中医治疗肺癌的研究进展

中医治疗肺癌的研究进展 肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一，是目前发病率和死亡率两个“第一”的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康和生命。据世界卫生组织（WHO）统计，每年全世界估计有超过120万新肺癌患者，死亡约110万人。近二十年我国的肺癌发病率以每年11%的速度递增，预计到2025年，我国将成为世界第一肺癌大国，每年将有90万人死于肺癌。肺癌生物学特性十分复杂，恶性程度高，由于肺癌早期诊断困难，就诊时70%-80%已属晚期，因此肺癌的预后极差，86%的患者在确诊后5年内死亡。只有15%的患者在确诊时病变局限，其5年生存率可达到50%。目前手术、放疗和化疗仍是治疗肺癌的主要方法。但是放、化疗药物多耐药现象及其严重的毒副作用，也妨碍了肺癌治疗的发展，对晚期肺癌的疗效和生存质量,放化疗的毒性和敏感作用等方面存在不可克服的自身缺陷。因此中医药在综合治疗中起着不可忽视的作用，中医药治疗肿瘤已有数千年的历史，形成了一套独特的理论体系，主张治病求本、整体调理、多方入手及全身治疗。多成分、多靶点、多途径是中医药治疗肿瘤的特点，既注重攻邪消瘤，更重视患者整体状况的改善，治病以人为本，强调“治病留人”，重视患者生存质量的提高，实现“带瘤生存”的状况。多年来的临床实践表明，中西医结合可治疗肺癌术后并发症，减少术后复发和转移，减轻放化疗的不良反应，提高了疗效，延长了生存期，改善了肿瘤患者的生存质量。 1中医对于肺癌的认识 肺癌在传统医学中称谓不一，在中国传统医学中，属“息贲”、“肺痈”、“肺瘘”、“虚损”等范畴，早在距今约3500多年的殷商时期，古人对于肿瘤就有发现，殷墟甲骨文上已经记载有“瘤”的病名，这是现今中医记载肿瘤最早的文献。此后，经过几千年的不断继承和发展，中医对肿瘤的认识日渐完善。祖国中医学的经典著作《内经》、《难经》、《神农本草经》、《伤寒杂病论》以及历代各家学说和临床治疗经验奠定了坚实的理论和临床基础，与近代科学发展成果和中西医学渗透交融，形成了目前中医药抗癌研究的繁荣局面。 1.1中医古籍对肺癌病名的描述 肺癌是发生于支气管上皮、支气管粘液腺、细支气管上皮以及肺泡上皮等肺部的恶性上皮性肿瘤。肺癌为有形之块，中医以“积”、“瘕”名之，相当于中医古籍中“肺积”、“息贲”、“肺痈”、“劳嗽”等疾病的范畴。 《难经·五十六难》说:“肺之积，名曰息贲，在右胁下，覆大如杯，久不已，令人洒淅寒热，喘咳，发肺痈”。宋《寄生方》曰:“息贲之状，在右胁下，覆大如杯，喘息奔溢是为肺积，诊其脉浮而毛，其色白，其病气逆，背痛少气，喜忘目瞑，肤寒，皮中时痛，或如虱啄，或如针刺”。以上所述与肺癌淋巴管转移而引起的腋下及锁骨上淋巴结肿大的体征颇为相似而息贲的症候“令人洒淅寒热，喘咳，发肺痈”与肺癌产生的咳嗽、气急、发热等症相似。这里虽未述及有痰血，但“发肺痈”一句包含了痰血的症状，因此肺之积的息贲，类似现在晚期肺癌的症象。 对于肺癌的发病与预后，《杂病源流犀烛》所提到的“邪积胸中，阻塞气道，气不得通，为痰，„„为血，皆邪正相搏，邪气胜，正不得制之，遂结成形而有块”，说明了肺中积块的产生与正虚邪侵，气机不通，痰血搏结有关，对于后世研究肺癌的发病与治疗，具有重要的启迪意义。申斗垣“癌发”指出:“四十岁以上，血亏气衰，厚味过多所生，十全一二”。《外科证治》强调:“诸患易逝，独肺中患毒难觉„„，及咳嗽口干咽燥，此皆肺中生毒之证也”。 对于肺癌常见的临床表现咳嗽、咳血胸痛、短气、痰饮也有有关论述《素问·咳论》说:“肺咳之状，咳而喘，吸有音，甚则唾血”。《内经》所载:“咳嗽脱形，脉小数疾，大肉枯稿，„„胸中气满，喘息不便”，与肺癌晚期出现恶病质时临床表现相似。《脉要精微论》说:“肺脉搏坚而长，当病唾血”。金元时期李东垣治疗肺积所用的息贲丸，所治之症颇似肺癌症状。《景岳全书》指出:“劳嗽声哑，声不出或喘息气促者，引肺脏败也，必死”，这与晚期肺癌的临床表现相同，并明确指出预后不良。《金匮要略》所论:“饮后水流于胁下，咳唾引痛，谓之悬饮;咳逆倚息，短气不得卧，其形如肿，谓之支饮”，被认为包括了“胸腔积液”，其所谈治则方剂，为后世所推崇。 1.2肺癌的中医病因病机 肺主气，司呼吸，主宣发肃降，主通调水道。《活人机要》云:“状人无积，虚人则有之”。《医宗必读》曰:“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。若正气内虚或者享赋不足，则肺气亏虚，宣降失司，邪毒乘虚而入，肺气贲郁，脉络阻塞，痰瘀互结而成肺积;或七情内伤，气逆气滞，而气为血帅，气机升降紊乱，终致肺脏血行瘀滞，局部结而成块，诚如《素问·举痛论》说:“悲则心系急，肺不叶举，而上焦不通„„”;或外邪犯肺，肺为娇脏，喜润而恶燥，燥热最易伤肺，加之长期吸烟等因素，烟为辛热之魁，燥热伤阴，火邪刑金，炼液为痰，形成积聚;或饮食所伤，《素问·痹论》曰:“饮食自倍，肠胃乃伤”，脾为生痰之源，脾虚则水谷精微不能升化输布，湿聚生痰，肺为贮痰之器，痰浊阻滞肺络，痰瘀互阻，结于胸中，肿块逐渐形成;或邪毒侵肺，肺为气之主，通于喉，开窍于鼻，直接与外环境相通，如废气、矿尘、石棉和放射性物质等邪毒袭肺，则肺之宣降失司，肺气郁滞，气滞则血瘀，毒瘀结聚，日久而成肺癌。 肺癌的中医病因病机目前尚未完全阐明，根据历代文献的相关记载，结合患者的起病经过和临床表现，一些学者对肺癌的发生进行了研究，目前主要有以下三方面:(1)正气虚损学说，认为脏腑阴阳失调，正气虚损时患病的主要内在病因，肺脾肾三脏气虚均可导致肺气不足，加之嗜烟日久，热灼津液，或房事不节，经血内耗，均可导致肺阴不足，阴虚内热或气阴两虚;外在邪毒得以趁虚而入，客邪留滞，气机不畅，血行瘀滞，津液不布，聚津为痰，痰瘀交阻，日久形成积块。(2)邪毒侵肺论认为外界六淫之邪侵淫肺脏，导致肺脏宣降功能失司，肺气壅郁，血行受阻，气滞血瘀，日久形成积块。(3)痰湿内聚论，认为脾虚运化失调，聚湿生痰，痰储肺络，肺气抑郁，宣降失司，痰凝毒聚而形成肿块。 总而言之，肺癌是在机体气血阴阳等物质匮乏的基础上，因享赋、六淫、饮食、邪毒导致脏腑功能失调，肺失宣降，气机不利，血行瘀滞，津液不布，生成瘀血痰浊等病理产物，通过邪正斗争的矛盾运动，邪胜正衰而成，是一种全身属虚，局部属实的慢性疾病。 2.中医药治疗肺癌的作用机理研究 肺癌是当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在许多国家仍在不断升高肺癌恶性程度高，生存期短，早期发现率低，总治愈率不超过10%[1]，因此成为目前研究的热点。尽管专家们认为肺癌的首选治疗方法是手术切除，但肺癌的手术率仅为20%。目前对肺癌的治疗采取包括手术、化学药物、放射、生物免疫、中医中药在内的综合治疗，其中中西医结合治疗肺癌已由单纯临床报道进入较为系统的临床与实验相结合的前瞻性研究。中医药在肺癌综合治疗及终身伴随治疗中发挥着重要作用，其基础理论及实验研究也正在不断拓展和深化。实验研究对中医方、药进行药理、毒理、药效等方面的观察，找到其获效依据，增强用药目的性与安全性，为临床用药提供良好基础。总结关于肺癌的动物实验和临床实验研究得出的结论，中医药治疗肺癌的作用可以概括为以下几个方面。 2.1调节机体免疫系统 中医学“正邪消长”理论认为，正与邪两者相互对立而又存在于统一的整体之中，故扶正与祛邪是解决疾病的基本方法。但是晚期肺癌患者，应用扶正法与祛邪法这两方面时，究竟以哪方面为主，以前存有争议。经过多年临床实践和实验研究，大多数学者认为，晚期肺癌患者，由于邪毒积聚脏腑日久，机体气血和精微物质耗伤严重，机体免疫功能全面低下，正虚已成为矛盾的主要方面，不扶正已无以祛邪，故必须强调扶正治疗，也就是要改善机体体质，调整组织器官功能的失调，保持内环境的正常水平，其中尤其重要的是改善机体免疫状况，恢复和提高患者体内的抗肿瘤免疫监视机能，确保扶正为主的治疗方针在临床上取得良好的疗效。机体的免疫系统具有限制肿瘤细胞生长的能力，通过生物反应调节剂改变宿主对肿瘤的生物反应，调节机体的细胞和体液免疫，在治疗肿瘤的过程中受到医学界的关注。 现代中药药理研究及中药阻抑肺癌转移的机理研究亦证实，具有益气作用的中药能够阻抑肺癌发生转移，其作用机制主要是通过提高宿主免疫系统功能，降低血液粘度、影响肿瘤细胞周期以及诱导肿瘤细胞发生凋亡等。例如，十全大补汤能够著提高小鼠NK细胞活性，抑制裸鼠肺癌发生转移，延长小鼠生存期[2]。冯氏用参脉注射液治疗晚期肺癌，测定患者治疗前后sIL-2R、LAK细胞、NK细胞的活性，结果显示治疗后患者sIL-2R显著下降，LAK和NK细胞活性显著增强[3]。现代药理研究也表明[4]，人参、太子参等益气中药可诱导肿瘤细胞分化、凋亡;生黄芪还可诱生TNF、IL-2、IFN。 动物实验证明[5]，六味地黄丸口服液配合化疗药物能明显延长生存率，保护血红蛋白、白细胞、血小板功能，防止心、肝、肾功能的损害，保护NK细胞活性，具有增强T、B淋巴细胞的转化功能的作用，与单纯化疗组对比均有显著性差异。 上海龙华医院[6]选择304例原发性肺癌作为研究对象，随机分为中药组和化疗组，进行前瞻性对比治疗观察。结果中药组治疗后生存率和中位生存数均高于化疗组，治疗后免疫功能如LAK细胞活性、NK细胞活性、IL-2水平、CD3、CD4、CD4/CD8、CAMP水平均较治疗前有显著性提高，从而认为中医扶正治疗晚期肺癌可能与调节机体免疫功能、增强体内抗病能力有关。 王维平[7]观察了30例原发性支气管肺癌患者，发现肺癌患者的NK细胞活性比正常人明显低下。当患者服用扶正养阴方后，NK活性有明显提高，总体平均上升幅度为20%，最短在服药后2周发生变化，大多数在3-4周后出现变化，服用2-3个月疗效最佳。NK活性明显提高者，其机体一般状况也有明显改善，气阴两虚证患者的NK活性上升幅度较阴虚热盛证和气血瘀滞证患者大。在体外实验中也发现，扶正阴方可直接促进淋巴细胞的NK活性。 理气药对某些肿瘤也有抑制作用，能促进体内产生IL-2的功能提高，改善机体 免疫低下状态[8]。T细胞在肿瘤免疫中起到免疫中控作用，荷瘤状态下T细胞功能不 全和抑制使机体抗瘤力下降，表现为不仅T细胞数量减少和功能改变，而且T细胞亚 群的比例失调，随着肿瘤的生长，总的T细胞和Th细胞进行性下降，Th/Ts下降。理气 药可调整T细胞亚群的比例失调，使Th/Ts趋于正常，改善T细胞抗肿瘤免疫功能[9]。 李树奇[10]等采用前瞻性对照研究方法，进行三参冲剂与化疗对中晚期非小细胞肺癌患者粘附因子CD44、CD49、CD31表达和对循环内皮细胞(CEC)影响研究。经中药治疗后可以明显抑制肺癌患者CD44、CD49、cD31粘附因子和CEC的表达，初步证实三参冲剂可减轻内皮细胞的通透性，阻断了肿瘤细胞的粘附，从而减少了肿瘤转移的形成。 李东复等[11]应用3H-TdR释放法，观察了黄芪、人参皂苷对肺癌浸润淋巴细胞体外抗肿瘤作用的影响。结果表明，黄芪与人参皂苷均能显著增强TIL细胞的体外杀伤活性，二者合用对TIL细胞具有协同正向调节作用，是较为理想治疗恶性肿瘤的天然免疫调节剂。 2.2增效增敏解毒作用 中医药配合放化疗减轻其毒性及副反应的研究较多，是近来中西医结合治疗肿瘤的重要成绩。随着现代医学的发展，中医药的配合治疗也在发生变化，例如有止吐药有枢丹、枢复宁等，升白细胞药有格拉诺赛特、生白能、惠而血等，止吐、升血立竿见影。在剧烈呕吐或白细胞十分减低的情况下中药的作用不如西药迅速，但中药在放化疗后恢复食欲，维持血象稳定方面仍具有特色，此为西药所不及，可见中药仍有继续应用的必要。养阴活血中药可防治肺纤维化;养阴清热中药可缓解放疗引起的口干舌燥;生津润燥的中药可减轻肺部放疗引起的干咳;润肺鸣金中药对喉返神经压迫所致的音哑有治疗作用;宽胸理气中药可适用于胸痛、气逆等症状。此外，中药尚有镇咳、止血、止汗等作用，有效缓解肺癌放化疗中的常见症状，所以中药与放化疗相结合是十分必要的。 关于中药在放化疗增效方面的报道很多，例如一些活血化瘀药可改善微循环，促进肿瘤组织血液灌流量，减少乏氧细胞，从而提高放化疗效果。一些基础实验还证实了中药具有增效作用，某些中药还对化疗的多药耐药有逆转作用，从而提高化疗效果，增加肿瘤治愈的机率。 中医药伍用化疗有减毒和增效作用。刘嘉湘等[12]以益肺抗瘤饮治疗271例非小细胞肺癌，并与益肺抗瘤饮化疗组、单纯化疗组随机对照，结果中药组和中药加化疗组的缓解率明显优于单纯化疗组，并有显著抑制Ⅲ期肺癌的远处转移的作用。益肺抗瘤饮能延长生存期，提高生命延长率，改善症状和生存质量，多项免疫指标如NK、LAK、CD3、CD4、CD4/CD8、IL-2等均较治疗前显著提高，而化疗组有所降低。季红燕[13]总结临床经验认为在化疗的同时和/或间歇期，根据辨证分别给予扶正培本的中药，如参芪丸、参麦饮、六君子汤、归脾汤、十全大补汤等口服;对于纳差、口服中药有困难者，可给予黄芪注射液、参麦注射液静脉滴注，可明显提高肺癌化疗患者的生活质量。 中医药伍用放射治疗有减毒和增效作用。中山医科大学肿瘤医院[14]以养阴生津和健脾益气中药为主配合放射治疗134例，5年生存率为80.59%;单纯放射治疗145例，5年生存率为51.3%，二者差异有极显著性。 微循环障碍及血粘度增高是肺癌患者发生转移的重要条件，也是造成对放疗不敏感的乏氧细胞的重要因素。中药通过活血化瘀改善微循环，增加氧弥散，减少乏氧细胞，达到抑杀肺癌细胞、抑制肺癌转移、增加放射敏感性、减轻放射性肺损伤的作用张代钊等[15]用扶正增效方(生黄芪、白术、太子参、鸡血藤、红花等)研究其放射增效作用。结果显示，此方对C57BL小鼠Lewis肺癌有明显放射增效作用，其抑制率为62.64%，增敏比为1.21。体外实