胶质瘤基因治疗的进展(一)
高级别胶质瘤临床诊疗进展
高级别胶质瘤临床诊疗进展白洁;高晨;何灵;贾鸣;张全华【摘要】胶质瘤是最常见的神经系统肿瘤,尤其是高级别胶质瘤因其生长迅速、侵袭性强、手术后易复发、病死率高,多在治疗后数月复发,因此成为医疗界的难题.目前由于高级别胶质瘤的发病机制不清楚,传统的手术+放化疗的治疗效果均不理想,预后不佳.随着医疗技术的发展,高级别胶质瘤的治疗出现一些新技术,如分子靶向药物、中西医结合治疗、免疫治疗及基因治疗技术,供临床参考.相信随着治疗方法的完善,胶质瘤的治疗会有新的突破.%Glioma is the most common nervous system tumor,especially that high grade glioma,due to its rapid growth,strong invasiveness,easy relapse after operation,and high mortality,most cases of which relapse within several months after treatment,has become a difficult medical problem.At present,because the pathogenesis of high grade glioma is not clear,the effect of traditional surgery and radiation and chemotherapy treatment is not ideal,with a poor prognosis.With the development of medical technology,some new technologies,such as molecular targeted drugs,combined traditional Chinese and western medicine therapy,immune therapy and the application of gene therapy technology,have become new treatments for high-grade glioma,for chnical reference.It's believed that with the improvement of the therapies,the treatment of gliomas will have new breakthroughs.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)015【总页数】5页(P2978-2982)【关键词】胶质瘤;手术;放射治疗;化学治疗;分子靶向药物;中药【作者】白洁;高晨;何灵;贾鸣;张全华【作者单位】兰州总医院安宁分院检验科,兰州730070;兰州总医院安宁分院胸外科,兰州730070;兰州总医院安宁分院检验科,兰州730070;兰州总医院安宁分院检验科,兰州730070;兰州总医院安宁分院检验科,兰州730070【正文语种】中文【中图分类】R739.41脑胶质细胞瘤也被称为神经胶质细胞瘤,发生于神经外胚叶组织,是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤,占所有原发肿瘤的一半(50%),其中星型胶质瘤是胶质瘤中最为常见的一种。
胶质瘤治疗及术后护理的研究进展
胶质瘤治疗及术后护理的研究进展摘要：胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，约占颅内肿瘤的一半。
脑胶质瘤的临床症状包括颅内压升高，如头痛、呕吐、视力下降等；肿瘤压迫、浸润和脑组织破坏引起的局灶性症状，早期表现为刺激性症状，如局限性胶质瘤癫痫，晚期表现为神经功能缺损症状，如瘫痪。
根据患者的年龄、性别、病史、体征和肿瘤易发部位分析胶质瘤的诊断。
关键词：胶质瘤；治疗；护理；研究胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，也是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。
占所有颅内肿瘤的45%～55%[1]。
具有高发病率、复发率、死亡率，且治愈率低。
在恶性程度最高的胶质母细胞瘤的病人中，平均生存时间不到1年。
此外，此类恶性肿瘤呈浸润性生长，常侵犯多个脑叶和深部结构，与正常脑组织无明显边界。
因此，单靠传统的手术很难治愈。
随着医学的发展、治疗方法的改进和护理技术的进步，局部放疗、化疗、生物治疗、免疫治疗和高质量的术后护理为胶质瘤的治疗提供了有效的帮助[2]。
本文就胶质瘤治疗及术后护理的研究进展作一综述，详情如下所示：1胶质瘤的治疗1.1 外科手术治疗目前，随着神经外科显微外科技术和神经导航技术的迅速发展，在不增加脑功能损害的前提下最大限度地切除肿瘤，减少术后复发，提高病人生活质量，已成为胶质瘤手术的首要原则。
尽管手术方案不断改进，肿瘤得到最大程度的切除，但术后周围正常脑组织仍有肿瘤细胞浸润，病人的预后无法得到更好的改善。
1.2 放射治疗放射治疗是利用电离辐射杀死或抑制肿瘤细胞，以缓解病人的临床症状，提高生活质量。
目前，立体定向放射治疗和三维适形放射治疗被广泛应用。
其原则是让肿瘤得到更高的剂量，而肿瘤周围的正常组织得到更低的剂量[3]。
增加对肿瘤的辐射剂量，可以降低肿瘤扩散和远处转移的可能性。
研究表明，脑胶质瘤术后放射治疗可以提高病人的局部肿瘤控制率和生存率。
1.3 化学治疗胶质瘤是中枢系统最常见的恶性肿瘤，且手术不能完全清除，术后很容易复发。
肿瘤的基因治疗研究进展
活 性 ， 而 导 致 肿 瘤 细 胞 的 死 亡 。 另 外 ， Ｃ 在 杀 死 能 表 达 从 Ｇ Ｖ Ｈ ＶＴ Ｓ ． Ｋ基 因 的 肿 瘤 细 胞 的 同 时 ， 会 杀 死 Ｉ 未 导 人 此 基 因 还 临近
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【 键 词 】 基 因治 疗 ； 瘤 关 肿
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干扰 人胶 质 瘤 细 胞 后 可 诱 导 肿 瘤 细胞 凋 亡 和坏 死 ， 此 载 体 注 将 入 荷 瘤 鼠组 织 后 可 诱 导 肿 瘤 细 胞 产 生 热 休 克 蛋 白 ， 制 肿 瘤 生 抑 长 ， 物 生存 期 显 著 延 长 。后 来 Ｙ ｓｉ 动 ｏｈ ａ等 】 人 ＩＮ 口基 因 ｄ ２用 Ｆ一
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西南军医
２０ 年 ３月 第 ｌ ０８ ０卷第 ２期
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肿 瘤 的 基 因 治 疗 研 究 进 展
递于 细 胞 表 面 ， 主 要 组 织 相 容 复 合 体 （ ａ ｒ ｉｏｏ ａｂｉ 与 ｍ ｊ ｓｃｍｐｔ ｉｔ ｏｈｔ ｉｌｙ ｃｍ ｌ ， Ｈ ）类 分子 结合 ， 在 共 刺 激 分 子 的 协 同作 用 下 ， ｏ ｐｘＭ ＣＩ ｅ 再 直 接激 活 细胞 毒 性 Ｔ细 胞 的 杀 伤 作 用 。 而 机 体 免 疫 系 统 对 肿 瘤 的 细胞 呈 免 疫 耐 受 状 态 ， 肿 瘤 细 胞 抗 原 性 弱 、 Ｈ 与 Ｍ Ｃ分 子 表 达
中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识(最全版)
中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识（最全版）脑胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤之一。
其中胶质母细胞瘤(GBM)的发病率最高，占全部胶质瘤的46.1%，年发病率约为3.20/10万。
包括最大程度手术切除、术后辅助同步放化疗和化疗(替莫唑胺：TMZ)在内的现代综合治疗，仅能延缓胶质母细胞瘤的进程，肿瘤不可避免地复发。
中位的进展时间6.9个月，总生存期14.6个月，治疗效果并不理想，急需开拓新的治疗策略。
靶向治疗主要是针对已经明确的肿瘤细胞致癌位点，从基因到蛋白分子水平，从而诱发肿瘤细胞的特异性死亡。
靶向治疗后的细胞反应可以引起或不引起相应的机体抗肿瘤免疫反应。
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
最近研究证实，中枢神经系统(CNS)存在淋巴管和活跃且被严密调控的免疫系统[1]，打破了中枢神经系统是"免疫豁免(immune privileged)"区的传统认识，同时GBM的生长可以破坏血脑屏障的紧密性，有利于淋巴细胞进出脑组织[2]；即便是血脑屏障完整，淋巴细胞在趋化因子的作用下也可穿过血脑屏障[3]。
这些为脑GBM的免疫治疗提供理论依据。
随着对CNS免疫系统的重新认识、以及免疫治疗在其他实体肿瘤领域取得重大成果，脑胶质瘤免疫治疗已经成为一种极具潜力的治疗方式。
并且，从整个肿瘤的领域来看，随着肿瘤免疫学机制的逐渐阐明，在未来的几十年内，肿瘤的治疗策略将从以肿瘤为中心转向以患者(包括免疫系统)为中心。
为规范和提高胶质瘤的免疫治疗和靶向治疗，中国医师协会脑胶质瘤专委会和上海抗癌协会神经肿瘤分会牵头，组织国内有关专家，经反复讨论和修改，首次制订了《中国中枢神经系统胶质瘤免疫及靶向治疗专家共识》(以下简称共识)，供广大临床医务工作者参考和应用，希望能有助规范和推动我国胶质瘤的治疗，最终造福于广大患者及其家属。
恶性脑胶质瘤的基因治疗
绩 Ａ ｎ ｕ ｒａ ｄ等 ＿ 采 用 Ｔ ／ Ｃ 治 疗 鼠 脑 肿 瘤 中 发 现 无 症 状 ３ Ｋ Ｇ Ｖ
期生 存时 间 显 著 延 长 。 而在 一 组 ｌ ２例 复 发 性 恶 性 胶 质 瘤
中 ， 肿 瘤 缩 减 术 后 向 瘤 内 直 接 注 入 Ｈ ＶＴ 在 Ｓ — Ｋ后 发 现 平 均 生 存 期 ２ ６天 ，５ 生 存 期 ＞１ ， 例 ２ ８年 后 复 发 ｌ 。 ０ ２％ 年 ｌ ． ４ １ １ 基 因 转 移 途 径 有 非 病 毒 法 （ 注 射 法 、 穿 透 法 、 ． 微 电 基
因 。 转 基 因 治 疗 在 基 础 和 临 床 实 验 中 取 得 了 一 定 的 成
酶 （ Ｖ Ｔ 能 够 磷 酸 化 更 昔 洛 韦 ， 之 转 变 为 毒 性 核 苷 酸 ＨＳ —Ｋ） 使
异 质 体 从 而 阻 断 Ｄ Ａ多 聚 酶 的 功 能 ， 起 病 毒 死 亡 。 基 础 Ｎ 引 及 临 床 实 验 采 用 逆 转 录 病 毒 或 者 重 组 腺 病 毒 载 体 转 导 Ｈ Ｖ Ｓ— Ｔ 基 因进 入脑肿 瘤 细胞 ， 其 表达 Ｈ ＶＴ Ｋ 使 Ｓ ． Ｋ然 后 给 予 更 昔 洛
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综 述
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恶 性 脑 胶 质 瘤 的 基 因 治 疗
段 宝奇
【 图 分 类 号 】Ｒ ３ ．１ 中 ７ ９ ４ 【 献 标 识 码 】Ａ 文
肿 瘤 细 胞 亦 被 杀 伤 ， 种 现 象 称 为 “ 观 者 效 应 ” 其 可 能 途 这 旁 。
恶性胶质瘤的中西医治疗进展
恶性胶质瘤的中西医治疗进展杨永明【摘要】恶性胶质瘤是神经系统常见的肿瘤,起源于神经胶质细胞,无包膜,呈浸润样生长,与周围组织分界不清,主要临床表现为颅内压增高症状以及局限性神经损害症状,单纯手术治疗易复发,晚期常死于脑疝.临床治疗常采用综合治疗措施,如手术+放化疗、手术+中医药治疗等.近年来胶质瘤的治疗出现了一些新方法,该文就国内外临床各项治疗技术的研究进展进行综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)004【总页数】3页(P665-667)【关键词】胶质瘤;中西医;治疗进展【作者】杨永明【作者单位】兰州军区兰州总医院神经外科,兰州,730050【正文语种】中文【中图分类】R739胶质瘤是来源于胶质细胞的肿瘤，恶性胶质瘤是指高分级胶质瘤，包括多形性胶质母细胞瘤，恶性间变性星形细胞瘤，Ⅲ～Ⅳ级的星形细胞瘤，髓母细胞瘤等，其发病率高，术后易复发的一种疾病，在我国占颅内肿瘤的35.26%～60.96%[1]。
生长特点为浸润性生长，与正常脑组织无明显界限，常成伪足样向脑组织浸润并破坏脑组织，临床上很难完全切除，但是仅行部分切除者预后很差，常采用以手术最大限度切除为主的综合治疗方式，但是尽管如此恶性胶质瘤患者的2年生存率仍不足10%[2]。
目前治疗方法倾向于中西医结合综合治疗。
1 西医治疗1.1 手术治疗理想的手术治疗是既能完整彻底地切除肿瘤又要保留脑的功能区，目前手术治疗方法包括以下各项技术。
1.1.1 超声引导技术超声检查技术可以解决术中脑组织移位的问题，操作简便，图像清晰，可实时检查，在神经外科手术中的实时定位作用非常重要，其在确定术中肿瘤位置、范围、邻近血管和组织的关系方面意义重大，从而提高了肿瘤全切率，减少了正常脑组织的损伤。
但是超声也有局限性，其易受气体等影响，干扰超声的图像质量，从而影响对残余病灶的探查，同时还存在超声厚度伪差，对比性差的缺点，其断面影像与脑组织真实的解剖结构有一定的差别。
CRISPR／cas9基因编辑系统的结构功能及其在脑胶质瘤中的应用进展
CRISPR／cas9基因编辑系统的结构功能及其在脑胶质瘤中的应用进展脑胶质瘤是颅内最常见的原发性恶性肿瘤，目前的手术、化疗、放疗效果欠佳，基因治疗可能成为未来脑胶质瘤的重要发展方向。
现有的基因编辑技术有RNA干扰、TALEN、ZENs等，由于其设计操作复杂且脱靶率高，一直没能得到很好的应用。
（CRISPR）/CRISPR-associated（Cas）9是很多细菌和大部分古生菌的天然免疫系统。
通过对入侵的病毒和核酸进行特异性的识别，利用Cas 蛋白进行切割，从而达到对自身的免疫，较上述的几种方法，具有明显的优势。
本文就CRISPR/Cas9的结构功能及在脑胶质瘤治疗中的应用作一综述，以期为脑胶质的治疗提供新途径。
标签：CRISPR/Cas9；结构功能；脑胶质瘤；应用进展[Abstrict] Glioma is the most common primary malignant tumor of the brain. Currently，surgery，chemotherapy and radiotherapy are not effective. Gene therapy may become an important development direction of glioma in the future. The existing gene editing techniques have RNA interference，TALEN，ZENs and so on. Because of their complex design operation and high miss distance，they have not been used well. （CRISPR）/CRISPR-associated （Cas）9 is a natural immune system for many bacteria and most of the palaeophytes. By specific identification of the invaded virus and nucleic acid，the Cas protein is used to cut the virus to achieve its own immunity. Compared with the above methods，it has obvious advantages. This article reviews the structure and function of CRISPR/Cas9 and its application in the treatment of glioma，in order to provide a new therapeutic approach for the treatment of brain glia.[Key words] CRISPR/Cas9；Structural function；Glioma；Application progress脑胶质瘤是颅内发病率及恶性程度最高的原发性肿瘤。
神经胶质瘤治疗方法进展
１ ２０ ０ ９级 硕 士 研 究 生 ；２ 福 建 医科 大 学 省 立 临 床 医 学 院
福建医药杂志 ２１ ０ １年 ８月 第 ３ ３卷 第 ４期
上 仍 然 处 于 研 究 阶 段 ，术 中 荧 光 显 影 与 肿 瘤 的 恶 性 程 度 相
界 ，难 以 完 全 切 除 肿 瘤 ，术 中评 估 肿 瘤 残 留 是 一 个 公 认 的难
题 。ＭＲＩ 影 像 学 提 示 的 实 体 部 分 多 数 在 显 微 镜 下 可 以 做 等 到全 切 除 ，但 水 肿 带 、浸 润 带 以 及 边 缘 正 常 脑 组 织 难 以 界 定 ，组 织 学 、免 疫 组 化 的 结 果 与 术 中判 断 存 在 较 大 的差 距 ， 即使 采 用 扩 大 切 除 的方 法 也 难 以 达 到 真 实 意 义 上 的 全 切 除 ， 特 别 是 涉 及 功 能 区 的胶 质 瘤 。 １ ２ 神 经 导 航 手 术 治 疗 ：神 经 导 航 系 统 为 手 术 过 程 提 供 了 ． 实 时 精 确 定 位 ，可 以最 大 限度 的切 除 肿 瘤 ，而 不 损 伤 正 常 脑 组 织 ，从 而 可 以减 少 手 术 损 伤 ，减 轻 术 后 并 发 症 。 据 Ｎｉ ｍ— ｓ ｙ 等 ＿ 报 道 ，术 中 利 用 神 经 系 统 导 航 ， 可 以 做 到 对 胶 质 ｋｃ ４ 瘤 的全 切 而并 发 症 发 生 率 极 低 。但 神 经 导 航 也 存 在 局 限 性 ：
和 ３￣４ ０ ０岁 ，大 多 数 呈 膨 胀 性 和 浸 润 性 生 长 ，预 后 相 对 较
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胶质瘤基因治疗的进展(一)
关键词：胶质瘤基因治疗胶质瘤基因治疗的实验研究始于80年代末。
随着分子生物学技术的进步和肿瘤发病机制研究的深入，恶性肿瘤的基因治疗越来越受到重视，本文将胶质瘤在突变补偿、分子化疗和遗传性免疫增强三方面的研究情况加以综述。
1突变补偿
目前对肿瘤的病因学研究发现，肿瘤的发生与癌基因的激活和抑癌基因的失活有关。
突变补偿就是消除激活的癌基因或增强抑癌基因的功能。
1.1消除激活的癌基因包括反义核酸、核酶和单链抗体技术。
反义核酸是指与体内某RNA或DNA序列具有互补顺序，并能通过碱基配对与互补链杂交，从而影响其转录或翻译过程的RNA或DNA片段。
癌基因反义核酸的导入，抑制了癌基因编码蛋白质的合成，从而抑制癌基因的功能。
胶质瘤常过表达一些生长因子。
TGF-β是一种T细胞抑制因子，用反义TGF-β表达质粒转导9L胶质肉瘤细胞，可使荷瘤鼠长期生存率达100％，12周后肿瘤消失，淋巴结效应细胞增加了3～4倍〔1〕。
VEGF可促进血管内皮细胞的分裂，把VEGF／VEGFR的通路打断，可抑制肿瘤血管的形成。
Saleh等〔2〕把C6胶质瘤细胞用反义VEGF的真核表达载体转导，VEGF的表达水平下降，组织学检查见肿瘤内血管数目减少且有很大程度的坏死。
肽生长因子bFGF对胶质瘤的增殖、浸润有刺激作用。
反义bFGF使U-87胶质瘤细胞增殖被抑制70％〔3〕。
Trogan等〔4〕发现恶性胶质瘤有IGF-1异常表达，此表达异常可促进肿瘤的生长；反义IGF-1的导入，成功治疗了转基因鼠的脑内胶质瘤。
虽然反义核酸治疗恶性肿瘤有一定效果，但也有局限性，不能转运足够的反义核酸到靶细胞而达到长期逆转肿瘤的目的，现已设计了一种具有催化活性的反义RNA，又被称为核酶（ribozyme），它不仅可与RNA结合，同时还能使其裂解，可反复使用。
多形性胶质母细胞瘤（GBM）表达CD44粘附分子，设计了两种锤头核酶（hammerheadribozymes）来抑制CD44的表达。
两种核酶定靶于CD44的外显子2上，对转录的CD44S、CD44R1RNA进行剪切，流式细胞仪（FCM）检测显示了其对CD44转录的裂解作用，这样降低了CD44的表达〔5〕。
单链抗体技术是利用抗体的特异性和高亲合特征，对表达抗体的基因进行操作，使其在抗原结合区表达，又被称为内抗体（intrabody）。
erbB2在许多肿瘤，特别是一些腺癌中过表达，将erbB2单链可变区抗体（scFV）基因导入肿瘤细胞内，可抑制erbB2跨膜蛋白质的过表达，引起明显的细胞生长抑制〔6〕。
这种“敲除”（knockout）癌基因的方法很有效，也很有前途，但这方面报道较少。
1.2增强抑癌基因的功能P53是普遍公认的抑癌基因，是一种多功能蛋白质。
它可以调节转录，监控细胞周期，激活细胞凋亡，控制DNA的复制与修复，也发挥着保持基因组稳定的作用。
许多肿瘤都发生P53的点突变，突变使P53抑癌功能丧失，而获得了肿瘤的形成能力。
Frankel等〔7〕报道，在40例胶质瘤中有16例（40％）发生了P53突变。
Badie等〔8〕用AdP53转染9L细胞进行体内、外试验，PCR和Westennblot证实了P53的转录和表达，抑制了肿瘤细胞的生长，使肿瘤体积缩小。
Morita等〔9〕对521例多形胶母细胞瘤病人进行回顾性分析，其中10例生存期≥7年，这10例中有4例P53过表达，表明GBM病人的长期生存可能与P53的过表达有一定的关系。
新近又发现一种抑癌基因P21WAF1／CIP1，为野生型P53激活片段，也是周期依赖激酶的抑制剂。
用AdP21WAF1／CIP1转导肿瘤细胞，可抑制其增殖和肿瘤形成。
P16（CDKN2／MTS1）是一种具有许多特性的肿瘤抑制基因，在胶质瘤中缺失率高达50％。
Fueyo等〔10〕用Ad5RSV-16将P16基因导入胶质瘤细胞，可直接合成功能性的P16，明显抑制了细胞的生长，改善了被转导细胞的恶性表型。
2分子化疗
该方法是将毒素基因释放到肿瘤细胞而达到化疗“辐射”的作用。
在这方面研究最多、最深入
的是HSV-TK／GCV系统。
HSV-TK基因表达产物可使对哺乳细胞无毒或低毒的核苷类似物（GCV或ACV）转换成毒性的GCV-TP，抑制DNA多聚酶并掺入到DNA链中，导致肿瘤细胞的死亡。
有关这方面报道较多，大多是采用产生HSV-TK的逆转录病毒颗粒的包装细胞转导各种胶质瘤细胞，GCV治疗后，发现肿瘤完全消退。
也有对转导动力学和毒性进行了试验，发现该系统对小鼠、大鼠和猴基本是安全的；也未检测到插入突变和有复制能力病毒的产生。
胶质瘤细胞处于活跃的增殖状态，易被自杀基因TK转导。
但也存在正常细胞转导表达TK 基因导致组织损伤的可能性，如肠上皮和骨髓细胞被转导可引起腹泻和骨髓抑制，为此，研究者们克隆了只在特异组织表达的启动子基因，用MBP启动子与HSV-TK结合就可只转导胶质瘤细胞，GCV治疗后使肿瘤消退，避免了腹泻和骨髓抑制等副作用〔11〕。