肺癌驱动基因阳性人群TKI治疗现状及用药决策共46页
EGFRTKI在肺癌中的治疗
针对EGFR基因突变的肺癌患者，EGFR-TKI已成为一线 治疗药物，可显著延长生存期、缓解症状、提高生活质 量。
疗效与基因突变类型相关
不同EGFR基因突变类型对EGFR-TKI的敏感性不同，常 见的突变类型包括外显子19缺失突变、外显子21点突变 等。
03
EGFR突变与肺癌
EGFR突变类型和分布
疗效
第一代TKI在非小细胞肺癌患者中显示出较 好的疗效，特别是对于存在EGFR基因突变 的患者。这些药物包括吉非替尼、厄洛替 尼和埃克替尼等。
耐药性
尽管第一代TKI在初始治疗时有效，但大多 数患者在几个月后会出现耐药性。这通常 是由于EGFR基因的继发性突变导致TKI无 法与靶点结合。
第二代TKI的疗效和耐药性
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EGFR突变主要发生在肺腺癌中，其中最常见的突变类型包括L858R、G719X和Del19等。
EGFR突变主要分布在亚洲、欧洲和北美等地区的肺癌患者中，具有明显的地域和种族差异。
EGFR突变对肺癌细胞生长和存活的影响
EGFR突变会导致肺癌细胞过度表达 EGFR，进而促进肿瘤细胞的生长和 存活。
VS
击肿瘤细胞，TKI可以抑制肿瘤细胞的信号传导通路，两者联合使用
可增强抗肿瘤效果。
TKI在肺癌治疗中的前景和挑战
前景
随着新药研发和联合治疗策略的探索，TKI在肺癌治疗 中的前景非常广阔。未来，TKI可能会针对更多驱动基 因突变进行研发，为肺癌患者提供更加精准和有效的 治疗选择。
挑战
尽管TKI在肺癌治疗中取得了一定的疗效，但仍然存在 一些挑战，如耐药性的产生、副作用的处理以及患者 生活质量的问题等。此外，如何合理应用TKI与其他治 疗手段，以及如何评估治疗效果和预后也是需要进一 步探讨的问题。
3. 免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状与挑战
Meta分析证实免疫治疗单药对EGFR突变患者获益有限
J Thorac Oncol. 2017 Feb;12(2):403-407.
E 未处理 N=14 aPD1处理 N=9 P<0.0001
EGFR-mutant EGFR WT
周
未处理 N=23 aPD1处理 N=6 P=0.0005
周
未处理N=30 aPD1处理 N=10 P<0.0001
周
Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1935-40. J Thorac Oncol. 2015 Jun;10(6):910-23.
总生存率 总生存率
无进展生存率
01 驱动基因突变患者治疗现状
目录
驱动基因突变和免疫治疗是对立的吗？ 02 驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益？
03
免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望？ 根据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗
04 免疫治疗C位势不可挡
免疫治疗开启NSCLC治疗新时代
非小细胞肺癌
• IV期或复发NSCLC • 既往未接受治疗 • 无EGFR敏感突变/ALK重排
• PD-L1 TPS ≧50％ • ECOG PS 0-1
• 任何组织学类型的初治局 部进展/转移NSCLC
• PD-L1 TPS≥1% • EGFR突变/ALK基因重排
阴性 • ECOG PS 0-1 • 无未经治/不稳定的CNS
➢ II期临床研究(NCT02879994) 计划入组N=25，因缺乏疗效，仅11例接受治疗
EGFR-TKI全程管理
合计
0.79 (0.48– 1.30)
0.94 (0.57– 1.54)
1.52 (0.91– 2.52)
1.04 (0.71– 1.51)
0.01 0.1 有利于厄洛替尼
1
10
有利于化疗
1.05 (0.60–1.84)
1.00 (0.56–1.79)
100
0.01 0.1
1
10 100
0.92 (0.55–1.54) 有利于厄洛替尼 有利于化疗
0.28
LUX-Lung 6
0.20
汇总
0.24
95% CI
外显子19Del
0.12–0.33 0.17–0.43 0.15–0.38 0.07–0.24 0.26–0.66 0.18–0.44 0.13–0.32 0.20–0.29
HR
95% CI
外显子21 L858R
0.54 0.32–0.91
厄洛替尼
吉非替尼*
阿法替尼 奥希替尼
含铂类化疗
8
* 对于仅含常见突变的患者，未报告PFS；EGFR，表皮生长因子受体；NSCLC，非小细胞肺癌；PFS，无进展生存期；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。 Chen G, et al. Ann Oncol 2013;24:1615–22; Gefitinib Summary of Product Characteristics 2010; Han JY, et al. J Clin Oncol.2012;30:1122–8; Maemondo M, et al. N Engl J Med.2010;362:2380–8; Mok T, et al. N Engl J Med.2009; 361:947–57; Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol.2010;11:121–8; Rosell R, et al. Lancet Oncol.2012;13:239–46; Sequist LV, et al. J Clin Oncol.2013;31:3327–34; Wu YL, et al. Lancet Oncol.2014;15:213–22; Wu YL, et al. Ann Onc.2015; Ann Oncol.2015; 26:1883-9; Zhou C, et al. Lancet Oncol.2011; 8:735–42.
驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识
驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版) 摘要驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区"，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。
共识在《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)》的基础上，由共识专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定。
专家组经充分研讨在3个临床问题上形成新的共识，不推荐免疫检查点抑制剂(ICIs)用于治疗间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药后非小细胞肺癌患者，推荐人表皮生长因子受体2突变患者使用以ICIs为基础的治疗策略，推荐MET14外显子跳跃突变患者在靶向治疗耐药或不可及时使用以ICIs为基础的治疗策略。
同时，随着临床证据的不断积累，专家组也调整了3条共识意见的推荐级别，对于表皮生长因子TKI耐药后发生广泛进展患者使用ICIs联合抗血管治疗调整为强推荐，对于晚期KRAS突变和BRAF突变非小细胞肺癌患者的ICIs治疗分别调整为一致推荐和强推荐。
共识结合国内外驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展及专家组广泛认可的临床经验，旨在为中国临床医师的免疫治疗临床实践提供规范化引导。
【关键词】肺肿瘤; 驱动基因阳性; 靶向治疗耐药; 免疫治疗; 专家共识在中国所有恶性肿瘤中，2022年肺癌新发病例数排名第1位，占18.06%，肺癌死亡人数占全部恶性肿瘤死亡总数的23.9%，排名第1位。
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比>80%。
由于NSCLC侵袭性较高，且早期NSCLC通常不伴有明显症状，大多数患者在确诊时已是晚期。
在我国，肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者中，驱动基因阳性患者比例约为61.4%和13%。
20世纪90年代以来，含铂双药化疗方案成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但对于生存的改善极为有限。
驱动基因阳性局部晚期非小细胞肺癌靶向治疗序贯根治性放疗发生有症状放射性肺炎的风险因素分析
驱动基因阳性局部晚期非小细胞肺癌靶向治疗序贯根治性放疗发生有症状放射性肺炎的风险因素分析谭佩欣，黄唯，张红丹，杜钦文，潘燚（广东省人民医院放疗科、广东省医学科学院，广州510080）［摘要］目的评估驱动基因阳性局部晚期非小细胞肺癌（non⁃small cell lung cancer ，NSCLC ）靶向治疗序贯根治性放疗有症状放射性肺炎（radiation pneumonitis ，RP ）的发生率及风险因素。
方法回顾性分析2017年1月至2020年4月在广东省人民医院接受靶向治疗序贯胸部放疗的不可手术Ⅲ期NSCLC 患者。
采用不良反应评价标准5.0版进行RP 分级，≥2级定义为有症状RP 。
使用χ2检验以及Kruskal Wallis 检验评估潜在的临床及剂量学危险因素。
结果13例入组患者，其中6例（46.1%）发生有症状RP 。
2级RP 5例，3级RP 1例。
经激素治疗后所有RP 均转归为肺纤维化1~2级。
单因素分析结果显示年龄、慢性阻塞性肺炎病史等临床因素与≥2级RP 不相关，V20、肺平均受量等剂量学因素均未见与≥2级RP 相关。
结论靶向治疗序贯胸部放疗后≥2级RP 的发生率较高，未发现与有症状RP 相关的临床或剂量学危险因素。
［关键词］非小细胞肺癌；靶向治疗；放疗；放射性肺炎［中图分类号］R734.2［文献标识码］ADOI ：10.12019/j.issn.1671⁃5144.2020.04.010Risk Factors of Symptomatic Radiation Pneumonitis in Patients WithDriver Gene Positive Locally Advanced Non⁃Small Cell Lung Cancer After Targeted Therapy Followed by Sequential Radical RadiotherapyTAN Pei⁃xin ，HUANG Wei ，ZHANG Hong⁃dan ，DU Qin⁃wen ，PAN Yi（Department of Radiotherapy ，Guangdong Provincial People s Hospital ，Guangdong Academy of MedicalSciences ，Guangzhou 510080，China ）Abstract ：ObjectiveTo evaluate the incidence and risk factors of symptomatic radiation pneumonitis （RP ）inpatients with driver gene positive locally advanced non⁃small cell lung cancer （NSCLC ）.MethodsFrom January 2017to April 2020，patients with inoperable stage ⅢNSCLC who received targeted therapy followed by sequential thoracic radiotherapy in Guangdong Provincial People s Hospital were retrospectively analyzed.Radiation pneumonitis was graded according to the common terminology criteria for adverse events 5.0.The symptomatic RP was defined as ≥grade 2.Chisquare test and nonparametric Kruskal Wallis test were used to evaluate the potential clinical and dosimetric risk factors.ResultsAmong the 13patients ，6（46.1%）had symptomatic RP.There were 5cases of ≥grade 2RP and 1case ofgrade 3RP.After steroid treatment ，all RP were recovered and resulted in pulmonary fibrosis grade 1~2.Univariate analysis showed that age ，history of chronic obstructive pneumonia and other clinical factors were not associated with ≥grade 2RP.Dose factors such as V20and average lung dose were not related to ≥grade 2RP.ConclusionThe［基金项目］广东省医学科学技术研究基金资助项目（B2020024）；广东省人民医院国自然配套启动资金资助项目（8190120260）；广东省人民医院院内启动基金资助项目（8197110946）；吴阶平医学基金资助项目（320.6750.19089⁃1）［作者简介］谭佩欣（1988-），女，广东佛山人，医师，博士研究生，从事肿瘤放射治疗研究。
2020肿瘤免疫治疗在驱动基因阳性患者中的现状与挑战(最新强烈推荐)
第一代/二代 TKI耐药机制
三代EGFR-TKI的耐药机制
一线厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼
二线奥希替尼
一线奥希替尼
HER2扩增, 10%
未知, 15%
MET扩增, 5%
PIK3CA, 2% BRAF, 1%
SCLC转化, 5%
EMT, 2%
T790M, 60%
HER2扩增, 5%
C797X, 15%
BRAF突变 1%
NRG1融合 1%
ROS1融合 2% RET融合 2%
ALK融合 5%
EGFR突变 60%
无 39%
EGFR突变 ROS1融合 HER2扩增 无
ALK融合 NRG1融合 MET (扩增突变)
RET融合 BRAF突变 KRAS突变
EGFR突变 ROS1融合 HER2扩增 无
1. Midha A, et al. Am J Cancer Res. 2015 Aug 15;5(9):2892-911. 2. Saito M, et al. Cancer Sci. 2016 Jun;107(6):713-20. 3. Lee VHF, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2019 Jul 30. pii: S0936-6555(19)30294-8.
经过三代TKIs治疗 ~50%发生T790M阴性突变
若发生EGFR-TKI耐药后，含铂化疗中位PFS为 4 - 5 月 EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者化疗临床获益有限
研究 IMPRESS AURA3
用药 顺铂+培美曲塞 铂类+培美曲塞
人数 132 59 61 140
T790M突变 阴性+突变 阴性 突变 突变
EGFRTKI治疗晚期肺癌的新进展
Targete Oncol 2015 Jun
Q：EGFR TKIs vs EGFR TKIs
(n=335)
1:1
厄洛替尼
150mg QD
(n=334)
• 主要终点：PFS(中心独立影像学评估[RECIST 1.1]) • 关键次要终点：OS
• 期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)
治疗直至PD 或 出现不可接受的毒性
1.0
阿法替尼
0.8
厄洛替尼
1.0
厄阿洛法替替尼尼
阿法替尼厄洛替尼 N=398 N=397
中位OS，7月.9 6.8
0.8
(95% C(7I).2-8.7)(5.9-7.8)
0.6 0.4
阿法 厄洛
0.6
替尼 替尼
(n=3 (n=3
0.4
HR (950%.8C1I()0.69-0.95)
P
0.0077
36.4%
0.2
98) 97)
0.2
28.2%
22.0%
0.0
中位
0 3 6 9 12PFS15， 18 2.621 214.9 27
时月间 (月)
0 03
14.4% 6 9 12 15 18 21 14 27 30
时间 (月)
2.0- 1.9-
Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.
PFS (%) OS
LUX-Lung 8 发生率>10%的药物相关不良事件
驱动基因阳性晚期NSCLC免疫治疗进展
驱动基阳性患者：ICIs的位置在哪里？
• ICI单药应用
• TKI前 • TKI耐药后
• ICI联合TKI
• ICI联合化疗
• TKI前TKI耐药后
• IO联合IO
2018年ASCO：IMMUNOTARGET 研究
回顾性多中心队列研究 入组患者均为接受ICI单药治疗者，无论线数
各Driver Gene的OS
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
2018年ASCO：IMMUNOTARGET 研究
各Driver Gene的PFS
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
2018年ASCO：IMMUNOTARGET 研究
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
2018年ASCO：IMMUNOTARGET 研究
因为疗效缺乏在入组至11例患者时 研究终止（计划25例）。
仅1例患者缓解（ORR：9%）， 但重新检测证实该患者最初的 EGFR阳性诊断是错误的。
Aaron Elliott Lisberg et.al.2018 ASCO. Abstract 9014
帕博利珠单抗在中国大陆地区获批适应症包括：恶黑二线、非鳞NSCLC一线联合化疗、PD-L1≥1%NSCLC一线单药治疗
Haratani K, et al. Annals of Oncology, 2017.
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26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利