PPARγ的神经保护作用研究进展

・９２・文章编号：１６７１—２８９７（２０１０）０９—０９２—０３ＰＰＡＲ一、／的神经保护作用研究进展・综述・邓永兵１唐文渊２’（１重庆市急救医疗中心神经外科，重庆４０００１４；２重庆医科大学第一附属医院神经外科，重庆４０００１６）关键词ＰＰＡＲ－ｒ；脑损伤；神经保护中国图书资料分类号Ｒ７４１．０５文献标识码Ａ过氧化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰＡＲｓ）是配体活化的核转录因子，属Ⅱ犁核受体超家族成员之一，有仅、Ｂ、Ｙ３种亚型。

ＰＰＡＲ＾ｙ在１９９０年由Ｉｓｓｅｍａｎ等首次发现存在于脂肪细胞的分化调控通路中，故又称为脂激活转录冈子。

该受体被其配体激活后町以和特异的ＤＮＡ反应元件结合，调控多种基因的转录和表达，参与体内多种牛理和病理过程，如ｌＩＩＬ糖调节、脂肪代谢…。

研究表明ＰＰＡＲ．、／的激活能促进神经细胞的分化和成熟，参与神经细胞程序性夕匕亡，近年研究也发现ＰＰＡＲｙ的激活与神经细胞的炎症和氧化应激有关１２１。

本文就ＰＰＡＲ＾ｙ激活后的神经保护作用作一综述。

一、中枢神经系统急慢性损伤及炎症反应炎症反应对于组织修复，细胞再生起着重要作用，但失控的炎症反应将会导致大餐细胞夕Ｅ亡。

在中枢神经系统缺血、创伤和慢性退行性疾病巾，炎症反应导致大嚣细胞凋亡，引起继发性损伤，加重神经功能损害。

血脑屏障的内皮细胞是中枢神经系统炎症反应的蓖要调控兀件。

炎症反应时，由于粘附分子表达增加，促使白细胞聚集于内皮细胞，导致血脑屏障破坏，白细胞渗入脑实质。

渗入的白细胞（嗜中性粒细胞和臣噬细胞）可激活小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞，产牛大萤的炎症介质，如细胞因子、趋化因了、前列腺素类物质、氧自由基等，这些物质将加重神经细胞损伤ｐ１。

研究表明，短暂性脑缺血可使细胞因子表达增加，如肿瘤坏死冈子．ｄ（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ．ａｌｐｈａ，ＴＮＦ．ａ）、白细胞介素．１ｐ（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１ｂｅｔａ，ＩＬ－ＩＢ），细胞圜子同时也使如细胞内粘附分子一１（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ．１，ＩＣＡＭ．１）、整联蛋白等粘附分子表达增加。

这些粘附分子可促进白细胞在血管壁聚集和粘附，最后渗入脑组织中ＨＪ。

激活的ｎ噬细胞、小胶质细胞释放的趋化因子，如单核细胞趋化蛋白．１（ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎ一１，ＭＣＰ－！）等，诱导和加强ｒ粘附分子与白细胞间的相互作用，在白细胞浸入脑实质过程中起着重要作用‘５１。

氧化活性物质已被证实是缺血再灌注损伤后早期反应元作者简介：邓永兵，主治医师，电话：（０２３）６３６９２１５２，Ｅ．ｍａｉｌ：ｄｙｂ０９１３＠１２６．ｃｏｒｎ＋通讯作者：唐文渊，教授、主任医师，电话：（０２３）８９０１１１５２件之一。

血管闭塞导致其周围组织缺氧，损害组织有氧代谢。

扰乱细胞代谢平衡，同时，线粒体中氧化磷酸化过程受到抑制，各种代谢产物堆积，直接或间接地导致细胞损害。

缺血后再灌注虽恢复Ｊ，脑组织的供氧，恢复ｒ细胞代谢平衡，但同时也使氧、氮自由基表达Ｉ：调，使脑组织发生强烈氧化应激反应，脂质过氧化反应和ＤＮＡ损伤旧Ｊ。

二、激活的ＰＰＡＲｌ抗炎、抗氧化作用机制炎症基冈表达是炎症反应发牛的第一步，通过减弱炎症基因表达、增强抗炎基因表达就能在炎症反应初始阶段减弱炎症反应，从而减轻炎症反应引起的继发性损伤。

研究证实，ＰＰＡＲ＾ｙ被其配体嚷唑烷二酮类药物（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ，ＴＺＤｓ）激活后，能直接阻止细胞因子的信号传导通路，抑制小胶质细胞的激活，减少嗜中性粒细胞、巨噬细胞的渗入，减弱炎症基冈的表达，增强抗氧化酶的活性和增加热休克蛋白的表达，发挥财神经组织、细胞的保护作用¨Ｊ。

ＰＰＡＲＴ可通过以卜．信号转导途径抑制炎症反应和氧化应激反应。

①ＰＰＡＲｌ活化的途径：ＰＰＡＲ７直接与配体结合，配体调节ＰＰＡＲｌ磷酸化状态并参与有丝分裂原激活蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ．ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＲＫ）和Ｐ１３Ｋ活性调节；②ＰＰＡＲｌ激活和调节靶基因转录表达途径：包括配体激活ＰＰＡＲ＾ｙ、活化ＰＰＡＲ＾ｙ与ＰＰＡＲｙ反应元件（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ，ＰＰＲＥ）相互作用，通过调节基冈转录和翻译等生物学效应参与脂类代谢，细胞增殖、分化和凋亡等；③ＰＰＡＲ７影响其他转录因子及信号途径：如在炎症反应中竞争抑制核因子一ｋａｐｐａＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ—ｋａｐｐａＢ，ＮＦ－ＫＢ）、ＪＡＫ—ＳＴＡＴ（Ｊａｎｕｓｋｉｎａｓｅ－ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）等途径。

三、ＰＰＡＲｙ在脑缺血、缺ＪｌＩＬ再灌注损伤中的作用近年来，国内外大量研究表明ｔＰＰＡＲ－ｙ激活后对脑缺血及其再灌注损伤后有脑保护作用，其保护作用机制主要与抑制炎症反应，抑制氧化应激反应，抑制细胞凋亡等有关。

研究发现在小鼠脑缺血模型中，采用ＰＰＡＲ７激动剂罗格列酮治疗能显著增加内皮细胞中一氧化氮合酶的表达，促进血管的再生，增加脑组织对缺血的耐受性，显著减少脑梗死面积，明显改善神经功能预后评分，而应用ＰＰＡＲｌ拈抗荆ＧＷ９６６２却显著增加了梗死面积川。

ＰＰＡＲｌ激动剂皮格列酮治疗成年鼠脑缺血模型，在缺血半球中，小胶质细胞、巨噬细胞渗入减少，环氧化酶．２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ－２）、诱导型一氧化氮合酶（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈ船ｅ，ｉＮＯＳ）、ＩＬ—ｌ１３等炎症万方数据介质表达下调¨Ｊ。

另一研究表明，用罗格列酮治疗ｉＦ常血压和高血压脑缺血鼠模型，在缺ＩＩＩＬ半球脑梗死灶周围，ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ表达减少，而过氧化氢酶、超氧化物歧化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）表达增加，增强抗氧化作用…。

有研究显示，过氧化氧酶、ＳＯＤ基因包含了ＰＰＲＥ，表明它们可受ＰＰＡ脚调节。

脑缺血发生后ＰＰＡＲ＾ｙ可卜调抗氧化酶，抑制氧化应激反应口ｊ。

Ｃｏｌｌｉｎｏ等在大鼠海马缺血再灌注实验模型中发现，ＰＰＡＲ＾ｙ激动剂能减少大鼠缺血再灌注损伤后氧自由基、脂质过氧化反应产物增加，降低ＣＯＸ－２蛋白表达，减弱ＳＯＤ、ＭＡＰＫｓ激酶和ＮＦ．ＫＢ活性，从而抑制炎症反应和氧化应激反应，对脑缺血再灌注损伤产生保护作用一１。

使用罗格列酮治疗脑缺血动物模型能减少Ｃａｓｐａｓｅ－３和Ｈ：Ｏ：的含量，抑制神经细胞的坏死和凋亡，减少脑梗死面积¨０‘。

活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的产生与细胞凋亡有关，短暂性脑缺血后ＲＯＳ含量显著增加，海马区谷胱计肽减少，清除ＲＯＳ能力下降，而用罗格列酮或皮格列酮治疗，可阻止谷胱甘肽减少，抑制缺血半球神经细胞凋亡一ｏ。

研究还显示，皮格列酮在脑缺血后能减弱脑梗夕Ｅ灶周同凋亡基因Ｂａｘ的表达，增强抗凋亡基因Ｂｅｌ－２的表达，阻止细胞色素释放，抑制细胞凋亡¨“。

四、ＰＰＡＲ、／在脊髓损伤中的作用脊髓损伤后凶急性炎症反应、水肿、细胞凋亡等导致继发性神经细胞死亡，使脊髓坏死空洞扩大；运动神经元急性损伤，白质变性，导致机体运动功能不可逆损害。

研究发现，在成年鼠脊髓损伤模型中，ＰＰＡＲ７表达会上调，用皮格列酮治疗后可抑制小胶质细胞、星形胶质细胞的激活，显著减少脊髓挫伤面积，明显抑制炎症介质（ＩＬ－１１３、ＩＬ－６、ＭＣＰ－１）和ＩＣＡＭ－１、ＮＦ．ＫＢ的表达，从而抑制炎症反应，减轻运动功能损害，减弱神经性疼痛¨“。

研究还表明，用皮格列酮治疗中胸段脊髓损伤鼠模型，损伤灶周｜｛；Ｉ有更多厌白质保留，神经功能预后评分更高，神经功能预后更好¨…。

五、ＰＰＡＲ、／在创伤性脑损伤中的作用创伤性脑损伤急性期发生的炎症、细胞凋亡、氧化应激等导致ｒ神经细胞的死亡，加荤ｒ神经功能损害。

创伤性脑损伤后的脑水肿、血脑屏障破坏进一步加蓖ｒ神经功能损害，而炎症反应被认为是发生血管源性脑水肿、血脑屏障破坏的重要因素【ｌ３｜。

因此，若创伤性脑损伤后上述病理过程能得到阻止或减弱，就可减少神经细胞死亡，起到脑保护作用。

Ｊａｅ・Ｈｙｕｋ等研究发现，罗格列酬能显著减少创伤性脑损伤的皮层挫伤面积和ＧＳＩ．Ｂ４细胞数量，抑制小胶质细胞和巨噬细胞的免疫活性，下调炎症基闽ＩＬ－６、ＭＣＰ・１和ＩＣＡＭ—ｌ的表达，下调凋亡基因Ｃａｓｐａｓｅ－３和Ｂａｘ的表达，上调脑保护蛋白热休克蛋白－２７（ｈｏｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ－２７，ＨＳＰ－２７）、ＨＳＰ－７０、ＨＳＰ一３２和ＳＯＤ、过氧化氢酶的表达。

通过抑制炎症反庇、减少细胞凋亡、抗氧化作用等机制埘创伤性脑损伤产生保护作用【１“。

神经外科手术不Ｗ避免的会导致脑损伤，产生如脑水肿、血脑屏障破坏、神经细胞死亡等继发性脑损伤。

Ａｍｙ－Ｈｙｏｎｇ等在外科手术导致的脑损伤实验鼠模型中证实，罗格列酮不能减轻脑损伤后脑水肿及血脑屏障破坏程度，但可明显抑制髓过氧物酶・９３・的活性，减少ＴＮＦ－ｄ、ＩＬ－１ｐ的表达，抑制脑损伤后的炎症反应［ｉｓ】。

六、ＰＰＡＲＹ在神经退行性疾病中的作用激活的ＰＰＡＲｌ在生理和病理条件下均能调节中枢神经系统的代谢功能。

细胞和动物模型研究表明，ＰＰＡ脚激动剂对多种中枢神经系统疾病有治疗作用，这些中枢神经系统疾病中炎症反应是导致其神经功能缺失的重要原冈。

多发性硬化是一种以少突胶质细胞坏死、髓鞘破坏为特征的慢性神经系统脱髓鞘变性疾病。

在该病中伴随着细胞因子的分泌、脑基因Ｔｈｌ细胞的分化以及反应性髓磷脂Ｔ细胞的激活。

在实验性自身免疫性脑脊髓炎中，ＰＰＡ脚被激活后能抑制Ｔ细胞的活性，抑制小胶质细胞、巨噬细胞的激活，减少炎症介质的释放，改善神经功能¨“。

肌萎缩性侧索硬化症是一种以运动神经元丧失。

发生胶质化反应为特征的进行性脊髓变性疾病，存在小胶质细胞、星形胶质细胞激活，ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ表达上调。

实验证实，在肌萎缩性侧索硬化症动物模型中用ＰＰＡＲｌ激动剂治疗，町阻止小胶质细胞在病变位置激活，抑制炎症基因表达，促进抗炎症基因表达，减少运动神经元丧失，抑制肌萎缩，彻底延缓病情发展㈣。

在癫痫鼠模型中，罗格列酮能抑制ＣＤ４０、ＴＮＦ．ｄ等的表达，抑制小胶质细胞的活性，阻止癫痫后的炎症反应，减少神经细胞凋亡，起到神经保护作用。

同时，能抑制氧化活性物质产生，抑制脂质过氧化反应，在海马区促进ＳＯＤ、谷胱甘肽的表达，降低亚铁血红素加氧酶一１的表达，从而发挥神经保护作用‘１８｜。

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病患者脑组织有局限性炎症反应发生，小胶质细胞、星形胶质细胞发生激活，释放一些细胞因子和毒性物质，导致神经元变性和神经细胞的坏死。