格列汀药物与列格列汀特点

合集下载

格列汀类临床药理学与利格列汀特点课件

五种格列汀IC50差异：
药物名称
利格列汀
西他列汀
维格列汀
沙格列汀
阿格列汀
IC50 （nM）
~1
19
62
50
24
IC50越低，抑制DPP-4效果越强
Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-18
五种格列汀半衰期、效价（剂量）和对DPP-4抑制效应
种类
半衰期t1/2(h)
利格列汀的特点
利格列汀作为新一代格列汀类，基本特征如下：
Thomas et al, J Pharmacol Exp Ther. 2008;325(1):175–82
利格列汀在同类药物中对DPP-4的抑制最强
DPP-4 活性 [%与对照相比的活性百分比]
Log dose [M]
0
20
40
60
80
100
利格列汀对DPP-4的选择性高于DPP-2,8,9
DPP-2
DPP-8
DPP-9
利格列汀
> 100,000
40,000
> 10,000
西格列汀
> 5,550
> 2,660
> 5,550
维格列汀
> 100,000
270
32
沙格列汀
> 50,000
390
77
阿格列汀
>14000
>14000
>14000
利格列汀具有独特的非肾排泄途径
* 目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的[14C]标记的药物

利格列汀片说明书

肾功能不全患者中的使用
在133名重度肾功能不全(经评估的肾小球滤过率(eGFR)值<30 mL/min）患者中比较了在原有的抗糖尿病治疗基础上增加利格列汀或安慰剂治疗52周。在研究最初12周时期，原抗糖尿病背景治疗需保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩余的时期，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。
在利格列汀与稳定剂量的胰岛素联合治疗最长至52周的研究中( n=1261)，在研究者报告的低血糖事件方面（定义为所有有症状的或无症状的自测血糖≤70 mg/dL的事件），利格列汀组(31.4%)和安慰剂组(32.9%)之间没有显著的差异。在同一时期，重度低血糖事件（定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施）在接受利格列汀治疗的患着中有11名( 1.7%)报告，在接受安慰剂的患者中有7名(1.1%)报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有3名(0.5%)报告，在接受安慰剂的患者中有1名(0.20%)报告。
基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾功能不全患者中进行的研究评价了利格列汀5 mg，每日一次，在2三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到18周的补充的安慰剂对照试验中，进行了利格列汀5 mg，每天一次，作为单药治疗的研究。在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究：两项与二甲双胍合用（治疗持续时间为12周和24周）；一项与磺脲类合用（治疗持续时间为18周）；一项与二甲双胍和磺脲类合用（治疗持续时间为24周）；一项与吡格列酮合用（治疗持续时间为24周）；以及一项与胰岛素合用（主要终点在24周）。
低血糖
在安慰剂对照的研究中，接受利格列汀5 mg治疗的2994名患者中，有199人(6.6%)报告了低血糖，而在1546名安慰剂治疗的患者中，有56名患者(3.6%)报告。利格列汀单药治疗，或与二甲双胍或吡格列酮合用时，低血糖的发生率与安慰剂是相似的。当利格列汀联合二甲双胍和磺脲类给药时，792名患者中有181人( 22.9%)报告了低血糖，而在263名接受安慰剂联合二甲双胍和磺脲类的患者中，有39人( 14.8%)报告。总结的低血糖不良反应是基于所有报告的低血糖，不需要同时获得血糖测量值，或者说，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能确定所有这些报告的事件反映的是真正的低血糖事件。

各类降糖药之优缺点比较与胰岛素合用情况

2型糖尿病的病理生理机制（八重奏）高血糖 β细胞细胞胰高糖素分肝糖输出增加神经递质功能异常糖的摄入减少葡萄糖脂肪分解增加和肠促胰素效应减弱胰岛素分泌1.双胍类：苯乙双胍、二甲双胍与胰岛素联用，降低血糖，尤其是空腹血糖方面，与胰岛素起到叠加或协同作用可避免应用大量胰岛素引发的高胰岛素血症和体重增加，并能减少胰岛素用量约25% 2.磺酰脲类（长效胰岛素促泌剂）格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲与胰岛素联用，可以改善血糖控制，具有胰岛素节约效应，可以减少为达到某一既定血糖控制目标所需胰岛素用量的30%（个体化，遵医嘱）3.格列奈类（短效胰岛素促泌剂）那格列奈、瑞格列奈与胰岛素联用，可以减少胰岛素用量可与基础胰岛素联用（个体化，遵医嘱）4.噻唑烷二酮类（胰岛素增敏药）：吡格列酮、罗格列酮与胰岛素联用，可以减少胰岛素用量20-30%，并能够减少血糖大幅度波动的现象。

药物2-4周达到最佳治疗效果，此时注意减少胰岛素用量，避免低血糖发生。

5.α-葡萄糖苷酶抑制药：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。

与胰岛素联用，降低餐后血糖，减少胰岛素用量；减少胰岛素治疗引起的外源性高胰岛素血症和体重增加，减少胰岛素抵抗，减少低血糖反应。

6.DPP4抑制剂/GLP-1受体激动剂（注射类）西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀与胰岛素联用，可减少胰岛素用量，抑制食欲，降低体重，减少胰岛素抵抗。

各类降糖药之优缺点比较山东省济南医院糖尿病诊疗中心(250013)主任王建华评价一种降糖药物的优劣，需要全面衡量,不能光看降糖效果，还要看安全性、耐受性、依从性、价格因素以及是否具有心血管保护作用等等。

1、磺脲类的优缺点磺脲类降糖药是使用最早、应用最广的口服降糖药，主要通过刺激胰岛分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平降低血糖。

临床常用的有糖适平、达美康、优降糖、美吡达、亚莫利等。

优点：疗效突出、价格便宜，是2型糖尿病一线用药，对心血管无不良影响，没有癌症风险。

磷酸西格列汀片药品说明书

磷酸西格列汀片药品说明书磷酸西格列汀片药品说明书捷诺维磷酸西格列汀片磷酸西格列汀化学名称：7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-san唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物。

化学分子式C16H15F6N5O·H3PO4·H2O。

1、25mg ;2、50mg ;3、100mg。

1、25mg: 粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

2、50mg: 微褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

3、100mg: 浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

磷酸西格列汀片是一款强效、高选择性的DPP-4抑制剂。

DPP-4抑制剂能够提高一种被称为“肠促胰岛激素”的生理机制。

当血糖升高时，肠促胰岛激素通过刺激胰腺增加对胰岛素的释放，同时肝脏停止产生葡萄糖的信号这两种途径促进机体调节高血糖水平。

对西格列汀药代动力学特征的研究已经在健康受试者和 2 型糖尿病患者中广泛地进行。

健康受试者口服给药100mg 剂量后，西格列汀吸收迅速，服药1 至4 小时后血浆药物浓度达峰值（Tmax 中值）。

西格列汀的血药AUC 与剂量成比例增加。

健康志愿者单剂量口服100mg后，西格列汀的平均血药AUC 为8.52μM·hr，Cmax 为950 nM，表观终末半衰期（t1/2）为12.4小时。

服用西格列汀100mg 达到稳态时的血浆AUC 与初次给药相比增加约14%。

个体自身和个体间西格列汀AUC 的变异系数较小（5.8%和15.1%）。

西格列汀在健康受试者和2 型糖尿病患者中的药代动力学指标大体相似。

1、单药治疗本品配合饮食控制和运动，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。

2、与二甲双胍联用当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg，每日一次。

糖尿病降糖药物

高血糖胰岛素抵抗甘油三酯
50-70 mg/dl 15-30% 20%

胆固醇
体重
5-8%
下降或不增加
纤溶系统异常
血管作用
改善
有益
Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998
二甲双胍剂量－疗效依赖性研究
最佳疗效2000mg/天，可降低HbA1c达2％

进餐服药（餐前10~15分），不进餐不服药，提供
糖尿病患者灵活方便的服药方式
格列奈类临床应用注意点

吸收快、起效快和作用时间短降低餐后血糖为主不与磺脲类联用副作用：低血糖、体重增加（较轻）严重肾功能或肝功能不全的患者不用
胰岛素增敏剂- 噻唑烷二酮类 thiazolidinedione(TZD)
阿卡波糖 Acarbose 伏格列波糖 Voglibose

α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
葡萄糖淀粉酶
-
多糖
-
寡糖或双糖
-
阿卡波糖
双糖酶
- -
单糖
伏格列波糖
α-葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用

主要降餐后血糖
适用于碳水化合物为主要食物成分的患者防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病主要副作用为消化道反应单独使用不引起低血糖；合用患者出现低血糖，需使用葡萄糖或蜂蜜
SGLT：钠-葡萄糖共转运蛋白; GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白
1. Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790. 2. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681.

5种格列汀-降糖机制-活性比较表，降糖效果比较数据

5种格列汀-降糖机制-活性比较表，降糖效果比较数据目前在临床上，治疗2型糖尿病的药物中，有一类新型降糖药叫二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，常用的品种有：西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀这5种；也简称为：格列汀类降糖药，这类药物不仅具有良好的降糖效果，而且对胰岛β细胞功能具有保护作用,一定程度上能够阻止糖尿病及其并发症的进展，同时不良反应小,安全性高；一、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的降糖机制同为新型降糖药：利格列汀等DDP-4抑制剂与达格列净等钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂作用机制不同；达格列净等列净类降糖药是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，通过小便排出更多的葡萄糖来降低血糖的，降糖过程中，与胰岛素没有关系。

而利格列汀等格列汀类降糖药是通过抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)这个酶的作用，来升高生理性的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)这两种激素，而这两种激素都可刺激胰岛素释放，降低血糖；二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂是通过竞争性地结合二肽基肽酶-4(DPP-4)的活化部位，降低其催化活性，从而达到抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)的降解，提升它们在血液中的浓度，从而促进胰岛素释放，降低血糖，保护β 细胞功能二、5种常用二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，哪一个活性最强？二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂体外活性强弱，一般用IC50表示；IC50是指二肽基肽酶-4(DPP-4)被抑制一半时所需的抑制剂的浓度；利格列汀的IC50 为 1 nmol/L；阿格列汀的IC50 为＜10 nmol/L；西格列汀的IC50 为 19 nmol/L；沙格列汀的IC50 为 50 nmol/L；维格列汀的IC50 为 60 nmol/L；由此可知：二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂体外活性强弱依次为：利格列汀＞阿格列汀＞西格列汀＞沙格列汀＞维格列汀；而且，其中的利格列汀和阿格列汀对二肽基肽酶-4(DPP-4)的选择性更强，是其他二肽基肽酶（DDP, 包括 DDP-2、DPP-8 和 DPP-9）的 1 万倍以上;三、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的降糖效果怎么样？1、恩格列净与DDP4抑制剂降糖效果比较有研究显示：与DDP4抑制剂(利格列汀、西格列汀)相比,恩格列净与DDP4抑制剂降低糖化血红蛋白的效果相似，但恩格列净在降低空腹血糖、减轻体重方面效果更明显，差异具有显著性。

十大类降糖药物的特点与用药注意事项

十大类降糖药物的特点及用药注意事项随着糖尿病患病率的逐年递增，大家对如何正确服用降糖药物也越来越关注。

口服降糖药物种类较多，因作用机制不同和作用特点也不同，在药物的选择上应因人因病因药而异，不能一概而论，接下来逸仙药师介绍十大类降糖药的特点及用药注意事项，其中口服降糖药八类，注射用降糖药两类。

一、双胍类药物代表药物：二甲双胍作用机制：改善胰岛素敏感性，还可减少肝糖输出、改善肌肉糖原合成和减少小肠内葡萄糖吸收。

优点：降糖效果好，尤其降空腹血糖效果好，且单独使用不发生低血糖，可降低体重，有心血管的获益；是国内外指南推荐的2型糖尿病患者首选（一线）用药。

缺点：胃肠道反应多见。

注意事项：餐中或餐后服用可减轻胃肠道不良反应，长期使用的患者应适当补充维生素B12。

二、α-糖苷酶抑制剂代表药物：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇作用机制：抑制糖苷键水解，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后血糖。

优点：不引起低血糖，有降体重作用，尤其适用于我国以碳水化合物摄入为主的人群。

是当前MD诊治指南中推荐使用的一线药，也是我国唯一获得葡萄糖耐量受损适应证的药物。

缺点：初用时有腹胀、排气增多的胃肠道不良反应。

注意事项禁用于慢性胃肠功能紊乱者、患肠胀气而可能恶化的疾患、严重肾损的患者，18岁以下患者及孕妇不应使用。

三、磺酰脲类药物代表药物：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等。

作用机制：促进胰岛素的分泌。

因此，用此类药的前提是患者有一定的胰岛功能。

优点：降糖效果好。

主要用于有一定β细胞功能、无磺脲类药物使用禁忌的2型糖尿病患者；作为不适合使用二甲双胍的 2 型糖尿病患者的治疗首选，或其他口服降糖药物治疗血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者联合用药方案首选。

缺点：易发生低血糖风险及体重增加。

肝功能不全者原则上禁用磺脲类药物。

肾功能不全者原则上禁用磺脲类药物，但格列喹酮例外。

注意事项：对于半衰期较长的药物更容易发生低血糖，比如格列本脲、格列美脲、格列齐特等。

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

欧唐宁® 西格列汀维格列汀沙格列汀
QPP/DPP-2 > 100,000
> 5,550 > 100,000 > 50,000
DPP-8 40,000 > 2,660
270 390
DPP-9 > 10,000 > 5,550
32 77
▪ 对于DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不明朗
▪ 上市前研究中显示“靶外”DPP的抑制（即对 DPP-8/-9 的抑制作用）导致严重毒性2
1-2
71
151
300
9.3
＜10
2-3
Sax:2.5 活性产物:3.1
85 (21-33%原型)
75 (24%原型;36%活
性产物)
20
21.4
76 (95%原型)
利格列汀 NA 30 1-3
368-918 70 120
＜5
Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467. Drug
Source: US prescribing information
化学结构与抑制机制
五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂，且对DPP-4均有高亲和力，抑制常数均在 nanomolar级
但不同结构具有不同结合方式
◦ 西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价结合
◦ 维格列汀、沙格列汀为二步过程，形成可逆共价酶-抑制剂复合物
慢速抑制剂结合慢速抑制剂介离
使酶活性和非活性间有一缓慢平衡，此特性可解释短半衰期维格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4 长效作用
12
DPP-4抑制剂具有不同的结合模式
非共价结合
与DPP-4酶的活性部位的基团形成非共价键结合例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀
共价结合
与DPP-4酶的活性部位形成可逆性共价键结合例如：维格列汀和沙格列汀
网织红细胞减少脾大
死亡率
腹泻
DPP-8/9选择性抑制(mg/kg) 100 (5/10) 30 (3/10) 无 30 (2/10) 10 (4/10)
100 (2/10)
10 (3/3)
Diabetes,2005;54:2988-2994
选择性相对较低的维格列汀和沙格列汀在临床前期研究中观察到猴出现溃疡和坏死性皮肤损伤
肝
GLP-1
GLP-1和 GIP受体
GLP-1类似物
GIP
DPP-4
DPP-4抑制剂
1. Kiefter TJ, Habener JF. EndocrRev. 1999;20(6):876-913. 2. Drucker DJ. The Diabetes Educator. 2006;32(suppl. 2):65S-71S.
2006年 GLP-1 类似物
2007年 DPP-4 抑制剂
2013年 SGLT2 抑制剂
2012年每周一次 GLP-1类似物
基于肠促胰素治疗药物的两种机制
DPP-4抑制剂
激活GLP-1和GIP
脂肪 β细胞胰腺 α细胞
GLP-1类似物
肌肉葡萄糖吸收葡萄糖
胰岛素胰高血糖素血糖升高
DPP-4分解GLP-1和 GIP
1. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
维格列汀和沙格列汀与Ser630发生共价结合
维格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图
维格列汀
“包含Ser630在能够内提的供S与1S口er袋630在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源，与Ser6共30价发键的生部共位价发结生共合价可结合能会导致药物对三种酶的选择性差“
DPP4
给药后的时间(小时)
Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786–94
No Image
利格列汀药效学（五）
欧唐宁®降低HbA1c达1.2%*
1936年鱼精蛋白和鱼精蛋白锌胰岛素
1952年长效(锌)胰岛素
1979年重组人胰岛素
1978年胰岛素泵
1981 年胰岛素笔
2000年门冬胰岛素和甘精胰岛素
2005年地特胰岛素
1996 年赖脯胰岛素
2004 年谷赖胰岛素
2006年吸入胰岛素（撤销）
1920
2015
1957年相继问世一代、二代磺脲类及双胍类
1. Drucker DJ.
22
利格列汀药效学（四）
欧唐宁®提供长达24小时持续的DPP-4抑制作用
2型糖尿病
• 欧唐宁®被快速吸收并在 3小时内达到最大的DPP4 抑制作用
第1天
第12天
• 单剂量的欧唐宁®已经能提供24小时>80% 的DPP4 抑制作用
抑制率
• 在给药后2~5天即可达到血浆的稳态水平，提供 >95%的DPP-4抑制作用
沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图
沙格列汀
Ghate M,et al. Mini Rev Med Chem. 2013 May 1;13(6):888-914. Nabeno M,et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013 May 3;434(2):191-6.
西格列汀1
美国：批准上市(2006年) 欧洲：批准上市(2007年) 日本：批准上市(2009年) 中国：批准上市(2010年)
沙格列汀4
美国：批准上市(2009年) 欧洲：批准上市(2009年) 中国：批准上市(2011年)
利格列汀5
2011年５月美国获批 2011年８月欧洲获批 2013年3月中国获批
No Image
利格列汀药效学（一）
欧唐宁®与DPP-4精准结合，选择性更高
▪ 欧唐宁®属于小分子化合物（分子量：473 Da），相较DPP-4酶（分子量：85,400 Da）小很多
▪ 基于欧唐宁®和DPP-4酶的分子结构，欧唐宁®可与酶活性中心完美契合
Source: Adapted from Eckhardt M, et al. J Med Chem. 2007;50:6450-6453.
DPP4抑制剂药代动力学特点
参数吸收百分数(%) 口服生物利用度
tmax(h) Vss(L) 蛋白结合率（%） t1/2(h) 肾脏排泄(%)
西格列汀 >87 87 1-4 198 38
8-14(12.4) 87
(80%原型)
维格列汀
沙格列汀
阿格列汀
85
>75
>75
85
75
70
1-2
Sax:2 活性产物:4
√ √ 不推荐
*AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。
阿格列汀
— 降低10%
— √ √ 不推荐
利格列汀
降低25% 降低14% 降低23%
√ √ √
有研究显示：维格列汀100mg QD给药时转氨酶升高（ALT或AST>正常值上限3倍）
1. 各产品说明书 2. Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Oct;11(10):978-86.
利格列汀药效学（二）
DPP-4 活性 [%与对照相比的活性百分比]
欧唐宁®在同类药物中对DPP-4抑制作用最强
欧唐宁®具有最小剂量浓度达到同等的半大抑制率
120
100
IC50 [nM]
80
mean
60
欧唐宁®
1
40
西格列汀
19
20
0 - 12
- 10
-8
-6
Log dose [M]
欧唐宁® 西格列汀
1990年 α- 糖苷酶抑制剂
200年那格列奈
1997年瑞格列奈、噻唑烷二酮类
1. 朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2011.1-2 2. Grunberger G. The need for better insulin therapy. Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15 Suppl 1:1-5.
引言
格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世至今将近10年。
现临床应用品种如下：
◦ 西格列汀（2006） ◦ 维格列汀（2007） ◦ 沙格列汀（2009） ◦ 阿格列汀（2010）
已（上一市）D五PP种-4抑格制列剂汀的分分子子结结构构
已上市的DPP-4抑制剂
维格列汀2
美国：未获批准欧洲：批准上市(2007年) 日本：批准上市(2010年) 中国：批准上市(2011年)
格列汀类药物与列格列汀特点
黄仲义 2015.10
抗糖尿病药物进展与基本特征
上世纪20年代前糖尿病治疗药物处于待开发年代，上世纪20年代胰岛素临床应用开创了糖尿病药物治疗新纪元
近•替一代治百疗年：来各种，胰糖岛尿素类病治疗药物迅速发
•补充治疗：各种促必剂问世与应用
展•，增敏基治本疗可：包归括纳双为肽类4大及噻方唑法烷酮类
DPP-4抑制剂在肝功能不全患者中的使用有所差异
肝功能不全患者不推荐使用维格列汀
西格列汀维格列汀沙格列汀
肝功能不全患者中暴露量（AUC*）
肝功能不全
轻度中度重度轻度中度重度
— 升高21%
— √ √ 不推荐
降低20% 降低8% 升高22% 不推荐不推荐不推荐
升高1.1倍升高1.4倍升高1.8倍
胰岛素敏感
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗
胰岛素反应
胰岛
胰岛素反应增强