含氮大环内酯类抗生素生物合成及其研究进展剖析
含氮大环内酯类抗生素及其生物合成研究进展雷帕霉素、他克莫司等一类含氮大环内酯类微生物代谢产物是目前临床重要的药物，它们具有特殊的结构基团，即内酯环上含有1分子非蛋白质组成氨基酸——哌可酸，通过哌可酰基与细胞内一类具有脯氨酰顺反异构酶活性的免疫亲合蛋白（immunophilin）FKBPs（FK506 bingding proteins）相互作用形成复合物，作用于细胞不同靶位，发挥多种不同的生物学功能[1]。
这类化合物具有广泛的生物学活性，除抗真菌活性外，临床已用作器官移植抗排斥药物、血管扩张支架涂层药物[2]、靶向抗肿瘤药物[3-4]、炎症治疗药物[5]，同时，这类化合物还具有潜在的治疗中风[6]、神经退行性疾病[7]、帕金森综合症[8]、老年痴呆[9]等作用，Harrison等人2009年7月在《Nature》杂志上报道雷帕霉素可以延长哺乳类动物老龄小鼠寿命的研究成果[10]，立即引起各国科学家的广泛关注和高度兴趣[11]，美国《Science》杂志把此项研究成果评选为当年十大科学进展之一，预计10年左右可望应用于人体。
含有哌可酰基的含氮大环内酯类微生物代谢产物具有相似的生物合成途径，它们都属大环内酯类化合物，由典型的具有模块结构的I型聚酮合酶（Polyketide synthase, PKS）催化合成内酯环碳链骨架，由单模块的非核糖体肽合成酶（Non-ribosomal peptide synthetase, NRPS）催化把哌可酸整合到内酯环骨架，并通过环化酶活性域使含哌可酰基的聚酮链内酯化从PKS/NRPS杂合酶上脱离，最后通过一些列氧化酶、甲基转移酶等进行侧链基团的修饰形成最后的活性产物，由于这类化合物具有相似的结构和合成机制，特别是它们的作用机制独特带来广泛的生物学活性和临床应用前景，已经成为目前国内外关注和研究的热点。
一、微生物产生的含氮大环内酯类化合物1、Rapamycin（雷帕霉素, 西罗莫司/sirolimus）1975年，加拿大Ayerst试验室Vezina等在筛选抗真菌抗生素中，从太平洋复活岛土壤样品中分离到一株具有抗白色念珠菌（Candida albicans）等酵母样真菌和石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)等丝状真菌活性的吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicusNRRL5491）[12]，并从其发酵液中分离得到一个新的含氮三烯36元环大环内酯类抗真菌化合物（图1），即雷帕霉素。
1988年Delin 和Hargrave 受FK506独特大环内酯结构的启发, 根据FK506和雷帕霉素化学结构的相似性和均具有免疫抑制作用的特点，提出详细比较两种化合物的生物学功能，重新对雷帕霉素的免疫抑制活性进行研究。
历经25年，1999年9月FDA 批准美国家用产品公司（AHP ）的雷帕霉素及其口服液作为器官移植抗排斥药物投放市场[13]。
2008年Goodfellow 等人采用形态学结合遗传学分析方法对雷帕霉素产生菌重新进行分类学研究，正式把产生菌Streptomyces hygroscopicus NRRL5491定名为Streptomyces rapamycinicus 新种[14]。
2、Tacrolimus （他克莫司，FK506）1983年美国FDA 批准真菌产生的十一环肽抗生素环孢素（Cyclosporin A ）作为免疫抑制剂用于器官移植抗排斥反应，成功应用于抑制骨髓移植受体的抗排斥和自身免疫性疾病的治疗，为器官移植治疗带来革命性的突破，免疫抑制剂的研究进入一个新的发展时代。
日本藤泽公司（Fujisawa ）建立混合淋巴细胞、T 淋巴细胞生长、白细胞介素II 合成等模型，开展从微生物代谢产物中筛选具有免疫抑制活性的新型化合物，1987年从大阪筑波土壤中分离得到一株筑波链霉菌（Streptomyces tsukubaensis No. 9993）[15]，其代谢产物能够抑制IL-2的合成[16]，经过发酵、分离、纯化获得另一个含哌可酰基23元环大环内酯类化合物Tacrolimus （他克莫司，FK506）（图2）。
图1 雷帕霉素结构式 图2 FK506结构式生物学活性研究发现FK506具有很强的免疫抑制特性，其活性是环孢素的10-100O N O H 3C H 3C HO O O O H 3C OH OCH 3O OH H 3CO O CH 3CH 3CH 3OCH 3O N O H 3C HO O O O H 3C OH OCH 3OCH 3OCH 3CH 3CH 3O OH CH 3CH 21102131112627131517192022242527283289倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢素。
1989年，美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心将FK506首次在临床试用，1993年在日本上市，商品名普乐可复（Prograf）。
1995年经FDA获准后在多个国家正式使用，1999年获准在中国上市。
目前，普乐可复已广泛应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官移植的抗排斥作用。
3、Ascomycin（子囊霉素，FK520, 免疫霉素/immunomycin）继FK506之后，1988年藤泽公司又报道从另一株链霉菌Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis No 72381代谢产物中获得两个新的与FK506结构类似的23元环含哌可酰基大环内酯类化合物FR900520和FR900523（图3、4）[17]。
它们与FK506结构仅在内酯环C-21位上侧链不同，分别是乙基、甲基，而FK506该位置是烯丙基。
体外混合淋巴细胞反应实验显示两个化合物均有免疫抑制作用，IC50分别为0.55 nM 和1.6nM，略高于FK506的0.23 nM。
低于3200nM对淋巴瘤EL-4体外没有细胞毒作用。
21 21图3 FR900520结构式图4 FR900523结构式两个化合物对细菌和酵母样真菌均没有抗菌活性，对丝状真菌烟曲霉（Aspergillus fumigatus IFO 5840）显示较强抗菌活性，MIC分别为0.03μg/ml and 0.3μg/ml。
FR900520能够明显延长皮肤移植物存活时间，并显现量效关系。
1992年Morisaki等人证实FR900520与Arai等人1962年报道的从吸水链霉菌子囊霉素变种（Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceticus ATCC14891）中发现的抗真菌抗生素子囊霉素（Ascomycin）同质[18]。
4、Meridamycin（美立霉素）由于环孢素、FK506和雷帕霉素等微生物来源的免疫抑制剂的临床成功应用，引起各国科学家广泛关注，试图从微生物代谢产物中发现选择性更强、毒性更低的新型免疫调节剂。
特别是把FK506和雷帕霉素共同的结合靶标FKBP12作为研究基础开展广泛的化合物筛选，1994年和1995年，瑞士山道士公司Fehr[19]和美国默克公司Salituro[20]等人先后报道从两株链霉菌（Streptomyces sp. A 91-261 402和Streptomyces hygroscopicus F-004081）代谢产物中发现一个新的29元环含哌可酰基大环内酯类化合物，命名为Meridamycin（美立霉素）（图5），内酯环含有1分子哌可酰基和相连的环半酮缩醇结构（图5蓝色部分），这部分结构可能是FKBP12结合的关键基团，与雷帕霉素完全相同，而与FK506仅相差一个氧甲基。
Meridamycin能够竞争性抑制FK506与FKBP12结合，IC50为1.0 ng/mL，但其本身没有免疫抑制活性，能够拮抗FK506和雷帕霉素的免疫抑制活性，因此可能作为K506和雷帕霉素过量服用的解毒剂，另外还发现其可作为皮质激素的增效剂用于治疗皮肤炎症和增生。
作为非糖皮质激素治疗特应性皮炎，FK506和FK520的半合成衍生物吡美莫司（Pimecrolimus）（图6）已获准上市，被誉为外用糖皮质激素后皮肤科治疗最重要的突破之一。
图5 Meridamycin结构式图6 Pimecrolimus结构式研究发现Meridamycin及其衍生物在治疗神经退行性疾病，如老年性痴呆（Alzheimer’s）、帕金森综合症（Parkinson’s disease）、创伤性和缺血性神经损伤，促进神经再生和神经保护等方面具有潜在的应用前景，引起了广泛的关注。
美国惠氏公司已就此申请了专利保护[21]。
5、Antascomicins瑞士山道士公司上世纪八十年代研发成功十一环肽抗生素环孢素用于器官移植抗排斥治疗之后，他们又利用子囊霉素、FK506和雷帕霉素这类化合物通过与免疫亲合蛋白（immunophilin）结合发挥免疫抑制活性的作用机制，广泛筛选能够与此类蛋白结合的微生物代谢产物，继1994年报道发现Meridamycin后，1996年又报道从12000株放线菌中发现一株从采自中国的土壤样品中分离得到的小单孢菌（Micromonospora sp. A92-306401）[22]，其发酵液中分离得到5个与FK506结构类似新的23元环含哌可酰基大环内酯类化合物Antascomicins（图7）。
R1R2R3nantascomicin A =H =H =H 2antascomicin B =OH =H =H 2antascomicin C =OH =CH3=H 2antascomicin D =H =H =H 1antascomicin E =H =H =OH 2图7 Antascomicins结构式Antascomicins具有很强的FKBP12结合能力，除了内酯环上哌可酰基被脯酰基取代的Antascomicin D外，其余4个化合物与FKBP12结合能力与FK506和雷帕霉素相当，Antascomicin D结合力低5-10倍，混合淋巴细胞反应实验显示Antascomicins没有抑制T淋巴细胞增殖活性，在FK506相同剂量条件下无抑制白细胞介素II合成的活性，也没有类似雷帕霉素抑制细胞生长因子诱导的增殖活性。
同meridamycin一样，Antascomicins能够拮抗FK506和雷帕霉素的活性，特别是对雷帕霉素，等摩尔浓度的Antascomicin B或者C即可抵消雷帕霉素体外活性。
6、Nocardiopsins2010年澳大利亚昆士兰大学Capon等人[23]从55米深处海洋沉积物中分离得到一株拟诺卡氏菌（Nocardiopsis sp. CMB-M0232），该菌种在不含海水的培养基中产生两个22元环含哌可酰基大环内酯类化合物nocardiopsin A和B（图8）。
第三代大环内酯类抗生素的结构改造及合成方法
第三代大环内酯类抗生素的结构改造及合成方法智会静;尤启冬【摘要】酮内酯类抗生素是具有大环内酯结构的红霉素衍生物。
大量耐药病原菌的迅速出现使红霉素类半合成抗生素临床应用出现了挑战，也促使了针对耐药菌的第三代酮内酯类药物的研发并取得了丰硕的研究成果，其代表药物为泰利霉素和喹红霉素。
本文综述了近年来对酮内酯类抗生素C-6位、C-5位糖环、三环类、C-11，12位及C-12位等处结构修饰方面的新进展，重点介绍了第三代酮内酯半合成抗生素合成的方法研究。
%Ketolides are derivatives of erythromycin of macrolides. A lot of novel erythromycin derivatives were prepared and studied in recent years. Many of them bear unique structures and impressive antibacterial activities represented by telithromycin and cethromycin. Such fruitful results were driven by urgent needs of innovative agents to combat emerging bacterial resistance. This article reviewed the recent progress on the structural modification of the ketolide antibiotics at C-6, C-5 sugar, tricyclic ketolides, C-11,12 and C-12 position, highlighting the synthesis of macrolides method.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2011(036)007【总页数】11页(P492-501,535)【关键词】泰利霉素；喹红霉素;大环内酯；抗菌；合成【作者】智会静;尤启冬【作者单位】中国药科大学药学院，南京210009;中国药科大学药学院，南京210009【正文语种】中文【中图分类】R978.1+51 引言红霉素A(erythromycin A，1)是14元环大环内酯类抗生素(图1)，在抗感染治疗药物中具有十分重要的地位，是第一个临床应用的大环内酯类抗生素药物[1]。
大环内酯类抗生素
吴萌萌 2120100855 微生物专业大环内酯类抗生素研究进展综述摘要大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。
改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性依然是大环内酯类杭生素研究的主攻方向。
而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物, 包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。
研究发现包括细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临床新应用。
新型高效的大环内酯类杭生素将不断涌现, 临床应用也在不断拓展。
本论文将着重介绍第三代大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。
关键词：大环内酯类；抗生素；机理；临床应用AbstractMacrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent years.Improving drug tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in macrolide antibiotic research.In recent years,researcher focus their attention on finding drug tolerance bacterium and compounds to expend antibacterial spectrum,which include ketone lactones,acid lactones and dehydration lactones.Nowadays,new findings exclude antibiosis,include cell penetrates function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular diseases and so on were applied in clinical trial.The high-efficient macrolide antibiotic will spring up.Now,I will place emphasis up on introducing mechanism and clinical practice of the third generation macrolide antibiotic.Key words:Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice引言大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。
大环内酯类抗生素生物合成途径基因工程的研究
10 医药前沿2013年2月2.3 正交试验结果 按上述L9(34)表对其进行正交试验，试验结果以及方差分析分别见表3和表4。
直观分析和方差分析表明，影响包合物包合率大小的因素依次为D>B>C>A。
B、D 因素的P<0.01为重要影响因素；C 因素P<0.05为主要因素，A 因素无明显影响。
所以根据工艺实际情况，预测最佳制备工艺为A2B2C3D2。
即每毫升挥发油用5克β-环糊精，9克纯化水，60℃搅拌2.0小时。
2.4 最佳包合工艺验证试验 按正交试验所筛选的最佳包合工艺A2B2C3D2，即每毫升挥发油用5克β-环糊精，9克纯化水，60℃搅拌2.0小时。
重复做三批止泻挥发油β-环糊精包合试验，结果见表5。
由表5可见，平均三批包合物收率为83.4%，RSD 为1.12%，说明该工艺稳定可靠。
2.5 包合物稳定性考察 本次研究主要目的是抗氧化、挥发、保持产品稳定性不变，排除苦涩味和辛辣味。
为验证止泻挥发油经β-环糊精包合后，其稳定性有显著增强，分别称取适量的包合物和β-环糊精与油的混合物(投料比与包合物制备方法相同)各3份，放于蒸发皿中，在60℃恒温箱中放置，于第0、1、3天取样，测定挥发油的含量，并计算保留率。
以第0天的挥发油含量值为100%，比较其对热稳定性。
结果见表6。
3 结论本试验通过对饱和水溶液法、超声法和研磨法三种包合方法的比较，以饱和水溶液法的挥发油包合率较高，相对于其他两种方法，比较适合制剂生产中规模生产。
通过正交试验，对止泻挥发油β-环糊精包合物制备工艺进行了研究，确定了最佳制备工艺。
并按照最佳制备工艺重复三次验证试验，挥发油的包合率达到了83.4%，RSD 为1.01%，说明该工艺稳定可行。
参考文献[1]中华人民共和国卫生部药品标准.中药成方制剂第六册[S].33[2]周利国，魏凤玲.环糊精包合技术及应用[J].医学创新研究，2006,3(3)：31-33.[3]李慧，边宝林，孟繁蕴，等.正交试验法优选川芎、当归挥发油的β-环糊精包合工艺[J].广州中医药大学学报，2005,22(6):471-472.[4]张幸生.薄荷油β-环糊精包合物的制备工艺研究.时珍国医国药[J]，2005,3(12):55.大环内酯类抗生素生物合成途径基因工程的研究牟尧 (上海师范大学 200234)【摘要】大环内酯类抗生素作为临床治疗感染疾病的首选药物，加强其基因工程中基因结构和生物合成的深入研究和应用基因工程技术对大环内酯类抗生素的结构进行合理改造，对增强其药物价值具有重要的意义。
大环内酯类抗生素治疗慢性气道炎性疾病的研究进展
大环内酯类抗生素治疗慢性气道炎性疾病的研究进展邹兰科;杨伟忠【摘要】大环内酯类抗生素的非感染性治疗,其抗炎作用和免疫调节作用被临床所发现并且运用治疗慢性气道炎性疾病.大环内酯类抗生素的抗炎治疗联合其抗菌活性对于弥漫性泛细支气管炎有着明显治疗效果,因其抗炎和免疫调节功效能够减少哮喘患者炎性介质水平,可提高哮喘患者的免疫能力.另外对于慢性阻塞性肺疾病,大环内酯类抗生素还能够降低其急性发作的次数和间隔时间.现针对大环内酯类抗生素治疗慢性气道炎性疾病的非抗感染研究进展进行介绍.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2018(022)007【总页数】3页(P1392-1394)【关键词】抗生素;大环内酯类;炎症;哮喘;细支气管炎;肺疾病,慢性阻塞性;综述【作者】邹兰科;杨伟忠【作者单位】梧州市红十字会医院呼吸内科,广西梧州543002;梧州市红十字会医院呼吸内科,广西梧州543002【正文语种】中文大环内酯类抗生素是临床上常用抗菌药物，其主要特点是其分子结构中都共同具有大环内酯结构，其主要的抑菌机制主要是抑制细菌蛋白质的合成，从而达到抑菌和杀菌的效果。
目前大环内酯抗生素通过对其结构的修饰，对酸的稳定性增加，提高了大环内酯的生物利用度，使得大环内酯在体内的半衰期延长[1]。
大环内酯类抗生素的抗菌谱主要是针对革兰阳性菌、部分革兰阴性菌以及非典型病原体，临床上常常将大环内酯类抗生素用于抗革兰阳性球菌与非典型病原体感染的治疗，能够提高组织中的抗菌浓度，有效发挥抗菌作用。
近年来，大环内酯类抗生素除了在感染性疾病中有显着的治疗效果，此类药物还被发现有新的生理活性，大环内酯类抗生素具有类似于激素的抗炎作用。
此类药物抗炎活性的发现扩大了大环内酯类抗生素的使用范围。
笔者主要针对大环内酯类抗生素治疗慢性气道炎性疾病的非抗感染研究进展进行阐述和讨论。
1 弥漫性泛细支气管炎弥漫性泛细支气管炎( diffuse panbronchiolitis，DPB)主要是指呼吸性细支气管的病变，是一种病因不明的慢性气道炎症性疾病。
大环内酯类结构
大环内酯类结构大环内酯是一类具有特定结构的有机化合物，其分子中含有一个大环结构，且环上有一个羰基。
大环内酯具有广泛的应用领域，包括药物、农药、香料等。
本文将介绍大环内酯的结构特点、合成方法、应用以及相关领域的研究进展。
一、大环内酯的结构特点大环内酯的结构特点主要体现在其分子中含有一个大环结构和一个羰基。
大环结构通常由6个或6个以上的原子组成，如环戊酮、环己酮等。
羰基则是由碳和氧原子组成的一个功能团。
二、大环内酯的合成方法大环内酯的合成方法多种多样，下面介绍几种常见的合成方法。
1. 环化反应法环化反应法是常用的合成大环内酯的方法之一。
该方法利用适当的试剂和条件，使分子中的某个官能团与其他官能团发生反应，形成环结构。
例如，通过酯化反应可以合成大环内酯。
2. 环化酮缩法环化酮缩法是另一种常用的合成大环内酯的方法。
该方法通过选择合适的试剂和条件，使分子中的某个羰基与另一个官能团发生反应，生成环结构。
例如，通过酮缩反应可以合成大环内酯。
3. 环化环合法环化环合法是一种比较复杂的合成大环内酯的方法。
该方法通过选择适当的试剂和条件，使分子中的两个官能团发生环合反应，形成环结构。
例如，通过环合反应可以合成大环内酯。
三、大环内酯的应用大环内酯具有广泛的应用领域，下面介绍几个常见的应用。
1. 药物领域大环内酯在药物领域中应用广泛。
许多大环内酯化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等活性，对人类健康具有重要意义。
例如，红霉素是一种广泛用于临床的抗生素，属于大环内酯类化合物。
2. 农药领域大环内酯在农药领域中也有重要应用。
许多大环内酯化合物具有杀虫、杀菌等作用，可以用于农作物的保护和治理。
例如，溴氰菊酯是一种常用的杀虫剂，属于大环内酯类化合物。
3. 香料领域大环内酯在香料领域中也有广泛应用。
许多大环内酯化合物具有芳香、香味等特点，可以用作香料的成分。
例如，巴西脂是一种常用的香料，属于大环内酯类化合物。
四、大环内酯相关领域的研究进展大环内酯相关领域的研究进展非常丰富，下面介绍几个研究热点。
大环内酯类抗生素的发展和研究近况
作用机制
01
大环内酯类抗生素的作用机制主要是通过抑制细菌蛋白质的合成来发挥抗菌作 用。
02
大环内酯类抗生素与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成的起始阶段 、肽链延长阶段和终止阶段，从而抑制细菌蛋白质的合成，发挥抗菌作用。
现有药物和结构优化
第三代大环内酯类抗生素罗红霉素和泰达霉 素等新药的研发
通过结构修饰和优化提高大环内酯类抗生素 的抗菌活性、药代动力学性质和生物利用度
先导结构的发现和优化
通过计算机辅助药物设计和结构生物学研究，发现新的大 环内酯类抗生素先导结构
利用化学合成和生物合成方法，对先导结构进行优化，提 高其抗菌活性和药代动力学性质
VS
其中14元环的大环内酯类抗生素包 括红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和 罗红霉素等，15元环的大环内酯类 抗生素包括泰利霉素和喹红霉素等 ，16元环的大环内酯类抗生素包括 麦迪霉素和螺旋霉素等。
发现历程和地位
1940年代，科学家从放线菌中发现了红霉素，它是一种具 有抗菌活性的大环内酯类抗生素，也是第一代大环内酯类 抗生素。
针对多重耐药菌株，可采用联合用药，提高抗菌效果。
更新抗生素种类
针对耐药性问题，开发新型大环内酯类抗生素。
04
大环内酯类抗生素的研发历史和现状
研发历程
1940年代
第一个大环内酯类抗生素红霉素的发现
1950年代
红霉素的化学结构和生物合成研究
1960-1970年代
第二代大环内酯类抗生素阿奇霉素和克拉霉素的研发
耐药性的分子机制
大环内酯类抗生素研究进展
大环内酯类抗生素—酮内酯的研究进展姓名：黄晓俊学号：S1211W213摘要：综述了近年来对酮内酯类抗生素 C-6 位、C-9 位、6,11-O- 桥酮内酯、C-11,12 位等处结构修饰方面的新进展，重点介绍了化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等细菌的体外抗菌活性。
关键词：酮内酯类抗生素；结构改造；1 发展史第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世，包括红霉素（1952 年）、竹桃霉素（oleandomycin, 1960年）、泰乐霉素（tylosin, 1961年）、马立霉素（maridomycin, 1971 年）和罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin, 1972 年）等。
红霉素是第一个14元环大环内酯类抗生素，1952 年由礼莱公司开发上市。
红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。
但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显 [1] 。
20年后，16元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰阳性菌的抗菌活性与14元环大环内酯类抗生素相似，但抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，还可用于治疗由奈瑟菌、衣原体或溶脲脲原体引起的性传播疾病。
国内在同期引进或仿制了麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。
这些抗生素的抗菌活性虽均不如红霉素，但肝毒性和消化道不良反应较轻微，临床上主要用于口服治疗敏感菌所致呼吸道、五官和口腔等轻症感染。
第二代大环内酯类抗生素主要于20世纪80年代上市，主要有克拉霉素（1986 年）、阿奇霉素（1986 年）、罗红霉素（1986 年）、罗他霉素（1988 年）和地红霉素（1988 年）。
与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，临床应用十分广泛[2]。
大环内酯类抗生素应用及进展ppt课件
7
红霉素（EM）于1958年临床应 用以来，40年来一直在口服抗生素中 有一定位置。
1985年以来相继开发罗红霉素 （RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉 霉素（CTM）、地红霉素（DTM）、 氟红霉素（FTM）等EM的衍生物，这 些药物称为新大环内酯类药物。
12
新大环内酯类抗生素
克拉霉素
❖14元环的半合成大环内酯类抗生素 ❖对G＋菌的抗菌活性为大环内酯类抗生素中
作用最强者 ❖对军团菌、肺炎衣原体、溶脲脲原体的作用
在大环内酯类中最强 ❖不良反应除了胃肠道反应以外，对血管的刺
激作用强
13
肺炎衣原体 军团菌 肺炎衣原体 脲原体 淋球菌 幽门螺杆菌 鸟分支杆菌 弓形体 沙眼衣原体 流感嗜血杆菌 沙门氏菌 志贺氏菌
34
8
新大环内酯类抗生素
• 药代动力学改善，半衰期延长 • 组织穿透力增强，口服吸收好 • 减少不良反应，提高病人顺应性 • 近年来年轻患者中衣原体、支原体感染
增加，院外感染者常选大环内酯类
9
新大环内酯类药代动力学与红霉素比较
• 药 名 剂量（mg) 峰浓度（ mg/l) 达峰时间（h) 清除半衰期 （h)
5.银屑病
某种类型的银屑病服用EM 0.3 tid， 每周服4天停3天，平均用药2周显效。
33
6.逆转白血病细胞耐药性
癌细胞耐药是恶性肿瘤化疗失败主要因素，
1989年Hofsli等已发现，认为EM可与抗癌药物
竞争性结合P－糖蛋白
抑制后者主动排出
过程 阻止抗癌药物流出细胞 使其高浓
度聚集于细胞内。
❖14元环的半合成大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素的研究新进展
大环内酯类抗生素的研究新进展
黄允省
【期刊名称】《临床合理用药杂志》
【年(卷),期】2018(11)3
【摘要】国内外对大环内酯类抗生素临床研发的主体方向在于遏制细菌耐药性、增强抗菌作用、扩大抗菌谱。
近年来,对其研究的重点主要体现在高活性化合物的合成、结构修饰,对其药学活性的改善等方面,如酮内酯类、泰利霉素、双环内酯类等新型大环内酯类抗生素。
本文通过对大环内酯类抗生素临床新进展相关资料、文献查询进行综述发现,随着新耐药菌的不断涌现,研发出高效、新型的大环内酯类抗生素非常有必要,同时其抗菌素的临床新应用也随之拓展。
相信随着大环内酯类抗生素涉及领域的不断广泛,科研手段、研究话题的不断更新,新型大环内酯类抗生素也会突破抗肿瘤、心脑血管预防治疗等临床应用局限,为临床治疗做出更多突出的贡献。
【总页数】2页(P164-165)
【作者】黄允省
【作者单位】广西百色市人民医院
【正文语种】中文
【中图分类】R978.15
【相关文献】
1.大环内酯类抗生素的研究新进展
2.大环内酯类抗生素研究的新进展（一）
3.大环内酯类抗生素研究的新进展（二）
4.饲用大环内酯类抗生素的研究与最新进展
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第四节 大环内酯类抗生素
CH3 OH CH3
泰利霉素 Telithromycin
..C-3位为酮羰基 ..酮内酯（ketolides） ..在C-11，C-12 成环状的氨基甲酸酯
泰利霉素的发现
..细菌产生Erythromycin的耐药性
– –C-3位的Cladinose是引起细菌对大环内酯类耐 药的原因
..将C-3位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基
– –有微弱点药物
– –红霉素
..大环内酯类药物简介
大环内酯类抗生素小结
结构特点：含十四或十六元的内酯环，脂溶 性大 性质：对酸、碱不稳定 作用机理：抑制细菌蛋白质的合成 特点：对G+和G-菌、支原体作用较强；无交 叉耐药性；毒性低，无严重不良反应。
半合成衍生物
..将C-6羟基和C-9羰基进行保护 ..得到一系列新的药物
罗红霉素*
红霉素C9肟衍生物
H3 C HO OH H3C H3C O CH3 O O O N O O CH3 OH CH3 HO O CH3 CH3 N CH3 O O CH3 CH3 OH CH3 CH3 O CH3
阿齐霉素√
– –而对大多数肠道G-杆菌则无活性
临床应用
..耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性 链环菌引起的感染的首选药物
水溶性前药-成盐
..Erythromycin水溶性较小，只能口服
– –在酸中不稳定，易被胃酸破环
..为了增加在水中的溶解性，用 Erythromycin与乳糖醛酸成盐
– –可供注射使用
酯类前药
11.试说明大环内酯类抗生素 的结构特征，为什么大环内酯 类抗生素在酸中失效?举出两例 常用药物名称。
..将5位的氨基糖2″氧原子上制成各种 酯的衍生物