中华N科杂志-2008-肝豆状核变性的诊断与治疗指南
肝豆状核变性的基因诊断及治疗
肝豆状核变性的基因诊断及治疗ATP7B基因及其突变WD的致病基因为ATP7B位于13号染色体长臂(13q14.3), 长约7.5kb，含21个外显子，编码P型铜转运三磷酸腺苷酶，其功能主要是负责铜转运，当基因发生突变时使其功能减弱或丧失，从而使铜离子在特定的器官和组织沉积而致病［2］。
ATP7B 蛋白主要表达于肝、肾、胎盘组织当中，不同组织中，ATP7B基因具有不同的剪接方式［3］。
ATP7B蛋白符合P型铜转运三磷酸腺苷酶的一般结构特点，具有TGEA模序、DKTG1模序、TGDN模序，以及连接ATP结合区与参加阳离子结合和转导的跨膜区的保守功能域MVGDGVNDSATP7B蛋白的N-端具有6个铜结合模序(GMTCXXC)目前报道的ATP7B基因突变超过千种，其中80浓上为替代突变(substitution) 。
这些突变中，有的导致基因功能缺失，有的降低蛋白活性，有的甚至产生毒性。
不同的人群，基因突变的分布明显不一致。
基因突变的检测方法目前主要有三类方法，一类检测点突变及小片段的插入、缺失突变，一类检测大片段的缺失改变，最后是连锁分析。
针对点突变最常用的检测方法为直接基因测序或者DGG、E SSCP DHPLC HRM等基因筛查方法联用基因测序，对ATP7B基因的21 个外显子进行检测。
Slavka Vrabelova 等研究了200 个不同白人家系（捷克173，斯洛伐克27）的227位患者，发现在所有检测到的突变类型中，最常见的为His1069Gln ，占57%，其它常见的还有3404delC、Trp779C、Arg778Gly。
Manoj S. Nanji 等对21个不同的日本人患者家系进行基因检测，发现了28种不同的单倍体型，在所有发现的致病等位基因，出现最多的为Arg778Leu，占12% 然后为一种移码突变，1299insC ,占7.1%, 然后为Pro992Leu[4] 。
Chloe Miu Mak 等研究了65 个不同家系的香港中国人患者，发现其中最为常见的突变为Arg778Leu，占17.3%, Pro992Leu，占13.4%，I1148Thr，占8.7%，Thr1178Ala，占5.5%[1] 。
肝豆状核变性疾病临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗及预后
肝豆状核变性疾病临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗及预后肝豆状核变性是常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，基因致病变异导致ATP酶功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍。
大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环等表现。
临床表现Wilson 病临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。
女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等。
辅助检查角膜K-F环：K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确部、丘脑、中脑、脑桥及小脑 T1 低信号、T2 高信号，少数情况下可出现 T1 高信号或 T1、T2 均低信号。
T2 加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。
可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。
MRI 病灶可随着治疗逐渐变浅变小。
血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。
肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脾 B 超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾肿大。
肝脏 MRI 常示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。
基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑 Wilson 病患者，筛查 ATP7B 基因致病变异对诊断具有意义。
三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者应考虑 Wilson 病的可能性。
诊断要点推荐如下：（1）神经和（或）精神症状；（2）原因不明的肝脏损害；（3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24 h 尿铜升高；（4）角膜 K-F 环阳性；（5）经家系共分离及基因致病性分析确定患者的 2 条染色体均携带 ATP7B 基因致病变异。
肝豆状核变性指南
肝豆状核变性指南肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration, HLD）（OMIM 277900）又名Wilson 病(Wilson disease, WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。
ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring, K-F环) 等。
WD的世界范围发病率为1/30 000～1/100 000［1］，致病基因携带者约为1/90［2］。
本病在中国较多见。
WD好发于青少年，男比女稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。
WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。
本指南编写者考虑到：① WD的大量文献都由于病例数较少而没有大的配对研究或随机对照试验；②WD的多数药物治疗模式都是既往各个时期对药物缺乏严格评估基础上制定的。
为了尽可能做到下列所推荐的WD诊断和治疗标准化，本指南主要参考了文章“A Practice Guideline on Wilson Disease”［3］，加上国内多个专家的经验写成。
本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级见表1。
表1 本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级表［3］级定义Ⅰ证据来自多项设计良好的随机对照试验，每项包括的参与者数量有足够的统计学功效Ⅱ证据来自最少一项大的设计良好的临床试验，伴或不伴随机化；或来自队列研究或病例对照的分析研究；或设计良好的meta分析Ⅲ证据来自临床经验、描述性研究、或专家委员会的报告Ⅳ未评级一．肝豆状核变性的诊断（一）临床特点1、发病年龄多在5～35岁［3］，3岁及72岁均有（均经基因诊断证实［4,5 ］)2、临床表现①神经症状（锥体外系为主）和精神症状；②肝症状；③角膜K－F环（7岁以下患儿少见）；④其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。
肝豆状核变性
(三)分析门诊资料
1．血清铜蓝蛋白测定 正常小儿含量为200-400mg／L，肝豆状核变性病儿通常低于200mg／L。
2．血清铜氧化酶活性检测 铜氧化酶吸光度正常值为0.17-0.57，病儿明显降低。
3．24小时尿铜测定 正常小于40ug，病儿可高达100-1000ug。
2．临床表现
病儿多数在7-12岁发病，也有在3岁以前或到成年期后发病。从出生开始到发病前，除轻度尿铜增高，余表现正常。出现症状一般以肝病或神经系统异常开始，也有以二者兼有的混合型表现起病。发病年龄较小者，早期多以肝病表现为主，病情较急，表现为急性或慢性肝炎的病程，有食欲不振，嗜睡乏力，黄疸等，严重者出现脾功能亢进、肝硬化腹水。神经系统异常多见于年长儿，可以是疾病的首发症状，也可在肝病症状数月或数年以后才开始，常见有步态异常，动作笨拙，躯干扭转痉挛，手足徐动等。严重者出现吞咽困难，言语不清，表情呆板。常见的精神行为异常有学习困难、注意力不集中、情绪改变。年长儿有抑郁、性格改变或精神分裂症样表现，一般无严重智力障碍。有少部分病儿以溶血性贫血为首发表现，或以骨关节症状、血尿、精神障碍等起病。
(三)出院医嘱
1．详细向病儿交待用药方法以及可能的副作用。
2．服用青霉胺者应定期检查血、尿、血沉。
3．每3-6月门诊随访1次。
4．家庭中如有未发病的同胞兄妹，应作正规检查，以免延误诊治，如有可能可进行DNA检查。如需生第二胎，应进行遗传咨询，有件可作产前DNA诊断。
(四)继续检查项目
根据初步临床印象，进一步有针对性作以下检查：
1.K-F环检查 K-F环位于角膜边缘，呈棕灰、棕绿或棕黄色，宽约1-3mm。开始出现于角膜上缘，然后成为环状。早期需在眼科裂隙灯F观察，以后肉眼亦可见到，是肝豆状核变性的重要体征。
肝豆状核变性(Wilson病)的诊治要点2024
肝豆状核变性（Wilson病）的诊治要点2024肝豆状核变性又称Wilson病（Wilsondisease,WD）l是一种代谢性、遗传性疾病，由ATP7B基因突变引起铜代谢障碍所致,可累及全身多个脏器，出现一系列临床表现。
本文总结了WD的临床表现、诊断和治疗方法，以供参考。
WD的临床表现WD患者临床表现多样,因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统损害表现，此外，还会伴有其他系统损害现象。
肝损害：倦怠、乏力、纳差、黄疸、腹水、下肢水肿、肝脾肿大甚至肝硬化等症状和体征，部分患者可无明显症状和体征，仅在体检时发现肝功能异常；神经系统损害：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状；眼部损害：角膜K-F环（铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环）；肾损害：肾功能异常、氨基酸尿和肾结石等；骨关节肌肉损害：骨质疏松和骨关节的疼痛、积液、炎症等；血液系统损害：溶血性贫血；其他系统损害：如青春期月经延迟、皮肤损害、鼻蚓、心脏左房左室增大中枢性尿崩症等。
WD的诊断方法《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》推荐应用2001年莱比锡第8届WD 国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统）诊断WD o可依照临床表现及生化指标、基因检测、肝组织学检查的先后顺序，分步骤评分，一旦总分24分，即可确诊并启动治疗。
表1Leipzig评分系统WD的治疗方法WD的治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。
一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。
1.饮食建议低铜饮食可能会延迟WD症状的出现并控制疾病的进展,但不推荐作为唯一的治疗方法。
建议WD患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物，不用铜制的餐具及用具。
此外，如果日常饮用水的铜含量高，建议使用净水系统。
2.药物治疗WD的治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物。
解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》
解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》
梁秀龄
【期刊名称】《中国现代神经疾病杂志》
【年(卷),期】2009(009)003
【摘要】肝豆状核变性[HLD，在线人类孟德尔遗传数据库（0MIM）编号：277900]又名Wilson病（WD），是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，世界范围发病率为1／10万～1／3万，致病基因携带者约1／90，在中国人群中的发病率较高且越来越多见。
好发于青少年，是至今为数不多、可治的神经系统遗传性疾病之一，关键在于早期诊断、早期治疗，晚期或不恰当治疗可致残甚至死亡。
【总页数】4页(P212-215)
【作者】梁秀龄
【作者单位】510080,广州,中山大学附属第一医院神经科
【正文语种】中文
【中图分类】R74
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肝豆状核变性
肝豆状核变性疾病分类根据中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，临床分型如下：肝型①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。
脑型①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。
其他类型以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。
混合型以上各型的组合。
发病机制正常人每日自肠道摄取少量的铜，铜在血中先与白蛋白疏松结合，在肝细胞中铜与α2-球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。
循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。
铜在各脏器中形成各种特异的铜-蛋白组合体，剩余的铜通过胆汁、尿和汗液排出。
疾病状态时，血清中过多的游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。
当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。
基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。
铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的丢失。
铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环。
与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。
病理生理病理改变主要累及肝脑肾角膜等。
肝脏表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶，逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。
脑的损害以壳核最明显，苍白球、尾状核、大脑皮质、小脑齿状核也可受累，显示软化、萎缩、色素沉着甚至腔洞形成。
光镜下可见神经元脱失和星形胶质细胞增生。
角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内有棕黄色的细小铜颗粒沉积。
临床表现神经和精神症状神经症状以锥体外系损害为突出表现，以舞蹈样动作、手足徐动和肌张力障碍为主，并有面部怪容、张口流涎、吞咽困难、构音障碍、运动迟缓、震颤、肌强直等。
震颤可以表现为静止或姿势性的，但不像帕金森病的震颤那样缓慢而有节律性。
肝豆状核变性中医诊疗指南
肝豆状核变性中医诊疗指南1 概述肝豆状核变性(HLD)又称Wilson病（Wilsondisease，WD），是铜代谢障碍导致脑基底节变性和肝功能损害的常染色体隐性遗传病。
主要病理改变是肝豆状核变性及肝硬化，临床表现为进行性加重的锥体外系症状、角膜色素环、肝硬化、精神症状及肾功能损害等。
本病患病率为０.5/10万～3/10万，在我国是较多见的疑难病症之一。
目前西医主要采用铜络合剂进行驱铜治疗，因治疗手段单一、不良反应大，许多病人在驱铜治疗后病情恶化而受到限制。
中医虽无肝豆状核变性病名的记载，但根据其临床表现，可归属于“肝风”“颤病”“积聚”“水肿”“痉病”“狂病”等病范畴。
2 病因病机2.1发病因素禀赋异常、五脏柔弱、情志失调、饮食不节、劳倦内伤等为本病发生的原因。
禀赋异常为内因，饮食情志等为外因，内外因相合而致肝豆状核变性。
2.1.1先天禀赋不足肾主二便，维持正常的生理排泄，并导邪外出。
而先天禀赋薄弱，肾气亏虚，导致肾的开合失司，铜毒外泄无路，导致WD。
2.1.2情志失调情志失凋，忧怒忧思太过，脏腑气机失于调畅。
郁怒伤肝，肝气郁结不畅，气滞而血瘀，或因脾虚不运，津液失于输布，而聚湿生痰，变生WD。
2.1.3饮食不节饮食不节，过食肥甘，久则湿热中阻，铜毒积聚，铜毒伤脾，脾失运化，湿浊内生，蕴而化热，导致WD。
2.2病机及演变规律WD为先天禀赋不足,肾阴(精)素亏,精不化血,精血两虚,筋脉失养乃至火生风动,铜毒内聚、肝胆温热内蕴。
临床前期或早期多以肝肾不足,气血亏虚为主,而临床期多见湿热蕴结之证,早期多虚,中后期多实,虚中挟实,虚实夹杂。
2.3病位、病性本病病位在肝肾,涉及脑髓、心、脾,病性为本虚标实,以肝肾阴虚、气血不足为本,肝风、邪热、痰浊、瘀血为标。
情志失调、饮食不节、劳倦内伤等均可诱发或加重本病。
肝豆状核变性病变初起,病情轻,以肝风、邪热、痰瘀等标象突出,晚期则正气大衰,先天后天俱损,肝脾肾多脏器受累,甚或出现肝脾肾衰败之证。