肺癌少见驱动基因靶向治疗研究进展
肺癌的分子靶向治疗有哪些新进展
肺癌的分子靶向治疗有哪些新进展肺癌是全球范围内发病率和死亡率都极高的恶性肿瘤之一。
传统的治疗方法，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上能够控制病情，但往往伴随着较大的副作用，且对于晚期肺癌患者的治疗效果有限。
随着分子生物学和基因组学的快速发展，分子靶向治疗为肺癌患者带来了新的希望。
分子靶向治疗是指针对肿瘤细胞中特定的分子靶点，如基因突变、蛋白质表达等，采用特异性的药物来抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
这种治疗方式具有特异性高、副作用小等优点，能够显著提高患者的生活质量和生存率。
近年来，肺癌分子靶向治疗领域取得了许多令人瞩目的新进展。
其中，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研究不断深入。
第一代 EGFRTKI 药物，如吉非替尼和厄洛替尼，在 EGFR 敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出了较好的疗效。
然而，患者在治疗一段时间后往往会出现耐药。
针对这一问题，第二代和第三代 EGFRTKI 药物应运而生。
第二代 EGFRTKI 药物阿法替尼和达克替尼，在抑制 EGFR 活性的同时，还能抑制其他相关的受体酪氨酸激酶，从而增强了抗肿瘤活性。
但它们的副作用相对较大，限制了其临床应用。
第三代 EGFRTKI 药物奥希替尼则在克服耐药方面表现出色。
对于EGFR T790M 耐药突变的患者，奥希替尼能够显著延长患者的无进展生存期。
此外，还有一些新型的 EGFRTKI 药物正在进行临床试验，有望为肺癌患者提供更多的治疗选择。
除了 EGFR 靶点，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因也是肺癌分子靶向治疗的重要靶点之一。
ALK 抑制剂克唑替尼是首个获批用于治疗 ALK 阳性 NSCLC 的药物。
随后，塞瑞替尼、阿来替尼等新一代ALK 抑制剂相继问世，在疗效和安全性方面都有了进一步的提升。
这些药物不仅能够显著延长患者的生存期，还能有效地控制脑转移病灶。
在靶向治疗药物的联合应用方面也取得了新的突破。
肺癌靶向治疗的研究新进展
肺癌靶向治疗的研究新进展肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是死亡率最高的肿瘤之一。
传统的治疗方法包括手术切除、放疗和化疗等，但这些方法并不能完全治愈疾病，而且还会带来一系列严重的不良反应。
因此，大多数研究人员开始探索肺癌靶向治疗的研究，希望能够开发出更有效的治疗策略。
以下是肺癌靶向治疗的研究新进展。
1. EGFR靶向治疗EGFR（表皮生长因子受体）是肺癌中常见的突变基因之一，其突变频率高达15-30%。
EGFR-TKI是一种靶向EGFR的小分子抑制剂，通过直接阻断EGFR活性来抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
在肺鳞癌和非小细胞肺癌中，EGFR-TKI已经被广泛使用，并且在某些病人中取得了非常显著的效果。
然而，EGFR-TKI治疗的限制是耐药性的发生。
过去的研究已经发现，EGFR-TKI耐药性的机制涉及到多个通路，包括NGF、IGF-1R等。
此外，EGFR-TKI的不良反应也不能被忽视。
研究人员正在开发新的EGFR-TKI，以提高治疗效果并减少副作用。
2. PD-1/PD-L1靶向治疗PD-1受体是T细胞的免疫检查点，在肺癌中的PD-L1与PD-1配体结合将T细胞免疫的抑制活性激化，为肿瘤细胞的逃避免疫攻击的过程做出贡献。
因此，PD-1和PD-L1成为肺癌治疗中的重要治疗靶点。
PD-1和PD-L1抗体的抑制能力建立在激活肿瘤免疫细胞的基础之上，从而影响肿瘤细胞的增殖及其扩散。
PD-1抗体、PD-L1抗体等已经被用于二线治疗和三线治疗的肺癌患者。
虽然目前数据仍然有限，但这些治疗方法已经显示出很好的治疗效果和高安全性。
3. ALK、ROS-1、RET、MET靶向治疗ALK（异激素受体酪氨酸激酶）和ROS-1（酰基转移酶）是肺癌中常见的突变基因之一，分泌周期细胞核抗原（RET）变异和MET（肝细胞生长因子受体）过度表达也是肺癌的靶点。
针对这些肺癌特异性靶标，已开发出一些有效的抑制药物。
这些抑制剂通过抑制基因激活，遏制肿瘤细胞的生长和转移。
肺癌驱动基因的研究和EGFRTKI以外的靶向治疗研究进展(施春雷)
9.2
N=172
Erlotinib trials
OPTIMAL4 N= 154
13.7
EURTAC5 N=174
10.4
Afatinib trial
LUX-LUNG- 3
13.6
N=345
PFS
化疗组 6.3 5.4 6.3
4.6 5.4
6.9
HR
EGFR TKI组
0.48
21.6
p<0.001
0.36
GSK1120212、AZD6244和AS703026。 ALK融合：肺腺癌中约9.6%。 MET：MET在肺癌中有时突变和（或）扩增；XL184、ARQ-917和
Metmab等。 其他：
– HER2突变或扩增：曲妥珠单抗、拉帕替尼与PF 299804等 – PI3K突变或扩增：GDC-0941、XL-147、XL-765、PX-866、BEZ-235与
19.5
1.04(0.65-1.68)#
EGFR突变肺癌PFS与OS 关系 靶向与化疗均不可或缺
PFS（月） OS（月） OS-FPS（月）
临床研究 靶向贡献 靶向+化疗 化疗贡献
IPASS
9.5
21.6
12.4
NEJ002
10.8
27.7
16.9
WJTOG3405
9.2
36
26.8
OPTIMAL
EML4-ALK抑制剂
免疫调节剂
蛋白酶体抑制剂
HDAC抑制剂
代表药物 单靶点可逆：吉非替尼、厄洛替尼 单靶点不可逆：EKB-569、CL-387 多靶点不可逆：HKI-272、卡奈替尼、
PF-00299804、BIBW 2992 西妥昔单抗 贝伐单抗 索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、Cediranib AVE0005 恩度
肺癌靶向治疗研究进展及在肺癌综合治疗中的地位
第三届全国胸部肿瘤及内窥镜学术会议
的患者肿瘤缩小。
２．Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ
专题报告
ｍａｌａｔｅ（Ｓｕｉｌ２４８
Ｓｕｔｅｎｔ）Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ可作用于ＶＥＧＦＲ、血小板源生长因子受体
（ＰＤＧＦＲ）、ＫＩＴ、ＦＬＴ３和ＲＥＴ，抑制和阻断肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜细胞的生长。ＩＩ期临 床试验显示，在６４倒复治的ＮＳＣＬＣ患者的有效率为９。５％，１９．５％的患者病情稳定。 ３．ＺＤ６４７４（Ｚａｃｔｉｍａ，Ｙａｎｄｅｔａｎｉ，范得它尼）范得它尼为口服的小分子ＴＫ抑制剂，可同时作用 于ＥＧＦＲ和ＶＥＧＦＲ信号通路的关键ＴＫ，在抑制ＥＧＦ诱导的细胞增殖的同时，还可强烈抑制ＶＥＧＦＲ－ＴＫ的 活性，从而达到抗肿瘤血管生成的目的。ＺＤ６４７４治疗晚期ＮＳＣＬＣ的ＩＩ期ｌ临床试验００３号研究，比较了
可在人肺腺癌细胞中产生ＲＮＡ干扰效应．下调ＥＧＦＲ ｍＲＮＡ和蛋白水平的表达。转染后Ａ５４９和ＳＰＣ—Ａ１
细胞的克隆形成抑制率分别为６２．８％和６８．９９６。经流式细胞仪检测，转染后Ａ５４９和ＳＰＣ－Ａ１细胞Ｇ０／Ｇ－
期比例显著增加，Ｓ期比例显著下降，并促进Ａ５４９和ＳＰＣ－Ａ１细胞凋亡；经Ｍｉｌｌｃｅｌｌ小室检测，Ａ５４９
的可能奥秘。他们发现ＥＧＦＲ－ＴＫ编码区基因突变是靶向药物有效的可能位点，对突变型的ＮＳＣＬＣ患者，
吉非替尼的有效率可高达５０％以上，而对野生型ＮＳＣＬＣ的有效率低于１０％。随后美国其他学者及日本、 韩国和我国学者的研究结果也证实了这一结论。我国学者对３９４例肺癌组织进行了ＥＧＦＲ突变检测，检
出突变１３４例，突变率３４．０％，大致与吉非替尼的有效率相当。
上述的研究表明，就晚期ＮＳｃＬｃ患者而言，吉非替尼或厄罗替尼通过抑制ＥＧＦＲ－ＴＫ活性可以达到 影像学上肿瘤的缓解，并伴有临床症状、生活质量的改善。而不良反应较轻，主要为皮疹和消化道反 应，大多数都能耐受。皮疹的发生可能与疗效相关。 临床研究不仅证实了吉非替尼对ＮＳＣＬＣ的治疗作用，同时发现了对部分人群的疗效尤为显著，即 亚裔、腺癌、女性、非吸烟者，也就是所谓的”获益人群”。美国学者Ｌｙｎｃｈ和Ｐａｅｚ率先发现了其中
靶向治疗在肺癌中的最新进展与应用
靶向治疗在肺癌中的最新进展与应用近年来，肺癌作为全球最常见的恶性肿瘤之一，给人们的健康带来了巨大的威胁。
针对肺癌的治疗手段也在不断发展，靶向治疗作为一种新兴的治疗方法，在肺癌治疗中取得了令人瞩目的进展。
本文将介绍肺癌靶向治疗的最新进展与应用，着重探讨其在临床实践中的意义。
一、肺癌靶向治疗的概念和原理靶向治疗是指利用特定的药物或治疗方法，以针对肿瘤细胞表面的特定分子靶点，阻断或抑制肿瘤生长和扩散的治疗策略。
肺癌的靶向治疗主要通过识别和干扰与肺癌细胞增殖、生存和转移相关的特定分子通路及其信号传导来达到治疗的目的。
二、EGFR靶向治疗的突破EGFR (表皮生长因子受体)是一种表达在肺癌细胞表面的受体蛋白，与肺癌的发生、发展密切相关。
针对EGFR的靶向治疗药物，如吉非替尼和厄洛替尼等，已经在临床治疗中取得了显著的突破。
EGFR基因突变是EGFR靶向治疗的关键预测因子。
研究发现有15%至20%的非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者存在EGFR基因突变，这部分患者对EGFR靶向治疗药物敏感。
目前，EGFR基因突变检测已成为NSCLC治疗的一项重要内容。
三、ALK靶向治疗的进展除了EGFR，ALK (无鞭毛胞浆质酪氨酸激酶)也是肺癌中的一个重要靶点。
ALK基因融合是导致肺腺癌发生的关键基因变异。
针对ALK 的靶向治疗药物，如克唑替尼和艾塞那肽等，在治疗ALK融合阳性肺腺癌中显示出明显的疗效。
ALK融合阳性肺腺癌是NSCLC的一个重要亚型。
通过ALK基因检测，可以确定患者是否适合接受ALK靶向治疗。
目前，ALK靶向治疗已经成为该亚型肺癌的标准治疗方法之一。
四、免疫检查点抑制剂的应用免疫检查点抑制剂作为一种新的免疫治疗药物，对于那些对传统化疗不起效的肺癌患者具有重要的意义。
免疫检查点抑制剂通过抑制肿瘤细胞与免疫细胞之间的信号通路，激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤。
肺癌的基因变异及靶向治疗方法
肺癌的基因变异及靶向治疗方法肺癌是一种常见的恶性肿瘤，由于其发病率高且治愈率低，给人们的健康带来了巨大威胁。
近年来，随着基因研究的深入，人们对肺癌的基因变异及靶向治疗方法有了更深入的了解。
本文将探讨肺癌的基因变异与靶向治疗方法，为防治这一致命疾病提供新思路。
一、肺癌的基因变异1.驱动基因突变驱动基因突变是导致肺癌发生和发展的重要原因之一。
EGFR（表皮生长因子受体）、ALK（酪氨酸激酶）等驱动基因常见于非小细胞肺癌（NSCLC），其中EGFR和ALK突变在NSCLC中较为常见。
2.抑制基因失活在正常细胞中，抑制基因参与抑制细胞增值和修复DNA损伤等功能。
但在肺癌细胞中，这些关键抑制基因的功能往往被失活或丧失。
例如TP53、PTEN等通常会发生突变或者缺失导致功能丧失，促进肺癌的发生和发展。
3.突变负荷突变负荷是指在肺癌细胞中突变数量的累积程度。
高突变负荷的肿瘤细胞更容易出现新的致病基因突变，使得肿瘤细胞具有更强的适应环境能力，降低抗癌治疗的效果。
二、靶向治疗方法1.EGFR靶向治疗EGFR是一种位于细胞膜上受体酪氨酸激酶，EGFR突变（如L858R和Exon 19缺失）可能导致恶性细胞增殖和转移。
EGFR靶向药物包括第一代EGFR-TKI（例如吉非替尼）和第二代EGFR-TKI（例如厄洛替尼）。
这些靶向药物可以选择性地抑制EGFR中活性部位，从而降低恶性细胞增殖速度并提高患者生存率。
2.ALK靶向治疗ALK是一种与NSCLC相关的重要驱动基因，在ALK阳性患者中发生了融合。
针对ALK融合蛋白的治疗药物主要有克唑替尼和艾妥昔单抗。
这些药物能够抑制ALK的活性，阻断信号传导通路，从而抑制癌细胞生长和扩散。
3.免疫检查点抑制剂近年来，免疫检查点抑制剂如PD-1和PD-L1抑制剂已成为肺癌治疗中的新策略。
这些药物通过解除恶性肿瘤对T细胞的抑制，促进机体免疫系统发挥作用，有效提高患者的生存率。
4.其他靶向治疗方法除了EGFR、ALK以及免疫检查点之外，还有一些其他重要的驱动基因被发现并成为靶向治疗的对象。
肺癌靶向治疗的研究及新进展
肺癌靶向治疗的研究及新进展肺癌是一种常见的恶性肿瘤，早期诊断和治疗对于提高病人的生存率至关重要。
近年来，靶向治疗被广泛应用于肺癌的治疗中，对肺癌病人的生存期、生活质量、疗效和不良反应等方面产生了重要的影响。
靶向治疗是一种特异性较高的治疗方法，通过针对肿瘤细胞的特定分子靶点，干扰其增殖和转移等过程，最终达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
靶向治疗通常与化学治疗、放疗和手术治疗等其他治疗手段联合使用，能够有效地提高疗效和降低不良反应的风险。
EGFR是肺癌中一个明确的靶向分子，EGFR酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib、Erlotinib等已被广泛研究和应用于临床治疗。
然而，由于EGFR突变群体的异质性，一些病人对于EGFR酪氨酸激酶抑制剂的疗效并不理想，故需要进一步寻找更合适的治疗选择。
近年来，EGFR第二代酪氨酸激酶抑制剂Afatinib、EGFR抗体抑制剂Cetuximab、Necitumumab等已被研究和应用于临床，这些药物可以对更多的病人产生疗效。
除EGFR靶向治疗外，ALK基因融合也是肺癌中另一个被广泛研究和应用的靶向分子。
Crizotinib、Ceritinib等ALK抑制剂是目前肺癌临床中被广泛研究和应用的靶向药物，可以在治疗转移性肺腺癌的过程中产生更好的疗效。
此外，ROS1靶向药物也已在肺癌治疗中得到广泛的研究和应用。
针对肺癌的多种靶向治疗药物的不断涌现，使得肺癌的治疗手段更加丰富和多样。
但是，随着靶向治疗的使用数量持续增长，恶性肿瘤病人不良反应和耐药问题也逐渐凸显。
在目前的靶向治疗中，肺癌患者早期对特定基因点变异的检测十分重要。
特定变异点的检测结果可以作为肺癌靶向治疗的重要参考，因为特定变异点的具体情况会影响靶向治疗药物的疗效和不良反应的风险。
因此，不仅需要选择适合不同变异点的靶向治疗药物，同时需要仔细监测疗效和药物的耐药性等指标。
总之，靶向治疗是肺癌治疗中一个重要的方向，离不开药物研发和基础科研的支持。
肺癌早期诊断和分子靶向治疗的研究进展
肺癌早期诊断和分子靶向治疗的研究进展肺癌是一种常见的致死性疾病，早期诊断和分子靶向治疗被认为是改善患者预后的关键。
本文将探讨肺癌早期诊断和分子靶向治疗的研究进展，介绍相关技术及其应用，以及未来的发展方向。
一、肺癌早期诊断的重要性及相关技术1.1 肺癌早期诊断对患者生存率的影响肺癌早期诊断是提高患者生存率的关键因素之一。
早期肺癌通常没有明显症状，难以被发现。
但通过有效的筛查方法和检测技术，可以帮助尽早发现并进行有效干预治疗。
1.2 基于影像学的肺部筛查技术影像学在肺癌早期筛查中扮演了重要角色。
计算机断层扫描（CT）是目前最常用的影像学工具之一，在高风险人群中被广泛应用于肺部筛查。
它能够检测出很小的结节或肿块，并且能够评估它们的恶性程度。
1.3 分子标志物在肺癌早期诊断中的应用分子标志物作为一种生物化学特征，可以通过检测血液、尿液或组织样本中的基因、蛋白质或代谢产物来诊断疾病。
研究人员已经发现多种潜在的分子标志物与肺癌早期诊断相关，在临床实践中得到广泛应用。
二、肺癌分子靶向治疗的进展2.1 肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗是近年来肺癌治疗领域的重大突破之一。
通过干扰或增强机体免疫系统的功能，以促进对肿瘤细胞的杀伤作用。
免疫检查点抑制剂如PD-1和CTLA-4抑制剂已经显示出显著的抗肿瘤活性，使许多晚期肺癌患者受益。
2.2 靶向治疗药物针对特定突变基因或受体的分子靶向治疗药物已经成为肺癌治疗的重要手段。
EGFR、ALK、ROS1等基因突变与肺癌发生和发展密切相关，已成为指导肺癌患者个体化治疗的依据。
针对这些靶点的药物已获得批准并在临床上取得了显著疗效。
三、未来发展方向3.1 小分子抑制剂的开发针对其他重要驱动基因的小分子抑制剂正在积极开发中，如KRAS、BRAF等。
这些靶点在肺癌中也起到关键作用，治疗策略进一步拓宽将有助于提高患者的生存率。
3.2 液体活检技术的应用普通组织活检是目前诊断肺癌类型和确认预后风险的主要手段之一，但其侵入性限制了其广泛应用。
肺癌靶向治疗的研究进展和未来展望
肺癌靶向治疗的研究进展和未来展望随着医学和生物技术的不断发展，对癌症的研究也在不断取得了重大进展。
肺癌是世界范围内最常见的癌症之一，目前靶向治疗已经成为肺癌治疗的主流方式之一。
本文将从研究进展和未来展望两个方面分析肺癌靶向治疗的最新进展，以期为广大肺癌患者提供更加全面和有效的治疗方案。
一、靶向治疗的基本原理靶向治疗是指利用特定药物，选择性地抑制肿瘤生长所必需的途径和分子靶点，防止肿瘤细胞的进一步生长和扩散。
它的基本原理是针对肿瘤细胞的分子靶点进行定位，并极大地提高了药物和疗效的精确性和效率。
在肺癌的靶向治疗中，目前最常用的分子靶点是表皮生长因子受体（EGFR）和ALK（融合型酪氨酸激酶），这两种靶向药物已经成为肺癌治疗的主流方式之一。
二、研究进展EGFR靶向治疗EGFR是一种常见的跨膜受体，广泛存在于人体细胞表面。
在肺癌患者中，EGFR的某些变异会导致肺癌的发生和发展。
目前，EGFR靶向药物（如培美曲塞和厄洛替尼）已正式纳入临床治疗的常规方案中。
近年来，EGFR靶向治疗的研究越来越深入，开展了许多临床试验，也取得了不少进展。
例如，国际多中心随机双盲研究（JO25567）证明，用厄洛替尼代替化疗可以进一步提高非小细胞肺癌患者的生存率。
此外，越来越多的研究表明，EGFR靶向治疗的联合疗法也可以有效地抑制肿瘤生长和细胞分裂。
ALK靶向治疗ALK靶向治疗也是近年来备受关注的肺癌治疗领域之一。
由于ALK在多种癌症中起着至关重要的作用，所以研究人员将其视为目前肺癌治疗领域中最有前途的分子靶点之一。
目前最常用的ALK靶向药物为克唑替尼和奥拉帕尼，它们的作用是抑制RNA依赖的酪氨酸激酶ALK。
研究表明，单独应用ALK靶向药物已经可以极大地抑制肺癌的进展，联合使用化疗药物也可以进一步提高治疗的效果。
三、未来展望在靶向治疗领域中，近年来众多的研究发现，联合治疗的效果常常要比单纯的药物治疗更为显著。
因此，未来肺癌靶向治疗的研究方向之一将是多种药物联合使用。
肺癌分子靶向治疗的研究进展
肺癌分子靶向治疗的研究进展肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是导致人们死亡的主要原因之一。
传统的治疗方法，如化疗和放疗，存在许多缺点，对患者而言负担重且副作用大。
近年来，随着分子靶向治疗技术的发展，肺癌治疗进入了一个新的阶段。
本文将就肺癌分子靶向治疗的最新研究进展进行探讨。
一、分子靶向治疗的基本原理分子靶向治疗是通过针对肿瘤细胞内特定的分子靶点，选择性地抑制这些靶点从而达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
其基本原理是通过干扰异常信号通路，调控细胞周期以及促进凋亡等方式实现抑制肿瘤生长。
二、EGFR（表皮生长因子受体）靶向治疗EGFR基因突变在非小细胞肺癌中具有较高频率。
经过多年的努力和不断深入的研究，EGFR靶向药物已成为晚期非小细胞肺癌的重要治疗手段。
其中，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是最常用的一类药物。
这些药物通过与受体结合，阻断信号传导进而抑制肿瘤生长。
三、ALK（白血病抑制因子）靶向治疗ALK基因融合突变被认为是导致肺腺癌发展的关键因素之一。
针对ALK突变的靶向治疗已取得显著进展。
目前，ALK抑制剂作为一线治疗方案成功应用于临床，取得了良好的疗效和耐受性。
此外，新一代多靶点抑制剂也在不断地发展和研究中。
四、KRAS（Kirsten-ras）基因突变相关的治疗KRAS突变是导致肺癌发展和耐药性出现的重要机制之一。
然而，在过去的几十年里，尽管对KRAS进行了大量研究，但却没有开发出能够有效抑制KRAS的药物。
近年来，一些新型的小分子抑制剂和免疫治疗药物正在得到研究，这为KRAS突变治疗提供了新的希望。
五、免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中的应用免疫检查点抑制剂是近年来肺癌治疗领域的重大突破之一。
PD-1和PD-L1是常见的免疫检查点，通过抑制这些通路可以恢复T细胞活性，增强机体对肿瘤细胞的免疫攻击力。
目前，多种PD-1和PD-L1抑制剂已在临床使用，取得了令人鼓舞的结果。
六、靶向治疗与传统治疗方法的联合应用虽然分子靶向治疗取得了巨大成功，但单一药物治疗往往面临早期耐药性问题。
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有基因突变、 但接受传统放化疗的患者
靶向治疗的患者 无驱动基因突变的患者
随着近年来靶向药物的持续研发迭代，患者的生存获益还在不断延长
Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.
有明确驱动基因突变的肺癌使用靶向治疗生存期更长
• 约56.7%发生于第15外显子上第600位的谷氨酸突变为缬氨酸(V600E突变) • 其他有L956V，G468A等突变
• BRAF基因突变率在肺癌中占1%-5% • 常在女性、肺腺癌中多见，与吸烟史无必然关联 • 不同类型突变的特点及治疗有较大差异
Cardarella S, et al. Clin Cancer Res. 2013 Aug 15;19(16):4532-40. Chen D, et al. PLoS One. 2014 Jun 30;9(6):e101354. Villaruz LC, et al. Cancer. 2015 Feb 1;121(3):448-56. Leonetti A, et al. Cancer Treat Rev. 2018 May;66:82-94.
NCCN推荐的罕见靶点靶向治疗进展
BRAF (2017年FDA批准) NTRK1 (2019年FDA批准) c-MET (2020年FDA批准) RET (2020年FDA批准) EGFR Exon 20插入(FDA优先审评中) HER2(FDA优先审评中)
BRAF突变
• RAF激酶家族成员之一，在RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中位于KRAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶 • 激活后作用于RAF继而活化MEK、ERK，使核内转录因子磷酸化以调控细胞的生长、增殖及凋亡 • BRAF突变主要集中在第11和第15外显子
因此，明确患者的基因突变类型、选择精准 靶向治疗，对于提高患者生存获益非常重要！
免疫治疗有明确驱动基因的患者疗效总体欠佳
• 一项纳入551例，来自10个国家，24个研究中心研究，回顾性分析了接受ICIs治疗的驱动基因阳性肺癌患者的有效性
• 总ORR19.4%, • ORR：KRAS>BRAF>ROS；ALK：0 • 整体的中位PFS2.8个月，中位OS13.3个月
Mazieres J, et al. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328.
NCCN推荐靶向治疗的传统和新兴靶点
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer Version 4. 2020.
Y: 1.5; N: 0.6 Y: 1.8; N: 0.2
Y: 1.3; N: 0
Y: 1.3; N: 0
Y: 2; N: 5.1
Y: 2.8;PFS: 5.2 vs. 6.4 (P=0.561) PFS: 4.1 vs. 8.9 (P=0.297)
NR OS: 29.3 vs. 72.4 (P=0.001)
维罗非尼治疗BRAF突变型NSCLC
法国AcSé研究：二线及后线治疗 (n=118)
BRAF非600突变： • ORR低于无效性边界(10%)的概率达到81.5% BRAF V600突变： • ORR高于30%的概率达到99.9%
黑色素瘤以外实体瘤的研究 (n=172)
ORR (%) PFS (月) OS (月)
肺癌少见驱动基因靶向治疗研究进展
精准医学时代的肺癌靶向治疗
2/3的非鳞非小细胞肺癌 能够找到明确的驱动基因
Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-638.
有明确驱动基因突变的肺癌使用靶向治疗生存期更长
• 研究表明，大约2/3的肺癌存在明确的驱动基因突变 • 如果接受对应的精准靶向治疗，携带驱动基因突变的肺癌患者比无基因突变的患者，生存期更长 • 携带驱动基因突变的肺癌患者，接受精准靶向治疗比不接受靶向治疗，生存期更长
研究 Dabrafenib Dabrafenib + trametinib Dabrafenib + trametinib 初治 维罗非尼
ORR (%) 33 67 64 42
PFS (月) 5.5 10.2 10.9 7.3
O'Leary CG, et al. Transl Lung Cancer Res. 2019 Dec;8(6):1119-1124.
性别 (%)
V600E
非V600E
M: 0.7; F:0.7 M: 0; F: 0.2
M :0.9; F:1.1
M: 1; F: 1
M: 0.3; F:1 M: 0.6; F: 0.7
M: 0.9; F:8.6 M: 2.5; F: 0.5
吸烟状态 (%)
V600E
非V600E
Y: 0.4; N: 1.1 Y: 0; N: 0.2
V600突变 (n=100) 44.8 5.2 10
Mazieres J, et al. Ann Oncol. 2020 Feb;31(2):289-294. Subbiah V, et al. Cancer Discov. 2020 Feb 6. doi: 10.1158/2159-8290.
非V600突变(n=15) 0 1.8 5.2
ORR (%) DCR (%) DOR (月) PFS (月) OS (月)
全组 (n=172) 44.8 70.4 13.1 5.8 17.6
NSCLC (n=62) 37.1 79.0 5.9 5.9 10.6
BRAF抑制剂治疗BRAF突变型NSCLC
研究
中国 美国 美国 欧洲
发生率 (%)
1.7 4 3 4.9
• 研究表明，各种类型的基因突变，接受相对应的靶向治疗，患者中位生存时间均有延长，如：
• EGFR少见突变型肺癌：2.70年 • KRAS突变型肺癌：4.85年 • 存在2个致癌驱动基因突变型肺癌：2.69年
靶向治疗精准治疗延长患者生存
Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.