克罗恩病的遗传易感性相关发病机制研究进展
克罗恩病的遗传易感性相关发病机制研究进展
谢娜娜;巴亚斯·古楞;任建林
【期刊名称】《中国医药指南》
【年(卷),期】2012(010)020
【摘要】克罗恩病(Crohn disease,CD)是炎症性肠病IBD的一种亚型,病因未明,发病机制不清.目前认为它是一个复杂疾病,涉及多个基因,本质上为遗传易感个体在肠内微生物触发下发生的持续性和不恰当的炎性反应,其中黏膜免疫具有重要作用.已有文献报导了一些易感基因,表明遗传易感性的重要性.全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)已经成功鉴定出71种克罗恩病相关基因,基因座.此文,主要对这些易感基因,结合CD相关通路,对遗传易感性和环境因素,微生物因素如何相互作用影响肠内环境稳态导致CD发病进行综述.
【总页数】3页(P73-75)
【作者】谢娜娜;巴亚斯·古楞;任建林
【作者单位】福建医科大学协和临床医学院,福建厦门361004;厦门大学附属中山医院消化内科,福建厦门361004;福建医科大学协和临床医学院,福建厦门361004【正文语种】中文
【中图分类】R574
【相关文献】
1.Ⅱ型胶原诱导性关节炎遗传易感性及发病机制的研究进展 [J], 任峰玲;郭雄
2.克罗恩病遗传易感性的研究进展 [J], 肖琼怡;李运红;段丽萍
3.免疫相关GTP酶基因多态性与克罗恩病遗传易感性关联的Meta分析 [J], 李娟;田昊;蒋惠君;韩彬
4.NRG1/ErbB4与癫痫相关性及其遗传易感性研究进展 [J], 陈新元; 武羽洁; 季雨伟; 唐薇
5.川崎病发病机制中遗传易感性的研究进展 [J], 葛婷;都鹏飞
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克罗恩病的发病机制和治疗进展
克罗恩病的发病机制和治疗进展
李贞;程留芳
【期刊名称】《传染病信息》
【年(卷),期】2009(022)003
【摘要】克罗恩病(Crohn's disease,CD)是一种以小肠为主,累及全层节段性全胃肠道的非特异性炎症性肠道疾病(inflammatory bowel disease.IBD).该病须与溃疡性结肠炎、急性感染性结肠炎等鉴别诊断.该病在亚洲的发病率远低于西方国家,近10年来在我国的发病率有明显上升趋势.CD的病因与发病机制尚不明确.临床表现也复杂多样,且容易误诊,复发率高.在过去的10多年里,遗传和肠道免疫领域取得的研究成果为我们在研究IBD病因以及治疗上提供了新的思路.本文就CD的发病机制和治疗进展作一综述.
【总页数】5页(P178-182)
【作者】李贞;程留芳
【作者单位】解放军总医院,北京,100853;解放军总医院,北京,100853
【正文语种】中文
【中图分类】R574.62
【相关文献】
1.克罗恩病的发病机制及针灸治疗进展与思考 [J], 包春辉;施茵;马晓芃n;李赣;刘慧荣;吴璐一;吴焕淦
2.克罗恩病发病机制中的重要因素:种族还是遗传? [J], 巫协宁
3.克罗恩病发病机制的初步探索 [J], 巫协宁
4.饮食、肠道菌群、免疫等因素在克罗恩病发病机制中的作用 [J], 巫协宁
5.从整合医学角度探讨克罗恩病中医发病机制 [J], 黄智斌;刘奇;刘刚;何家鸣;陈水林;陈延
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克罗恩病的病因研究疾病发生机制的最新进展
克罗恩病的病因研究疾病发生机制的最新进展克罗恩病是一种慢性炎症性肠病，主要影响消化道的任何部位，尤其是小肠和结肠。
该病具有较高的发病率和复发率，严重影响患者的生活质量。
近年来，科学家们在克罗恩病的病因研究和疾病发生机制方面取得了一系列的重要进展。
本文将对最新的研究结果进行介绍。
一、遗传因素的作用多个研究表明，克罗恩病与遗传因素密切相关。
基因组宽关联研究（GWAS）发现，多个基因与克罗恩病的发生有关。
其中，NOD2/CARD15、ATG16L1和IRGM等基因突变与克罗恩病的易感性密切相关。
这些基因的突变可能导致免疫系统对肠道菌群异常反应，引发肠道炎症。
二、免疫系统的异常反应克罗恩病被认为是免疫系统异常反应的结果。
在正常情况下，免疫系统会对肠道菌群保持一种平衡的状态。
然而，患克罗恩病的人体免疫系统对肠道菌群产生异常反应，导致炎症反应的发生。
研究发现，克罗恩病患者肠道黏膜上的某些细菌（如粘附和侵袭型大肠杆菌）与炎症的程度密切相关。
这些细菌能够激活炎症相关的信号通路，导致炎性细胞因子的释放，诱导免疫细胞向炎症灶集聚，加剧肠道炎症反应。
三、肠道菌群失调肠道菌群的失调是克罗恩病发生机制的重要环节。
良好的肠道菌群可以保持肠道的稳态平衡，参与食物的消化吸收，阻止病原微生物的入侵，并调节免疫系统的功能。
然而，克罗恩病患者的肠道菌群组成与正常人存在差异。
研究发现，克罗恩病患者的肠道菌群种类减少，益生菌如双歧杆菌和乳酸菌的数量也较低，而致病菌如大肠杆菌的数量则增多。
肠道菌群的失衡会影响肠道黏膜屏障的稳定性，加剧肠道的炎症反应。
四、环境因素的影响环境因素对克罗恩病的病因发挥着一定的影响。
吸烟、不良饮食习惯、药物使用等环境因素与克罗恩病的发生密切相关。
吸烟是克罗恩病发生的重要危险因素之一。
研究表明，吸烟可以改变肠道黏膜的通透性，加重炎症反应，导致克罗恩病的加重。
良好的饮食习惯和合理的药物使用也可以减少克罗恩病的发生。
综上所述，克罗恩病的病因研究和疾病发生机制的最新进展主要涉及遗传因素、免疫系统异常反应、肠道菌群失调和环境因素等方面。
克罗恩病的病因研究进展和新药开发展望
克罗恩病的病因研究进展和新药开发展望克罗恩病是一种典型的炎症性肠道疾病，其病因至今尚未完全明确。
克罗恩病的发病和发展与遗传、环境、免疫、肠道菌群失调等多种因素有关。
近年来，众多研究团队致力于深入探究克罗恩病的病因，并积极开展新药研发，为患者提供更好的治疗选择。
研究进展1. 遗传因素的研究克罗恩病具有家族聚集性，遗传因素在疾病的发生中起到关键作用。
大量的基因关联研究表明，多个基因位点与克罗恩病的发生密切相关，如NOD2/CARD15、ATG16L1、IRGM等。
这些基因的功能异常可能导致肠道免疫系统的紊乱和肠道菌群失调，从而引发炎症反应。
2. 免疫失调的研究克罗恩病患者的免疫系统异常活化，并产生过度的炎症反应。
研究表明，T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞的异常功能与克罗恩病的发生和发展密切相关。
此外，炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等的高表达也是克罗恩病的一个特征。
3. 肠道菌群失调的研究肠道菌群的紊乱对于克罗恩病的发生和发展起到重要作用。
已有研究发现，克罗恩病患者的肠道菌群多样性降低，某些致病菌数量明显增加。
肠道菌群的失调可能导致肠道黏膜屏障功能受损，使有害物质易于渗透进入肠道黏膜，引起炎症反应。
新药开发展望1. 靶向免疫调节剂针对克罗恩病患者免疫系统异常活化的特点，研究人员正在开发靶向免疫调节剂。
这类药物能够调节炎症细胞的活性，抑制过度的免疫反应，从而减轻克罗恩病症状。
在临床试验中已出现一些具有潜力的候选药物。
2. 肠道菌群调节剂肠道菌群的失调是克罗恩病的一个重要病因，因此，调节肠道菌群成为一种新的治疗策略。
目前，研究人员正在积极探索肠道菌群调节剂，用于恢复肠道菌群的平衡，减少有害菌数量或增加有益菌的比例，以达到治疗克罗恩病的目的。
3. 靶向炎性细胞因子的药物克罗恩病患者炎性细胞因子的过度表达是疾病进展的一个关键环节。
因此，研究人员致力于开发能够靶向炎性细胞因子（如TNF-α）的药物。
克罗恩病的病因与发病机制解析
克罗恩病的病因与发病机制解析克罗恩病（Crohn's disease）是一种慢性炎症性肠病，其具体的病因和发病机制引起了广泛的关注和研究。
虽然目前准确的病因尚不清楚，但通过多年的研究，人们已经发现了一些可能与克罗恩病相关的因素。
首先，遗传因素被认为是导致克罗恩病发病的一个重要因素。
研究发现，某些基因突变与克罗恩病的风险增加相关。
例如，NOD2/CARD15基因的突变可以显著增加克罗恩病的患病风险。
此外，其他多个基因也与克罗恩病的易感性相关。
然而，仅有基因突变并不能解释为什么只有一部分基因突变的个体才会发展成克罗恩病，因此，环境因素也被认为是克罗恩病发病机制的重要因素。
其次，免疫系统异常也与克罗恩病的发病有关。
克罗恩病被认为是一种自身免疫性疾病，即免疫系统错误地攻击正常的肠道组织。
正常情况下，免疫系统会认出并对抗有害的病原体，但在克罗恩病患者身上，免疫系统会错误地对正常的肠道组织产生炎症反应。
这种免疫系统异常可能与基因和环境因素的相互作用有关，但具体的机制尚不清楚。
第三，肠道菌群失调也被认为是克罗恩病发病的一个重要因素。
正常情况下，肠道菌群对于人体的健康至关重要，它们可以帮助消化食物、维持肠道屏障的完整性，并且对免疫系统的发育和功能具有重要作用。
然而，在克罗恩病患者身上，肠道菌群的组成和功能发生了改变，可能导致免疫系统异常和肠道炎症的发生。
具体来说，一些有益菌的减少和有害菌的增加被认为是克罗恩病菌群失调的表现。
此外，环境因素也可能对克罗恩病的发病起到重要的影响。
一些研究发现，吸烟、饮食习惯和生活方式等环境因素与克罗恩病的发病风险相关。
例如，吸烟被认为是克罗恩病发病的一个危险因素，而多元不饱和脂肪酸的摄入与克罗恩病的发病风险降低有关。
此外，感染、应激和药物的使用等因素也可能与克罗恩病的发病有关。
总结起来，克罗恩病的病因和发病机制是一个复杂的问题，目前仍然存在很多未解之谜。
遗传因素、免疫系统异常、肠道菌群失调和环境因素等都可能对克罗恩病的发病起到一定的作用。
克罗恩病的治疗进展新的疗法和研究进展
克罗恩病的治疗进展新的疗法和研究进展克罗恩病（Crohn’s disease）是一种慢性炎症性肠道疾病，可累及消化道的任何部位，包括口腔、食管、胃、小肠和结肠。
近年来，针对克罗恩病的治疗方案和研究进展取得了一系列的突破，为患者带来了新的希望。
一、靶向免疫疗法的进展克罗恩病的发病机制与免疫系统的异常激活密切相关，传统的治疗方法以抗炎和免疫抑制为主。
然而，这些治疗方法对于某些患者效果不佳或存在一定的副作用。
近年来，克罗恩病的治疗进展主要集中在靶向免疫疗法领域。
这类疗法通过干预特定的免疫通路，调节免疫系统的过度激活，从而降低炎症反应和病情恶化。
目前，许多靶向免疫疗法已经进入临床试验阶段，并取得了一定的疗效。
其中，抗肿瘤坏死因子（TNF）疗法是目前获得最广泛应用的一种免疫治疗方法。
此外，白细胞介素-12/23（IL-12/23）和白细胞介素-23（IL-23）受体阻滞剂等新型免疫疗法也在克罗恩病治疗中显示出巨大潜力。
二、肠道微生物调控疗法的突破近年来，研究人员逐渐意识到肠道微生物在克罗恩病的发展中起着重要作用。
因此，肠道微生物调控疗法成为治疗克罗恩病的新的研究热点。
肠道微生物调控疗法的核心思想是通过调整肠道微生物组成，恢复肠道菌群的平衡，从而达到治疗克罗恩病的目的。
研究发现，采用粪菌移植技术可以显著改善克罗恩病患者的病情，并提高长期疗效。
此外，针对肠道微生物的其他调控手段也逐渐展现出潜在的治疗效果。
例如，采用益生菌和益生元对肠道微生物进行干预，调节免疫系统和肠道屏障功能，对改善克罗恩病的症状和预防疾病复发起到积极作用。
三、基因疗法的应用前景基因疗法是近年来兴起的一种治疗方法，通过修复或改变患者体内的基因表达，来实现治疗效果。
在克罗恩病的治疗中，基因疗法也显示出了巨大的潜力。
研究人员发现，某些基因的突变与克罗恩病的发病密切相关。
因此，通过基因疗法修复这些异常基因表达或改变其功能，有望治疗克罗恩病。
基因疗法的具体方法有多种，包括基因替代、基因编辑和基因敲除等。
克罗恩病的病因和发病机制
克罗恩病的病因和发病机制一个人的一生，能有健康的身体，就是特殊有福气的，然而就有一些人，得了克罗恩病，克罗恩病对于身体的危害特殊有影响，所以许多得这种疾病的患者，就想尽快的了解一下克罗恩病的病因，以及发病的机制，那么为了你能全面了解，就来一起看看下面解答。
病因尚未明，可能为多种致病因素的综合作用，与免疫特别、感染和遗传因素似较有关。
(一)免疫患者的体液免疫和细胞免疫均有特别。
半数以上血中可检测到结肠抗体、循环免疫复合体( CIC)以及补体C2，C4的上升。
利用免疫酶标法在病变组织中能发觉杭原抗体复合物和补体C3。
组织培育时，患者的淋巴细胞具有毒性，能杀伤正常结肠上皮细胞;切除病变的肠段，细胞毒作用亦随之消逝。
白细胞移动抑制试验亦呈特别反应，说明有细胞介导的迟发超敏现象;结核菌素试验反应低下;二硝基氯苯(DNCB)试验常为阴性，均支持细胞免疫功能低下。
近年来还发觉某些细胞因子，如II-1，2，4，6，8，10，y干扰素和a肿瘤坏死因子等与炎症性肠病发病有关。
说明CD的发病可能与免疫特别有肯定关系。
(二)感染应用特异性的DNA探针以PCR方法发觉2/3CD患者组织中有副结核分枝杆菌(MP);用CD组织匀浆接种金黄地鼠，半数消失肉芽肿性炎症，40%为MPPCR阳性;CD组织中可找到麻疹病毒包涵体;在无菌环境下，试验动物不能诱发肠道炎症;另外甲硝唑对CD有肯定疗效。
全部这些均提示感染在CD的发病中可能有肯定作用。
(三)遗传本病发病有明显的种族差异和家族聚集性。
就发病率而言，白种人高于黑人，单卵双生高于双卵双生;CD患者有阳性家族史者10%一15%;讨论发觉本病存在某些基因缺陷。
以上提示本病存在遗传倾向。
以前的讨论证明白16号染色体上的一种基因的突变与克罗恩氏病之间的关系。
近期发表的一些文章确定这种基因是NOD2基因，在细菌触发的炎症反应中起作用。
临床上使用抗菌素治疗某些克罗恩氏病。
在试验室里，在无菌环境中制备的炎症性肠病(IBD)动物模型常常不表现为IBD。
克罗恩肛瘘发病机制的研究进展
综述һ基金项目:江苏省南京市卫生局转化医学项目(ＺＹＹＺＨ１３０１)ꎻ第二批江苏省名老中医药专家传承工作建设项目(ＷＹＨ￣２０１６￣ＪＳ)作者简介:张昊悦(１９９４~)ꎬ女ꎬ在读硕士研究生ꎬ研究方向:肛肠科疾病ꎮ通信作者:王业皇(１９５６~)ꎬ男ꎬ大专ꎬ主任中医师ꎬ研究方向:中医外科肛肠方向ꎬ电子邮箱:２０１５６７６１６３＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ克罗恩肛瘘发病机制的研究进展һ张昊悦㊀王业皇㊀吴燕兰(南京中医药大学第三附属医院南京中医院肛肠中心ꎬ江苏省南京市㊀２１００００ꎬ电子邮箱:５７０７２４７２０＠ｑｑ.ｃｏｍ)ʌ提要ɔ㊀克罗恩肛瘘发病机制复杂ꎬ目前尚无统一定论ꎬ已知的发病机制主要与上皮－间质转化㊁基质重塑酶㊁炎症因子㊁微生物群㊁遗传易感性等相关ꎮ本文就克罗恩肛瘘的发病机制进行综述ꎮʌ关键词ɔ㊀克罗恩病ꎻ肛瘘ꎻ发病机制ꎻ上皮－间质转化ꎻ基质金属酶ꎻ肠道微生物ꎻ炎性因子ꎻ转录组学ꎻ综述ʌ中图分类号ɔ㊀Ｒ６５７.１６㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀０２５３￣４３０４(２０１９)２４￣３１９３￣０５ＤＯＩ:１０.１１６７５/ｊ.ｉｓｓｎ.０２５３￣４３０４.２０１９.２４.２３㊀㊀２０１６年更新的«肛周脓肿㊁肛瘘和直肠阴道瘘治疗指南»[１]指出ꎬ克罗恩肛瘘的诊断治疗具有特殊性ꎬ其炎症难以控制ꎬ肛门括约肌功能难以保留ꎮ约７０％的克罗恩病患者伴有瘘管或狭窄相关的肠梗阻ꎬ且至少６０％的克罗恩病患者在诊断后的２０年内需要进行一次手术治疗[２]ꎮ克罗恩病引起的瘘管主要是肛周瘘管[３]ꎮ克罗恩病相关瘘管的发生可能与上皮－间质转化(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)现象有关[４]ꎮＥＭＴ的特征表现为特异性蛋白质如Ｅ￣钙粘蛋白(Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ)上调㊁紧密连接蛋白４(Ｃｌａｕｄｉｎ￣４)下调以及间充质蛋白如波形蛋白上调[５]ꎮ本文就克罗恩肛瘘的发病机制进行综述ꎮ１㊀克罗恩肛瘘的组织学特征㊀㊀克罗恩肛瘘瘘管的组织学特征通常呈非特异性表现ꎬ在显微镜下可见肉芽组织㊁鳞状上皮排列ꎬ并且伴有细胞碎片㊁红细胞及急性炎症细胞ꎮＢａｔａｉｌｌｅ等[５]比较了普通肛瘘与克罗恩肛瘘在电镜下的区别ꎬ结果显示克罗恩肛瘘主要表现为ＣＤ４５Ｒ０＋Ｔ细胞的集中浸润ꎬ并伴有一小部分ＣＤ６８＋巨噬细胞和密集的ＣＤ２０＋Ｂ细胞ꎬ而在普通肛瘘中可见ＣＤ６８＋巨噬细胞密集浸润ꎬ只伴有少量的ＣＤ２０＋Ｂ细胞和ＣＤ４５Ｒ０＋Ｔ淋巴细胞ꎮＭａｇｇｉ等[６]研究发现具有Ｔｈ１７㊁Ｔｈ１７/Ｔｈ１和Ｔｈ１表型的ＣＤ４＋ＣＤ１６１＋Ｔ细胞在克罗恩病肛周瘘管中累积ꎮ然而ꎬ多核异型巨细胞反应可以在任何类型的瘘管中发生ꎮ此外ꎬ肉芽肿也可以反映其他病因ꎬ如分枝杆菌感染㊁真菌感染㊁肉瘤㊁附近组织瘤变等[７]ꎮ克罗恩病的肉芽肿通常具有相对较少的巨细胞ꎬ并且没有坏死ꎬ但不能与非克罗恩病肉芽肿区分ꎮ大多数克罗恩病患者确诊时ꎬ肛周样本也不具有肉芽肿组织[８]ꎮ因此ꎬ克罗恩肛瘘瘘管的组织学特征通常呈非特异性表现ꎮ２㊀ＥＭＴ㊀㊀ＥＭＴ是分化的上皮细胞向间充质细胞转化的过程ꎬ是克罗恩肛瘘发生的特征之一[９]ꎮＥＭＴ可使癌细胞具有侵袭性㊁转移性㊁干细胞表型ꎬ还可能协助癌细胞逃避免疫监视[１０]ꎬ因此ꎬＥＭＴ可能参与克罗恩肛瘘的发病ꎬ并导致肠炎相关性肠癌的发生ꎮ在ＥＭＴ中ꎬ细胞可以表达上皮标志物(如细胞角蛋白８和细胞角蛋白２０)ꎬ也可以表达间质标志物(如波形蛋白和平滑肌肌动蛋白)[１１－１２]ꎮＥＭＴ降低了粘附分子(如Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ)的表达并上调转录因子ꎬ包括锌指蛋白转录因子１和锌指蛋白转录因子２ꎮ已知的ＥＭＴ诱导剂包括转化生长因子β(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒβꎬＴＧＦ￣β)和肿瘤坏死因子(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒꎬＴＮＦ)￣αꎮ大约２/３的克罗肛瘘瘘管是非上皮化的瘘管ꎬ并被成纤维细胞样的过渡细胞所覆盖ꎬ在瘘管或周围组织中可以检测到ＳＮＡＩＬ１和ＳＬＵＧ的核定位ꎬ以及ＴＧＦ￣β和ＴＮＦꎬ但Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ水平降低[１３]ꎮＴＧＦ￣β是ＥＭＴ的关键介质[６]ꎬ并且可以离体诱导ＥＭＴ[１４－１８]ꎮβ６￣整合素和ＳＬＵＧ对肿瘤细胞侵袭能力的影响和ＥＭＴ的程度呈正相关[１９－２１]ꎮ克罗恩肛瘘的瘘管中完全或者部分由肌成纤维细胞样细胞/过度细胞排列ꎬ这些细胞可表达细胞角蛋白８和细胞角蛋白２０ꎬ可能提示肠上皮细胞发生了ＥＭＴ改变[１３]ꎮ克罗恩肛瘘的下列特征可反映ＥＭＴ的发生[９ꎬ１３ꎬ２２]:(１)过渡细胞中Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ水平低于相邻上皮细胞ꎻ(２)ＳＬＵＧ在过度细胞和下层间充质细胞中表达ꎻ(３)ＳＮＡＩＬ１在过渡细胞中过表达与核定位ꎻ(４)在过渡细胞与肠上皮细胞之间的区域中存在高水平的ＴＧＦ￣β和β６￣整合素ꎻ(５)ＴＮＦ￣α及其受体在过渡细胞中呈高表达ꎮ此外ꎬ白细胞介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ)￣１３ꎬＩＬ￣１３受体αꎬＥ２６转录因子１和血清分泌型蛋白Ｄｉｃｋｋｏｐｆ￣１在克罗恩肛瘘瘘管的过渡细胞中高度表达ꎬ有利于ＥＭＴ发生并且可能在肛瘘发病中起作用[９ꎬ２３－２４]ꎮ３㊀基质重塑酶㊀㊀在人体活性组织中ꎬ细胞间基质会不断被多种酶重塑ꎬ这些酶可降解细胞外基质的组分ꎬ其中最重要的酶为基质金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅꎬＭＭＰ)ꎮＭＭＰ活性的增加可导致免疫介导的组织损伤ꎬ并且与许多病理改变相关[２５－２７]ꎮＭＭＰ对于克罗恩病的进展具有重要意义ꎬ在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠肠炎模型中ꎬＭＭＰ￣９的靶向缺失具有保护作用[２８－２９]ꎬ而在肠上皮细胞ＭＭＰ￣９过表达的小鼠中ꎬ肠炎更严重[３０]ꎮ另外ꎬ在肠道炎症的体外胚胎干细胞模型中添加ＭＭＰ￣３可引起广泛地组织损伤ꎬ而抑制ＭＭＰ￣３活性可以有效阻断组织损伤[３１]ꎮ研究显示ꎬ在克罗恩肛瘘瘘管中ＭＭＰ￣３呈高表达ꎬ在单核细胞和成纤维细胞中均可以检测到ＭＭＰ￣３ｍＲＮＡ和蛋白质的表达[３２]ꎮ此外ꎬ无活性和有活性的ＭＭＰ￣９均会在瘘管周围表达ꎬ其ｍＲＮＡ和蛋白水平在粒细胞和成纤维细胞中表达升高[３２－３３]ꎮ在克罗恩肛瘘瘘管结肠固有层成纤维细胞中可以检测到ＭＭＰ￣１３活化的异构体ꎬ但其在不具有肛瘘表型的成纤维细胞中几乎不存在ꎬ且在克罗恩肛瘘周围的单核细胞中可检测到ＭＭＰ￣１３蛋白的表达[９ꎬ３３]ꎮ然而ꎬＭＭＰ￣１和ＭＭＰ￣７仅在克罗恩肛瘘周围呈弱表达ꎬＭＭＰ￣２蛋白在瘘管和正常肠黏膜组织中呈同等表达[３３]ꎬ但活化的ＭＭＰ￣２只存在于克罗恩肛瘘管中ꎮ克罗恩肛瘘周围金属蛋白酶组织抑制剂１㊁２㊁３的蛋白质表达水平低[３２]ꎬＭＭＰ活性增强和蛋白质表达上调有利于肠上皮细胞向侵入性肌成纤维细胞转化ꎬ导致瘘管形成[３４]ꎮ因此ꎬ基质重塑酶在克罗恩肛瘘发病机制中具有关键作用ꎮ４㊀肠道微生物群㊀㊀肠道菌群也与克罗恩肛瘘的发生相关ꎮ核苷酸寡聚化结构域(ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ￣ｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎꎬＮＯＤ)￣２是胞壁酰二肽的受体ꎬＮＯＤ￣２突变与克罗恩瘘管的发生相关ꎮ此外ꎬ胞壁酰二肽可刺激肠上皮细胞和瘘管固有层成纤维细胞中的ＴＮＦ￣α㊁ＴＧＦ￣β㊁ＳＮＡＩＬ１㊁ＩＬ￣１３和Ｅｔｓ１的表达[２３]ꎮ研究显示ꎬ克罗恩肛瘘中仅能找到小部分的细菌ꎬ其致病菌尚不能被确定ꎬ因此认为持续的感染并不是克罗恩肛瘘进展的主要原因[３６]ꎮ早期研究发现[３７]ꎬ克罗恩肛瘘患者脓液中的菌群主要是革兰氏阳性菌(葡萄球菌和链球菌)ꎬ而腺源性肛瘘的菌群则主要来自于胃肠道起源的细菌ꎮｖａｎＯｎｋｅｌｅｎ等[３５]使用１６ＳｒＲＮＡ测序检测克罗恩肛瘘瘘管的菌群ꎬ未检测到细菌ꎬ但检测到９０％的标本含有肽聚糖ꎮ另外ꎬＮｏｒｍａｎ等[３６]研究表明ꎬ克罗恩病中噬菌体的特异性扩增与细菌多样性降低有关ꎬ认为肠道病毒的变化可能导致肠道炎症和细菌生态失调ꎮ因此ꎬ病毒与细菌的相关性或可成为炎症性肠病研究的新方向ꎮ５㊀炎症因子５.１㊀ＩＬ￣６㊀ＩＬ￣６是一种可以刺激肝细胞产生Ｃ反应蛋白的细胞因子ꎮＲｕｆｆｏｌｏ等[３７]研究发现ꎬ克罗恩肛瘘患者血清ＩＬ￣６水平升高ꎬ而肛门狭窄型患者血清中ＩＬ￣６水平降低ꎬ血清ＩＬ￣６水平与血沉㊁Ｃ反应蛋白水平㊁白蛋白血症㊁活动性瘘管相关ꎮ５.２㊀ＩＬ￣１０㊀ＩＬ￣１０可以限制过度的免疫反应[３８]ꎬ可以抑制辅助性Ｔ细胞１释放细胞因子[３９]ꎬ还可以抑制促炎细胞因子的释放ꎬ特别是ＴＮＦ￣α和ＩＬ￣１２ꎮ有研究显示[４０]ꎬＩＬ￣１０㊁ＩＬ￣１０ＲＡ或ＩＬ￣１０ＲＢ基因突变的炎性肠病婴儿病情发展迅速ꎬ肛周炎症也随着腹泻明显迅速恶化ꎬ提示ＩＬ￣１０途径在结肠黏膜中具有重要作用ꎬ功能性ＩＬ￣１０轴在维持结肠内的免疫稳态中不可缺少ꎬＩＬ￣１０或其受体亚基的缺陷可引起结肠和肛周区域的广泛炎症ꎮ５.３㊀其他㊀研究表明ꎬ克罗恩病的病变活动性与其病变部位组织中ＩＬ￣１㊁ＩＬ￣６㊁ＩＬ￣８及ＴＮＦ￣α等细胞因子增高有关ꎮＲｅｉｍｕｎｄ等[４１]分别对克罗恩病炎症和外观正常的肠黏膜进行组织培养ꎬ结果发现两者的ＩＬ￣１β自发性分泌均增加ꎬ其上清液浓度与内镜和组织学炎症分级呈正相关ꎬ抑制ＩＬ￣１β的活性可减轻结肠炎动物模型的炎性反应ꎮＩＬ￣１２由Ｐ４０和Ｐ３５两个亚单位组成ꎬ可使人Ｔ细胞有效增殖并诱导Ｔｈ１细胞产生γ干扰素(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎγꎬＩＦＮ￣γ)ꎮＩＬ￣１７能增强Ｔ细胞的启动ꎬ刺激成纤维细胞㊁巨噬细胞和上皮细胞等产生大量促炎介质ꎬ如ＩＬ￣１㊁ＩＬ￣６㊁ＴＮＦ￣α㊁一氧化氮合酶２㊁金属蛋白酶和化学增活素等[４２]ꎬ是Ｔ细胞肠道反应中的重要调节因子ꎮＩＬ￣３２是新近发现的一种促炎细胞因子ꎬ主要由淋巴细胞㊁自然杀伤细胞㊁上皮细胞和外周血单个核细胞所分泌ꎮＩＬ￣１β㊁ＩＦＮ￣γ㊁ＴＮＦ￣α等炎症因子可诱导克罗恩病患者肠上皮细胞ꎬＩＬ￣３２α及其ｍＲＮＡ表达增加ꎬ且ＴＮＦ￣α与ＩＦＮ￣γ具有协同作用ꎬ其通过ＮＦ￣κＢ活化介导ＩＬ￣１β和(或)ＴＮＦ￣α对ＩＬ￣３２α的诱导ꎬ最终导致ＩＬ￣３２α在炎症性肠炎尤其是克罗恩病患者中过量表达[４３]ꎮ因此ꎬＩＬ￣３２α可能是克罗恩病肠组织中主要的炎症细胞因子之一ꎮ上述炎症因子与克罗恩发病机制关系密切ꎬ但与克罗恩肛瘘的相关性尚未明确ꎬ有待进一步研究ꎮ６㊀遗传易感性㊀㊀随着人类基因组计划的完成ꎬ目前对基因研究的重点已由全基因组序列测定转移到对基因组中个体基因多态性和功能的研究ꎮ个体基因多态性的主要形式 单链核苷酸多态性(ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍꎬＳＮＰ)是目前全世界基因研究领域的热点之一ꎮ有学者通过全基因扫描的方法对欧洲㊁加拿大等地区的炎症性肠病患者进行研究ꎬ发现了一些与炎症性肠炎ꎬ特别是克罗恩病患者密切相关的ＳＮＰ位点ꎬ主要位于有机阳离子/麦角硫因转运蛋白１㊁有机阳离子/麦角硫因转运蛋白２㊁ＴＮＦ￣α㊁ＩＬ￣２３Ｒ㊁自噬相关１６样蛋白１㊁非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶２㊁１０ｑ２１㊁ＮＫＸ２.３㊁免疫相关鸟苷三磷酸酶家族成员Ｍ㊁哺乳动物ＳＴＥ２０样激酶１㊁胎盘和前列腺相关蛋白５㊁５ｐ３１等基因中[４４]ꎮ一项关于基因与炎症性肠病临床表型相关性的研究显示[４４]ꎬＰＲ结构域蛋白１(ｒｓ７７４６０８２)基因㊁ＮＯＤ￣２变异型基因㊁ＩＬ￣２３Ｒ(ｒｓ１１４６５８０４)基因㊁男性㊁回肠结肠疾病位置与肠瘘表型患者的病理改变相关ꎮＮＯＤ￣２位于染色体１６ｑ１２上ꎬ是克罗恩病的最强易感基因ꎮ有研究发现[４５－４９]ꎬＮＯＤ￣２突变与克罗恩病穿透性㊁狭窄性病理改变㊁并发症和手术风险增加相关ꎬ若ＮＯＤ￣２具有两个突变体ꎬ则对克罗恩病的特异性可达９８％ꎮＳｃｈｎｉｔｚｌｅｒ等[４５]研究发现ꎬ在３种主要的ＮＯＤ￣２多态性缺失的情况下ꎬＮＯＤ￣２变异体ｒｓ７２７９６３５３与肛瘘的发展相关ꎮＨｅｎｃｋａｅｒｔｓ等[４６]分析了西欧国家克罗恩患者的遗传特征ꎬ发现周期素依赖性激酶５调节蛋白１样蛋白(ｒｓ６９０８４２５)变异型的Ｃ等位基因和ＮＯＤ￣２变异型缺失与肛瘘具有相关性ꎮ还有研究显示ꎬ肿瘤坏死因子超家族成员１５ｒｓ４５７４９２１ＣＣ基因型与肛瘘的发展相关[４７]ꎮＩＢＤ５是５号染色体上的易感位点ꎬ有机阳离子转运蛋白的损伤会改变菌群环境并导致肠道炎症ꎻ免疫相关的鸟苷三磷酸酶家族Ｍ成员是细胞自噬途径的一部分ꎬ并且其多态性增加了肛周疾病的风险[４８]ꎮＣｌｅｙｎｅｎ等[４９]研究发现了与克罗恩病患者肛周疾病表型相关的特定位点ꎬ但是并没有对具体肛周疾病分型进行分析ꎬ如肛门狭窄㊁肛裂㊁肛周感染等ꎮ目前已有大量的关于克罗恩病遗传易感位点的研究ꎬ但基因在不同人种㊁不同地区的患者中表达具有明显差异ꎬ我国仍需研究出与我国民体质相关的遗传易感位点ꎮ由于目前尚缺乏对克罗恩肛瘘表型的易感位点的研究报道ꎬ这或可作为后继研究的新方向ꎮ但除非有高质量的研究表明基因变异可以预测疾病或疾病过程ꎬ否则目前基因研究可能存在过度解释和(或)过度警示的风险[４９]ꎮ７㊀转录组学㊀㊀随着生物分子学的发展以及检验方法的丰富ꎬ越来越多的研究表明转录组学在疾病发生过程中具有重要作用ꎮＳｃｈａｅｆｅｒ等[５０]研究发现ꎬ微小ＲＮＡ可以鉴别克罗恩病和溃疡性结肠炎ꎬ可能有助于发现克罗恩病发病新机制ꎮ克罗恩病患者组织活检中发现微小ＲＮＡ￣２１５表达ꎬ可能可预测其进展为瘘管型克罗恩病[５１]ꎮ微小ＲＮＡ对于临床鉴别诊断肠道症状表现延迟的克罗恩病具有重要意义ꎬ微小ＲＮＡ或可对克罗恩病的不同临床表型进行分类ꎬ甚至可能对疾病预后具有影响ꎮ但目前仍缺少对克罗恩肛瘘微小ＲＮＡ的研究ꎮ８㊀小㊀结㊀㊀克罗恩肛瘘作为复杂性肛瘘ꎬ具有难诊断㊁难治疗㊁难愈合的特点ꎬ目前关于克罗恩肛瘘的研究相对较少ꎬ该病在蛋白组学和基因组学方面的研究缺乏针对性ꎬ且缺乏对其转录组学和代谢组学的研究ꎬ关于ＥＭＴ和ＭＭＰ在其发病机制中的作用也有待进一步研究ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＶｏｇｅｌＪＤꎬＪｏｈｎｓｏｎＥＫꎬＭｏｒｒｉｓＡＭꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｎｏｒｅｃｔａｌａｂｓｃｅｓｓꎬｆｉｓｔｕｌａ￣ｉｎ￣ａｎｏꎬａｎｄｒｅｃｔｏｖａｇｉｎａｌｆｉｓｔｕｌａ[Ｊ].ＤｉｓＣｏｌｏｎＲｅｃｔｕｍꎬ２０１６ꎬ５９(１２):１１１７－１１３３.[２]㊀ＢｅｒｎｓｔｅｉｎＣＮꎬＬｏｆｔｕｓＥＶＪｒꎬＮｇＳＣꎬｅｔａｌ.ＨｏｓｐｉｔａｌｉｓａｔｉｏｎｓａｎｄｓｕｒｇｅｒｙｉｎＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０１２ꎬ６１(４):６２２－６２９.[３]㊀ＳｃｈｗａｒｔｚＤＡꎬＬｏｆｔｕｓＥＶＪｒꎬＴｒｅｍａｉｎｅＷＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆｆｉｓｔｕｌｉｚｉｎｇＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅｉｎＯｌｍｓｔｅｄＣｏｕｎｔｙꎬＭｉｎｎｅｓｏｔａ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００２ꎬ１２２(４):８７５－８８０. [４]㊀ＫａｌｌｕｒｉＲꎬＷｅｉｎｂｅｒｇＲＡ.Ｔｈｅｂａｓｉｃｓｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００９ꎬ１１９(６):１４２０－１４２８. [５]㊀ＢａｔａｉｌｌｅＦꎬＫｌｅｂｌＦꎬＲüｍｍｅｌｅＰꎬｅｔａｌ.Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒ￣ａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎｏｆＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅｆｉｓｔｕｌａｅ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２００４ꎬ５３(９):１３１４－１３２１.[６]㊀ＭａｇｇｉＬꎬＣａｐｏｎｅＭꎬＧｉｕｄｉｃｉＦꎬｅｔａｌ.ＣＤ４＋ＣＤ１６１＋Ｔｌｙｍ￣ｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎｆｉｌｔｒａｔｅＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｅｒｉａｎａｌｆｉｓｔｕｌａｓａｎｄａｒｅｒｅｄｕｃｅｄｂｙａｎｔｉ￣ＴＮＦ￣αｌｏｃａｌｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＩｎｔＡｒｃｈＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１３ꎬ１６１(１):８１－８６. [７]㊀ＰｌｅｓｅｃＴＰꎬＯｗｅｎｓＳＲ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｄｉｓｏｒ￣ｄｅｒｓｏｆｔｈｅａｎａｌｃａｎａｌ[Ｍ]//ＯｄｚｅＲＤꎬＧｏｌｄｂｌｕｍＪＲ.ＳｕｒｇｉｃａｌｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＧＩｔｒａｃｔꎬｌｉｖｅｒꎬｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔａｎｄｐａｎｃｒｅａｓ.３ｒｄｅｄ.Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ:ＳａｕｎｄｅｒｓＥｌｓｅｖｉｅｒꎬ２０１５:８８７–９２０.[８]㊀ｄｅＺｏｅｔｅｎＥＦꎬＰａｓｔｅｒｎａｋＢＡꎬＭａｔｔｅｉＰꎬｅｔａｌ.ＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｅｒｉａｎａｌＣｒｏｈｎｄｉｓｅａｓｅ:ＮＡＳＰＧＨＡＮｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｐｏｒｔａｎｄｃｏｎｓｅｎｓｕｓｓｔａｔｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＪＰｅｄｉａｔｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＮｕｔｒꎬ２０１３ꎬ５７(３):４０１－４１２.[９]㊀ＳｃｈａｒｌＭꎬＦｒｅｉＳꎬＰｅｓｃｈＴꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１３ａｎｄｔｒａｎｓ￣ｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒβｓｙｎｅｒｇｉｓｅｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｉｓｔｕｌａｅ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０１３ꎬ６２(１):６３－７２. [１０]ＺｈｉＹꎬＭｏｕＺꎬＣｈｅｎＪꎬｅｔａｌ.Ｂ７Ｈ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉ￣ａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｏｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｓｔｅｍ￣ｌｉｋｅｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅ２０１５ꎬ１０(８):ｅ０１３５５２８.[１１]ＫａｌｌｕｒｉＲꎬＮｅｉｌｓｏｎＥＧ.Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００３ꎬ１１２(１２):１７７６－１７８４.[１２]ＡｒｉａｓＡＭ.Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎｃａｎｃｅｒａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００１ꎬ１０５(４):４２５－４３１. [１３]ＢａｔａｉｌｌｅＦꎬＲｏｈｒｍｅｉｅｒＣꎬＢａｔｅｓＲꎬｅｔａｌ.ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｒｏｌｅｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｆｉｓｔｕｌａｅｉｎＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＩｎｆｌａｍｍＢｏｗｅｌＤｉｓꎬ２００８ꎬ１４(１１):１５１４－１５２７.[１４]ＺａｖａｄｉｌＪꎬＢöｔｔｉｎｇｅｒＥＰ.ＴＧＦ￣βａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙ￣ｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２００５ꎬ２４(３７):５７６４－５７７４. [１５]ＫａｓａｉＨꎬＡｌｌｅｎＪＴꎬＭａｓｏｎＲＭꎬｅｔａｌ.ＴＧＦ￣β１ｉｎｄｕｃｅｓｈｕｍａｎａｌｖｅｏｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｃｅｌｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ(ＥＭＴ)[Ｊ].ＲｅｓｐｉｒＲｅｓꎬ２００５ꎬ６:５６.[１６]ＭａｒｇｅｔｔｓＰＪꎬＢｏｎｎｉａｕｄＰꎬＬｉｕＬꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｉｅｎｔｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓ￣ｓｉｏｎｏｆＴＧＦ￣β１ｉｎｄｕｃｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒｏｄｅｎｔｐｅｒｉｔｏｎｅｕｍ[Ｊ].ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２００５ꎬ１６(２):４２５－４３６.[１７]ＢａｔｅｓＲＣꎬＭｅｒｃｕｒｉｏＡＭ.Ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣αｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｔｈｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｃｏｌｏｎｉｃｏｒｇａｎｏｉｄｓ[Ｊ].ＭｏｌＢｉｏｌＣｅｌｌꎬ２００３ꎬ１４(５):１７９０－１８００. [１８]ＰｅｉｎａｄｏＨꎬＱｕｉｎｔａｎｉｌｌａＭꎬＣａｎｏＡ.Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒβ￣１ｉｎｄｕｃｅｓｓｎａｉｌｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｉｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｌｉｎｅｓ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｆｏｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉ￣ｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００３ꎬ２７８(２３):２１１１３－２１１２３. [１９]ＢａｔｅｓＲＣ.Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ:ｉｎｔｅｇｒｉｎａｌｐｈａｖｂｅ￣ｔａ６ａｎｄｔｈｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ(ＥＭＴ)[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２００５ꎬ４(１０):１３５０－１３５２.[２０]ＢａｔｅｓＲＣꎬＢｅｌｌｏｖｉｎＤＩꎬＢｒｏｗｎＣꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｇｒｉｎβ６ｄｕｒｉｎｇｔｈｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉ￣ｔｉｏｎｄｅｆｉｎｅｓａｎｏｖｅｌｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｉｎｄｉｃａｔｏｒｏｆａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｃｏｌｏｎｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００５ꎬ１１５(２):３３９－３４７. [２１]ＡｌｖｅｓＣＣꎬＣａｒｎｅｉｒｏＦꎬＨｏｅｆｌｅｒＨꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｔｈｅｅｐｉｔｈｅｌｉ￣ａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒＳｌｕｇｉｎｐｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ(ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ)ꎬ２００９ꎬ１４:３０３５－３０５０.[２２]ＳｃｈａｒｌＭꎬＷｅｂｅｒＡꎬＦüｒｓｔＡꎬｅｔａｌ.ＰｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｆｏｒＳＮＡＩＬｆａｍｉｌｙｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｉｎｔｈｅｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓ￣ｅａｓｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｓｔｕｌａｅ[Ｊ].ＩｎｆｌａｍｍＢｏｗｅｌＤｉｓꎬ２０１１ꎬ１７(９):１９０７－１９１６.[２３]ＦｒｅｉＳＭꎬＰｅｓｃｈＴꎬＬａｎｇＳꎬｅｔａｌ.ＡｒｏｌｅｆｏｒｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｎｄｂａｃｔｅｒｉａｌａｎｔｉｇｅｎｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｓｔｕｌａｅ[Ｊ].ＩｎｆｌａｍｍＢｏｗｅｌＤｉｓꎬ２０１３ꎬ１９(１３):２８７８－２８８７.[２４]ＦｒｅｉＳＭꎬＨｅｍｓｌｅｙＣꎬＰｅｓｃｈＴꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｆｏｒｄｉｃｋｋｏｐｆ￣ｈｏｍｏｌｏｇ￣１ｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔ￣ｅｄｆｉｓｔｕｌａｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１３ꎬ８(１１):ｅ７８８８２. [２５]ＮｅｌｓｏｎＡＲꎬＦｉｎｇｌｅｔｏｎＢꎬＲｏｔｈｅｎｂｅｒｇＭＬꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔ￣ａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ:ｂｉｏｌｏｇｉｃａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０００ꎬ１８(５):１１３５－１１４９. [２６]ＢａｕｇｈＭＤꎬＥｖａｎｓＧＳꎬＨｏｌｌａｎｄｅｒＡＰꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅｓｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉꎬ１９９８ꎬ８５９:２４９－２５３.[２７]ｖｏｎＬａｍｐｅＢꎬＢａｒｔｈｅｌＢꎬＣｏｕｐｌａｎｄＳＥꎬｅｔａｌ.Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｃｏｌｏｎｍｕｃｏｓａｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０００ꎬ４７(１):６３－７３.[２８]ＣａｓｔａｎｅｄａＦＥꎬＷａｌｉａＢꎬＶｉｊａｙ￣ＫｕｍａｒＭꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｅｄｄｅｌｅｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ９ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｃｏｌｉｔｉｓｉｎｍｉｃｅ:ｃｅｎｔｒａｌｒｏｌｅｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｄｅｒｉｖｅｄＭＭＰ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００５ꎬ１２９(６):１９９１－２００８. [２９]ＳａｎｔａｎａＡꎬＭｅｄｉｎａＣꎬＰａｚ￣ＣａｂｒｅｒａＭＣꎬｅｔａｌ.Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｄｅｘｔｒａｎｓｏｄｉｕｍｓｕｌｐｈａｔｅｉｎｄｕｃｅｄｃｏｌｉｔｉｓｉｎｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ￣９ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２００６ꎬ１２(４０):６４６４－６４７２.[３０]ＬｉｕＨꎬＰａｔｅｌＮＲꎬＷａｌｔｅｒＬꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＭＰ９ｉｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｗｏｒｓｅｎｓｍｕｒｉｎｅａｃｕｔｅｃｏｌｉｔｉｓａｎｄｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｌｅｖｅｌｓｏｆｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅＫｃ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１３ꎬ３０４(９):Ｇ７９３－Ｇ８０３.[３１]ＰｅｎｄｅｒＳＬꎬＴｉｃｋｌｅＳＰꎬＤｏｃｈｅｒｔｙＡＪꎬｅｔａｌ.ＡｍａｊｏｒｒｏｌｅｆｏｒｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎＴｃｅｌｌｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅｇｕｔ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９７ꎬ１５８(４):１５８２－１５９０.[３２]ＫｉｒｋｅｇａａｒｄＴꎬＨａｎｓｅｎＡꎬＢｒｕｕｎＥꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｎａｔｕｒａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｆｉｓｔｕｌａｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２００４ꎬ５３(５):７０１－７０９.[３３]ＦｒｅｉＳＭꎬＬａｎｇＳꎬＪｅｈｌｅＥＣꎬｅｔａｌ.Ｓｕ１２６１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ２２ａｎｄ３３ꎬｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ９ａｎｄ１３ꎬｍａｓｔｃｅｌｌｍａｒｋｅｒｓａｎｄｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１αｉｎＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｓｔｕｌａｅ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０１３ꎬ１４４(５/Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ４４１－Ｓ４４２.[３４]ＳｉｅｇｍｕｎｄＢꎬＦｅａｋｉｎｓＲＭꎬＢａｒｍｉａｓＧꎬｅｔａｌ.ＲｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅｆｉｆｔｈｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｗｏｒｋｓｈｏｐｏｆｔｈｅＥＣＣＯ(ＩＩ):ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｐｅｒｉａｎａｌｆｉｓｔｕｌｉｚｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＣｒｏｈｎｓＣｏｌｉｔｉｓꎬ２０１６ꎬ１０(４):３７７－３８６.[３５]ｖａｎＯｎｋｅｌｅｎＲＳꎬＭｉｔａｌａｓＬＥꎬＧｏｓｓｅｌｉｎｋＭＰꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｅｓｓ￣ｍｅｎｔｏｆｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎｉｎｐｅｒｉａｎａｌｆｉｓｔｕｌａｓ[Ｊ].ＤｉａｇｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１３ꎬ７５(１):５０－５４. [３６]ＮｏｒｍａｎＪＭꎬＨａｎｄｌｅｙＳＡꎬＢａｌｄｒｉｄｇｅＭＴꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｅａｓｅ￣ｓｐｅ￣ｃｉｆｉｃａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｅｎｔｅｒｉｃｖｉｒｏｍｅｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１５ꎬ１６０(３):４４７－４６０.[３７]ＲｕｆｆｏｌｏＣꎬＳｃａｒｐａＭꎬＦａｇｇｉａｎＤꎬｅｔａｌ.ＣｙｔｏｋｉｎｅｎｅｔｗｏｒｋｉｎｃｈｒｏｎｉｃｐｅｒｉａｎａｌＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅｃｏｌｉｔｉｓａｆｔｅｒｃｏｌｅｃｔｏｍｙ[Ｊ].ＪＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＳｕｒｇꎬ２００７ꎬ１１(１):１６－２１.[３８]ＭｏｏｒｅＫＷꎬｄｅＷａａｌＭａｌｅｆｙｔＲꎬＣｏｆｆｍａｎＲＬꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒｌｅｕ￣ｋｉｎ￣１０ａｎｄｔｈｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１０ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００１ꎬ１９:６８３－７６５.[３９]Ｖｅｒｎｉｅｒ￣ＭａｓｓｏｕｉｌｌｅＧꎬＢａｌｄｅＭꎬＳａｌｌｅｒｏｎＪꎬｅｔａｌ.ＮａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆｐｅｄｉａｔｒｉｃＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ￣ｂａｓｅｄｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００８ꎬ１３５(４):１１０６－１１１３.[４０]ＦｉｎｂｌｏｏｍＤＳꎬＷｉｎｅｓｔｏｃｋＫＤ.ＩＬ￣１０ｉｎｄｕｃｅｓｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓ￣ｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｙｋ２ａｎｄＪａｋ１ａｎｄｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌａｓｓｅｍｂｌｙｏｆＳＴＡＴ１ａｌｐｈａａｎｄＳＴＡＴ３ｃｏｍｐｌｅｘｅｓｉｎｈｕｍａｎＴｃｅｌｌｓａｎｄｍｏｎｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９５ꎬ１５５(３):１０７９－１０９０. [４１]ＲｅｉｍｕｎｄＪＭꎬＷｉｔｔｅｒｓｈｅｉｍＣꎬＤｕｍｏｎｔＳꎬｅｔａｌ.Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣ａｌｐｈａｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１ｂｅｔａꎬａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣６ｂｙｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｎｏｒｍａｌｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂｉｏｐｓｉｅｓｆｒｏｍｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ１９９６ꎬ３９(５):６８４－６８９.[４２]ＫｏｌｌｓＪＫꎬＬｉｎｄéｎＡ.Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１７ｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２００４ꎬ２１(４):４６７－４７６. [４３]ＳｈｉｏｙａＭꎬＮｉｓｈｉｄａＡꎬＹａｇｉＹꎬｅｔａｌ.Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓ￣ｓｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣３２αｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００７ꎬ１４９(３):４８０－４８６.[４４]ＣｌｅｙｎｅｎＩꎬＧｏｎｚáｌｅｚＪＲꎬＦｉｇｕｅｒｏａＣꎬｅｔａｌ.ＧｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｄｅｖｅｌｏｐＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅａｌｓｏｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄｉｓｅａｓｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅ:ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅＩＢＤｃｈｉｐＥｕｒｏｐｅａｎＰｒｏｊｅｃｔ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０１３ꎬ６２(１１):１５５６－１５６５.[４５]ＳｃｈｎｉｔｚｌｅｒＦꎬＦｒｉｅｄｒｉｃｈＭꎬＷｏｌｆＣꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＮＯＤ２ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙ￣ｍｏｒｐｈｉｓｍｒｓ７２７９６３５３(ＩＶＳ４＋１０Ａ>Ｃ)ｉｓａｐｒｅｄｉｃｔｏｒｆｏｒｐｅｒｉａｎａｌｆｉｓｔｕｌａｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｈｅａｂｓｅｎｃｅｏｆｏｔｈｅｒＮＯＤ２ｍｕｔａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１５ꎬ１０(７):ｅ０１１６０４４.[４６]ＨｅｎｃｋａｅｒｔｓＬꎬＶａｎＳｔｅｅｎＫꎬＶｅｒｓｔｒｅｋｅｎＩꎬｅｔａｌ.ＧｅｎｅｔｉｃｒｉｓｋｐｒｏｆｉｌｉｎｇａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｄｉｓｅａｓｅｃｏｕｒｓｅｉｎＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓ￣ｅａｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２００９ꎬ７(９):９７２－９８０.ｅ２.[４７]ＹａｎｇＤＨꎬＹａｎｇＳＫꎬＳｏｎｇＫꎬｅｔａｌ.ＴＮＦＳＦ１５ｉｓａｎｉｎｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔｐｒｅｄｉｃｔｏｒｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅ￣ｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＫｏｒｅａｎｓ[Ｊ].ＪＣｒｏｈｎｓＣｏｌｉｔｉｓꎬ２０１４ꎬ８(１０):１３１５－１３２６.[４８]ＬａｔｉａｎｏＡꎬＰａｌｍｉｅｒｉＯꎬＣｕｃｃｈｉａｒａＳꎬｅｔａｌ.ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆｔｈｅＩＲＧＭｇｅｎｅｍｉｇｈｔｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅｔｏｆｉｓｔｕｌｉｚｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｒｉｎＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＡｍＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２００９ꎬ１０４(１):１１０－１１６.[４９]ＣｌｅｙｎｅｎＩꎬＢｏｕｃｈｅｒＧꎬＪｏｓｔｉｎｓＬꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄｄｅｔｅｒｍｉ￣ｎａｎｔｓｏｆＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ:ａｇｅｎｅｔｉｃａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１６ꎬ３８７(１００１４):１５６－１６７.[５０]ＳｃｈａｅｆｅｒＪＳꎬＡｔｔｕｍｉＴꎬＯｐｅｋｕｎＡＲꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡｓｉｇｎａ￣ｔｕｒｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅｆｒｏｍｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓ[Ｊ].ＢＭＣＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１５ꎬ１６:５.[５１]ＰｅｃｋＢＣꎬＷｅｉｓｅｒＭꎬＬｅｅＳＥꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡｓｃｌａｓｓｉｆｙｄｉｆ￣ｆｅｒｅｎｔｄｉｓｅａｓｅｂｅｈａｖｉｏｒｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｏｆＣｒｏｈｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｍａｙｈａｖｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｕｔｉｌｉｔｙ[Ｊ].ＩｎｆｌａｍｍＢｏｗｅｌＤｉｓꎬ２０１５ꎬ２１(９):２１７８－２１８７.(收稿日期:２０１９－０８－１０㊀修回日期:２０１９－１０－１１)。
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初始 CD4+ T 细胞分化为 Th1 细胞，并促进初始 T 细胞和 NK 细胞产生 IFN－γ［8］。在一些感染发展过程中，IL－27 还表现出 免疫抑制的作用。在促进 Th1 型免疫反应的同时，IL－27 亦可负 反馈调控 Th1 型免疫反应，限制其反应的强度及持续时间，防 止机体过度免疫反应引起的病理性损伤［9］。IL－27 主要通过 上调细胞因子信号传导抑制因子－3（ SOCS－3） 的表达，从而抑 制炎症因子 IL－2 的分泌，继而抑制 Th1 细胞的过度反应从而 达到抗炎作用［10］。
研究证实 Treg / Th17 平衡在慢性炎症和自身免疫性疾病 的发病中可能起着关键作用，两者在分化途径和功能上互相 对抗，生理情况下保持平衡，维持机体的免疫功能处于稳定； 病理情况下，初始 T 细胞的分化格局被打破，Th17 分化增多， 导致 Treg / Th17 平衡破坏，从而引发炎症［34］。
除 IL－23 外一些细胞因子被证实也可刺激 Th17 细胞的 分化和功能，比如： TGF－β、IL－6、IL－21、IL－1β 等［23］。 2. 2 Th17 细胞因子与 CD Th17 细胞主要分泌 IL－17A（ 也 称作 IL－17） 、IL－17F、IL－21 等细胞因子。IL－17 家族除了 IL－ 17A、IL－17F 还包括 IL－17B、IL－17C、IL－17D（ IL－27） 、IL－17E （ IL－25） 和 IL－17F 共 6 个成员，目前，其家族成员的配体（ IL －17A ～ e） 和 5 个受体（ IL－17ＲA ～ IL－17ＲD 和 SEF） 已经被 证实［24］。Fujino 等［25］发现，与正常和病情缓解的患者相比， 在 CD 和 UC 患者有炎症反应的肠组织中，有持续增多的产 IL －17 的细胞，同样 IL－17A 和 IL－17F 的 ＲNA 转录产物也上 调［25］。而 IL－17A 可通过诱导中性粒细胞在炎症部位的聚集 而发挥致炎作用。IL－21 是 IL－2 家族中的一员，主要由 Th、 NK 细胞产生，不仅能促进 B 细胞发展为浆细胞，还可使细胞 毒性 T 细胞、NK 细胞扩增，促进 Th17 细胞分化［26－27］。对抗 原提呈细胞如树突状细胞有抑制作用［28］。IL－21 刺激 Th17 细胞分泌 IL－ 21，促发自分泌循环从而放大 Th17 细胞的反 应，并在 Stat3 和 ＲOＲγt 的参与下，增强 Th17 细胞表面 IL － 23Ｒ 的表达，从而增强 Th17 细胞对 IL － 23 的敏感性［29］。在 CD 患者炎症的肠道发现 IL－21 表达增多［30］。IL－21 已被证 明在药物诱导的肠炎模型中，比如右旋葡聚糖硫酸钠（ DSS） 和三硝基苯磺酸（ TNBS） ，通过诱导 Th17 细胞应答起致病作 用［31］。IL－21 通过刺激间质细胞产生组织降解基质金属蛋 白酶（ MMPs） 和促进肠上皮细胞产生 T 细胞趋化因子 CCL20 引起肠道炎症的发生。另有研究显示 Th17 细胞因子 （ IL － 21、IL－22） 的分泌增多，可通过促进 Th1 反应使 CD 患者病情 恶化［32－33］。 3 Th17 细胞与 Treg 的平衡
分子，刺激 T 细胞的增生，并诱导记忆性 T 细胞分化为 Th17 细胞，Th17 细胞进而分泌 IL－17 等炎性递质，引发肠道的慢 性炎性递质反应及其他自身免疫性疾病的发生［18］。
IL－23 与 IL－12 具有共同的 P40 亚单位。2003 年的一项 研究显示，小鼠体内缺乏 IL－23 时对自体免疫性疾病有抵抗 力，而缺乏 IL－12 但能完整表达 IL－23 时则患了严重的自体 免疫性疾病［19］。这一结果提示： IL－23 可能单独介导自体免 疫而不是与 IL－12 一起。而 Yen 等［20］在 IL－10 / IL－23P19 和 在 IL－10 / IL－12 P35 缺陷鼠的实验中证明了促进慢性肠道炎 症所不可缺少的细胞因子是 IL－23 而并非 IL－12。Hue 等［21］ 证明了 IL－23 P19 抗体可抑制螺杆菌感染的 ＲAG 敲除 T 细 胞缺陷小鼠的慢性肠炎。在转移结肠炎模型中，缺乏 IL－23 P19 和 IL－12 / IL－23 P40 的小鼠没有患结肠炎，而缺乏 IL－12 特殊亚单位 P35 的小鼠则患了结肠炎［22］。这就清楚地表明 了 IL－23 / Th17 在小鼠肠炎模型中比 IL－12 / Th1 更为重要。
IL－12 是一种异源二聚体的细胞因子，主要由树突状细 胞、巨噬 细 胞、B 淋 巴 细 胞 以 及 其 他 一 些 抗 原 提 呈 细 胞 （ APC） 产生。它能诱导早期辅助性 T 母细胞分化为 Th1 细 胞，并促进 Th1 增殖，诱导 NK 细胞和 T 细胞产生细胞因子， 主要是 IFN－ γ［5－6］。IFN － γ 能 促 进 肠 细 胞 的 凋 亡。并 通 过 活化巨噬细胞触发 TNF－α 的释放，TNF－α 可诱导间质细胞 分化为肌 成 纤 维 细 胞，并 促 进 它 们 产 生 基 质 金 属 蛋 白 酶 （ MMPs） ———一种能使组织降解的酶，可通过消化基膜引起 组织凋亡。
随着人们研究的深入，目前已发现 IBD 患者感染的胃肠 道黏膜中有大量的 Th17 细胞浸润。一项最近的报道显示： IL－17 和 Th17 的水平在 CD 和 UC 患者体内要比正常人和缺血性肠 炎患者高，并且这些 Th17 细胞分别在 UC 的黏膜层和 CD 的 黏膜下层大量存在［14］。阻滞 Th17 细胞因子的分泌在减轻人 体各种自体免疫性疾病方面显示出满意效果［15］。越来越多 的证据表明 IL－23 / Th17 在 CD 的发病中起着更为重要的作 用。 2. 1 Th17 细胞分化 Th17 细胞分化的初始阶段主要由 IL－6 和 TGF－β 调控。IL －6 可由多种抗原提呈细胞 （ APCs） 和 T 细胞分泌； 可以激活 STAT－3 通路，引起 Th17 细胞因子、IL－ 23 受体和 ＲoＲγt 的表达增多。TGF －β 上调转录因子 FoxP3 和 ＲoＲγt 的 表 达，导 致 CD4+ T 细 胞 分 化 为 Th17 细 胞 或 者 Treg。而 IL－6 信号通路在阻断 FoxP3 介导的 ＲoＲγt 抑制方 面有重 要 作 用，这 最 终 会 导 致 Th17 细 胞 而 不 是 Treg 的 形 成［16］。另有研究认为 TGF－β 对 Th17 细胞分化的影响有浓 度依赖性； 在 IL－6 或 IL－21 存在的情况下，低浓度 TGF－β 诱 导 Th17 细胞分化，而高浓度抑制 Th17 细胞分化并促进 Treg 分化［17］。
从活动期 CD 患者黏膜组织分离出的 T 细胞中发现与对 照组相比，代表 Th1 细胞的 IL－12Ｒβ2 和 Th1 细胞因子 IFN－γ 表 达增高［11－12］。在一部分 CD 患者中应用抗 IFN － γ 抗体治疗 取得了临床疗效［13］，一系列的研究提示 IL－12 / Th1 / IFN－γ 细 胞轴在 CD 发病过程中有重要作用。 2 IL－23 / Th / IL－17
Treg 细胞是一类功能独特的 CD4+ T 细胞亚群，其主要的 功能是调节有效控制病原体的 T 细胞反应和过度的 T 细胞反 应之间的平衡。Treg 细胞通过分泌 IL－10 和 TGF－β1 等细胞 因子发挥免疫作用，IL－10 抑制 Th 的增殖并减பைடு நூலகம்炎性细胞因 子的分泌，TGF－β1 除具有类似 IL－10 的作用外，还可以抑制 原始细胞向 Th 细胞分化［35］； 同样 Th17 细胞可通过分泌 IL－ 21 来抑制 Treg 的增生［36］。
［关键词］ 克罗恩病； 发病机制； IL－12 / Th1 / IFN－γ； IL－23 / Th / IL－17； 调节性 T 细胞 / 效应性 T 细胞平衡
doi： 10． 3969 / j． issn． 1008－8849． 2014． 36． 042
［中图分类号］ Ｒ516． 1
［文献标识码］ A
Th17 细胞未被认识之前的很多研究数据表明 Th1 细胞 是介导 CD 的主要通路。到目前为止，很多自体免疫性疾病 仍被认为是由于 Th1 细胞分泌过多 IFN－γ 所致。Th1 细胞是 在 IL－12 作用下由初始 T 细胞分化而来，主要分泌 IFN －γ、 TNF－α、IL－2 等细胞因子，IFN－γ 可反过来促进 Th1 细胞的 进一步分泌。
研究表明，TGF－β1 是 Treg 和 Th17 细胞分化启动的必要 条件，IL－6 则是决定初始 CD4+ T 细胞向 Treg 细胞还是 Th17 细胞方向分化的关键因子。TGF－β1 是 Th17 分化所必需的 细胞因子，同时也是 Treg 功能的重要调节因子，单独存在的 TGF－β1 诱导初始 T 细胞向 Treg 分化。在 IL－6 存在的情况 下，IL－6 和 TGF－β1 共同启动幼稚 T 淋巴细胞分化，再由 IL－ 21 和 IL－23 增强放大，促进其转化为 Th17 细胞。正常情况 下，抗原提呈细胞缺少病原体的刺激，不产生 IL－6，幼稚 T 细 胞在 TGF－β1 作用下主要向 Treg 分化，防止自身免疫性疾病 的发生。当病原体入侵时，抗原提呈细胞分泌 IL－6，IL － 6 与 TGF－β1 共同作用，诱导幼稚 T 细胞向 Th17 细胞分化，并抑 制 TGF－β1 对 Treg 的诱导效应，免疫应答增强，促进机体清除 病原体。当效应性 T 细胞的炎性递质反应效应超过了调节性 T 细胞的耐受效应时，机体易诱发克罗恩病。Geremia 等［37］ 研究显示 IBD 患者可能由于 Treg / Th17 失衡而失去肠道正常 免疫耐受，促使天然免疫反应异常，导致免疫激活和促炎细胞 因子产生，最 终 获 得 性 免 疫 异 常 而 使 炎 症 放 大 和 慢 性 化。 IBD 患者外周血和结肠黏膜中 Treg 数量明显减少，体内 Treg 和 Foxp3 的表达水平明显低于正常对照组，而且同一患者活 动期低于缓解期［38］。