神经胶质瘤的基因治疗
胶质瘤治疗及术后护理的研究进展
胶质瘤治疗及术后护理的研究进展摘要：胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，约占颅内肿瘤的一半。
脑胶质瘤的临床症状包括颅内压升高，如头痛、呕吐、视力下降等；肿瘤压迫、浸润和脑组织破坏引起的局灶性症状，早期表现为刺激性症状，如局限性胶质瘤癫痫，晚期表现为神经功能缺损症状，如瘫痪。
根据患者的年龄、性别、病史、体征和肿瘤易发部位分析胶质瘤的诊断。
关键词：胶质瘤；治疗；护理；研究胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，也是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。
占所有颅内肿瘤的45%～55%[1]。
具有高发病率、复发率、死亡率，且治愈率低。
在恶性程度最高的胶质母细胞瘤的病人中，平均生存时间不到1年。
此外，此类恶性肿瘤呈浸润性生长，常侵犯多个脑叶和深部结构，与正常脑组织无明显边界。
因此，单靠传统的手术很难治愈。
随着医学的发展、治疗方法的改进和护理技术的进步，局部放疗、化疗、生物治疗、免疫治疗和高质量的术后护理为胶质瘤的治疗提供了有效的帮助[2]。
本文就胶质瘤治疗及术后护理的研究进展作一综述，详情如下所示：1胶质瘤的治疗1.1 外科手术治疗目前，随着神经外科显微外科技术和神经导航技术的迅速发展，在不增加脑功能损害的前提下最大限度地切除肿瘤，减少术后复发，提高病人生活质量，已成为胶质瘤手术的首要原则。
尽管手术方案不断改进，肿瘤得到最大程度的切除，但术后周围正常脑组织仍有肿瘤细胞浸润，病人的预后无法得到更好的改善。
1.2 放射治疗放射治疗是利用电离辐射杀死或抑制肿瘤细胞，以缓解病人的临床症状，提高生活质量。
目前，立体定向放射治疗和三维适形放射治疗被广泛应用。
其原则是让肿瘤得到更高的剂量，而肿瘤周围的正常组织得到更低的剂量[3]。
增加对肿瘤的辐射剂量，可以降低肿瘤扩散和远处转移的可能性。
研究表明，脑胶质瘤术后放射治疗可以提高病人的局部肿瘤控制率和生存率。
1.3 化学治疗胶质瘤是中枢系统最常见的恶性肿瘤，且手术不能完全清除，术后很容易复发。
中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识(最全版)
中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识（最全版）脑胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤之一。
其中胶质母细胞瘤(GBM)的发病率最高，占全部胶质瘤的46.1%，年发病率约为3.20/10万。
包括最大程度手术切除、术后辅助同步放化疗和化疗(替莫唑胺：TMZ)在内的现代综合治疗，仅能延缓胶质母细胞瘤的进程，肿瘤不可避免地复发。
中位的进展时间6.9个月，总生存期14.6个月，治疗效果并不理想，急需开拓新的治疗策略。
靶向治疗主要是针对已经明确的肿瘤细胞致癌位点，从基因到蛋白分子水平，从而诱发肿瘤细胞的特异性死亡。
靶向治疗后的细胞反应可以引起或不引起相应的机体抗肿瘤免疫反应。
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
最近研究证实，中枢神经系统(CNS)存在淋巴管和活跃且被严密调控的免疫系统[1]，打破了中枢神经系统是"免疫豁免(immune privileged)"区的传统认识，同时GBM的生长可以破坏血脑屏障的紧密性，有利于淋巴细胞进出脑组织[2]；即便是血脑屏障完整，淋巴细胞在趋化因子的作用下也可穿过血脑屏障[3]。
这些为脑GBM的免疫治疗提供理论依据。
随着对CNS免疫系统的重新认识、以及免疫治疗在其他实体肿瘤领域取得重大成果，脑胶质瘤免疫治疗已经成为一种极具潜力的治疗方式。
并且，从整个肿瘤的领域来看，随着肿瘤免疫学机制的逐渐阐明，在未来的几十年内，肿瘤的治疗策略将从以肿瘤为中心转向以患者(包括免疫系统)为中心。
为规范和提高胶质瘤的免疫治疗和靶向治疗，中国医师协会脑胶质瘤专委会和上海抗癌协会神经肿瘤分会牵头，组织国内有关专家，经反复讨论和修改，首次制订了《中国中枢神经系统胶质瘤免疫及靶向治疗专家共识》(以下简称共识)，供广大临床医务工作者参考和应用，希望能有助规范和推动我国胶质瘤的治疗，最终造福于广大患者及其家属。
胶质瘤
第一节胶质瘤神经胶质瘤是由神经外胚叶衍化而来的胶质细胞发生的一大类原发颅内肿瘤的总称，是颅内肿瘤中最常见的一种。
从神经外胚叶中衍化而来的胶质细胞有星形胶质细胞、少枝胶质细胞和室管膜细胞等，它们都可以发生肿瘤。
尽管就胶质瘤的一般意义而言（尤其是“高级别胶质瘤），它仅指星形细胞来源的肿瘤；但“胶质瘤”一词通常用于指所有胶质细胞来源的肿瘤（如“低级别胶质瘤”通常用于指所有胶质细胞系来源的低级别肿瘤）。
为了更准确的命名和分类，鉴于此类肿瘤起源于神经外胚叶，世界卫生组织（WHO）关于颅脑肿瘤分类中将其归入了神经上皮性肿瘤。
【分类】神经上皮性肿瘤(一)星形细胞→星形细胞瘤1．弥漫性侵润性星形细胞瘤（这些肿瘤有恶变倾向）⑴星形细胞瘤（IV级分类中的II级）。
变异类型有：a．纤维型；b．肥胖细胞型；c．原浆型；d．混合型⑵间变（恶性）星形细胞瘤(III级)⑶多形性胶质母细胞瘤（GBM）（IV级）：恶性程度最高的星形细胞瘤。
变异类型有：a．巨细胞型胶质母细胞瘤；b．胶质肉瘤2．更局限的病变（这些肿瘤无向间变星形细胞瘤及GBM发展的倾向）⑴毛细胞型星形细胞瘤⑵多形性黄色星形细胞瘤⑶室管膜下巨细胞型星形细胞瘤(二)少枝胶质细胞→少枝胶质细胞瘤(三)室管膜细胞1．室管膜细胞瘤。
变异类型有：⑴细胞型；⑵乳头型；⑶明细胞型；⑷伸长细胞型2．间变（恶性）室管膜瘤3．粘液乳头状室管膜瘤4．室管膜下瘤(四)混合型胶质瘤1.少枝-星形细胞瘤，包括间变（恶性）少枝-星形细胞瘤2.其他(五)脉络丛1．脉络丛乳头状瘤2．脉络丛癌(六)未确定来源的神经上皮性肿瘤性母细胞瘤1．星形母细胞瘤2．极性成胶质母细胞瘤3．大脑神经胶质瘤病(七)神经细胞（及神经细胞-胶质细胞混合性肿瘤）1．神经节细胞瘤2．小脑发育不良性神经节细胞瘤3．婴儿促结缔组织生成性神经节细胞瘤4．胚胎发育不良性神经上皮性肿瘤5．神经节胶质细胞瘤，包括间变（恶性）神经节胶质细胞瘤6．中枢神经细胞瘤7．终丝副神经节瘤8．嗅母细胞瘤（成感觉神经细胞瘤，嗅神经上皮瘤）(八)松果体细胞1．松果体细胞瘤（松果体瘤）2．松果体母细胞瘤3．混合型/过渡型松果体瘤(九)胚胎性肿瘤1．髓上皮瘤2．神经母细胞瘤其他类型：神经节神经母细胞瘤3．视网膜母细胞瘤4．室管膜母细胞瘤5．原发性神经外胚层肿瘤（PNET）⑴髓母细胞瘤。
恶性脑胶质瘤的基因治疗
绩 Ａ ｎ ｕ ｒａ ｄ等 ＿ 采 用 Ｔ ／ Ｃ 治 疗 鼠 脑 肿 瘤 中 发 现 无 症 状 ３ Ｋ Ｇ Ｖ
期生 存时 间 显 著 延 长 。 而在 一 组 ｌ ２例 复 发 性 恶 性 胶 质 瘤
中 ， 肿 瘤 缩 减 术 后 向 瘤 内 直 接 注 入 Ｈ ＶＴ 在 Ｓ — Ｋ后 发 现 平 均 生 存 期 ２ ６天 ，５ 生 存 期 ＞１ ， 例 ２ ８年 后 复 发 ｌ 。 ０ ２％ 年 ｌ ． ４ １ １ 基 因 转 移 途 径 有 非 病 毒 法 （ 注 射 法 、 穿 透 法 、 ． 微 电 基
因 。 转 基 因 治 疗 在 基 础 和 临 床 实 验 中 取 得 了 一 定 的 成
酶 （ Ｖ Ｔ 能 够 磷 酸 化 更 昔 洛 韦 ， 之 转 变 为 毒 性 核 苷 酸 ＨＳ —Ｋ） 使
异 质 体 从 而 阻 断 Ｄ Ａ多 聚 酶 的 功 能 ， 起 病 毒 死 亡 。 基 础 Ｎ 引 及 临 床 实 验 采 用 逆 转 录 病 毒 或 者 重 组 腺 病 毒 载 体 转 导 Ｈ Ｖ Ｓ— Ｔ 基 因进 入脑肿 瘤 细胞 ， 其 表达 Ｈ ＶＴ Ｋ 使 Ｓ ． Ｋ然 后 给 予 更 昔 洛
维普资讯
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２５ ２ ・
Ｃ ｉ ｕ ｏ ， ｇ ｓ ２ ０ Ｖ １ １ Ｎ ４ ｌｎ Ｎｅ ｒ ｌ Ａｕ ｕ ｔ ０ ２， ｏ ． ５， ｏ．
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综 述
・
恶 性 脑 胶 质 瘤 的 基 因 治 疗
段 宝奇
【 图 分 类 号 】Ｒ ３ ．１ 中 ７ ９ ４ 【 献 标 识 码 】Ａ 文
肿 瘤 细 胞 亦 被 杀 伤 ， 种 现 象 称 为 “ 观 者 效 应 ” 其 可 能 途 这 旁 。
胶质瘤治疗的神经干细胞治疗宋鸿艳
赤 峰 学 院 学 报（ 自 然 科 学 版 ） Journal of Chifeng University（Natural Science Edition）
Vol. 28 No. 1 Jan. 2012
胶质瘤治疗的神经干细胞治疗
宋鸿艳，曹淑颖
（赤峰市松山医院，内蒙古 赤峰 024005）
不管怎样，神经干细胞的出现毕竟为胶质瘤的 治疗树立了一个新的里程碑，相信随着人们对神经 干细胞和胶质瘤了解的不断深入，最终一定会利用
神经干细胞达到控制并最终治愈胶质瘤的目的. —————— ———— —————— — —— 参考文献： 〔1〕Kamoshima Y, Terasaka S, Iwasaki Y. Photo-
脑胶质瘤高增殖和侵袭行为是当今的治疗难 点，以至于能有效地“逃避”外科手术、放疗、化疗及 免疫治疗等方案，导致病人最终的不可治和死亡. 目前显微手术只能做到肉眼切除，而不少呈“树根 状”生长的脑胶质瘤细胞浸润到正常脑组织内，成 为无法全切的根源；放疗副反应大，常引起骨髓抑 制[4,5]；化疗的毒性反应大、难以跨越血脑屏障及“多 药耐药”尚无法解决[6].脑胶质瘤的神经干细胞治疗 是近年最令人瞩目的研究领域.
理论上讲，任何一种中枢神经系统疾病都可归 结为神经干细胞功能的紊乱.脑和脊髓由于血脑屏 障的存在，使之在干细胞移植到中枢神经系统后不 会产生免疫排斥反应.神经干细胞在神经发育和修 复受损神经组织中发挥着重要的作用.
神经干细胞治疗胶质瘤有两大优势： 一是直接采用神经干细胞移植可以修复和代 替受损的脑组织，能够重建部分环路和功能. 二是利用神经干细胞作为基因治疗载体，用于 颅内肿瘤和其它神经疾病的基因治疗，可弥补病毒 载体的一些不足.
神经胶质瘤治疗方法进展
１ ２０ ０ ９级 硕 士 研 究 生 ；２ 福 建 医科 大 学 省 立 临 床 医 学 院
福建医药杂志 ２１ ０ １年 ８月 第 ３ ３卷 第 ４期
上 仍 然 处 于 研 究 阶 段 ，术 中 荧 光 显 影 与 肿 瘤 的 恶 性 程 度 相
界 ，难 以 完 全 切 除 肿 瘤 ，术 中评 估 肿 瘤 残 留 是 一 个 公 认 的难
题 。ＭＲＩ 影 像 学 提 示 的 实 体 部 分 多 数 在 显 微 镜 下 可 以 做 等 到全 切 除 ，但 水 肿 带 、浸 润 带 以 及 边 缘 正 常 脑 组 织 难 以 界 定 ，组 织 学 、免 疫 组 化 的 结 果 与 术 中判 断 存 在 较 大 的差 距 ， 即使 采 用 扩 大 切 除 的方 法 也 难 以 达 到 真 实 意 义 上 的 全 切 除 ， 特 别 是 涉 及 功 能 区 的胶 质 瘤 。 １ ２ 神 经 导 航 手 术 治 疗 ：神 经 导 航 系 统 为 手 术 过 程 提 供 了 ． 实 时 精 确 定 位 ，可 以最 大 限度 的切 除 肿 瘤 ，而 不 损 伤 正 常 脑 组 织 ，从 而 可 以减 少 手 术 损 伤 ，减 轻 术 后 并 发 症 。 据 Ｎｉ ｍ— ｓ ｙ 等 ＿ 报 道 ，术 中 利 用 神 经 系 统 导 航 ， 可 以 做 到 对 胶 质 ｋｃ ４ 瘤 的全 切 而并 发 症 发 生 率 极 低 。但 神 经 导 航 也 存 在 局 限 性 ：
和 ３￣４ ０ ０岁 ，大 多 数 呈 膨 胀 性 和 浸 润 性 生 长 ，预 后 相 对 较
CRISPR-Cas9纳米胶囊体内高效基因编辑并治疗胶质瘤
CRISPR-Cas9纳米胶囊体内高效基因编辑并治疗胶质瘤CRISPR/Cas9纳米胶囊体内高效基因编辑并治疗胶质瘤胶质瘤是一种常见且严重的脑部肿瘤，现有的治疗方法如手术、放疗和化疗虽然在一定程度上可以缓解病情，然而由于胶质瘤的特殊位置和浸润性生长的特点，传统疗法往往难以彻底根治。
因此，寻求更精准、有效的治疗手段成为当前研究的焦点。
近年来，CRISPR/Cas9系统的出现为基因编辑提供了革命性的工具。
CRISPR/Cas9是一种基于细菌天然的免疫机制发展而来的基因组工程技术，其通过将Cas9蛋白与合成的单导RNA（sgRNA）结合，可以实现对特定基因的精确编辑。
尽管CRISPR/Cas9在基因编辑领域展现出巨大的潜力，但其在体内的应用面临着许多挑战，如难以穿越细胞膜进入细胞内、特定组织的定位和导航等问题。
为了应对这些挑战，研究人员开始探索纳米技术在CRISPR/Cas9系统传递中的应用。
纳米颗粒具有较小的粒径和较大的比表面积，可以在体内实现更好的生物分布和细胞摄取效率，从而提高基因编辑的效率和精准性。
近期研究表明，利用纳米材料包裹CRISPR/Cas9系统可以有效地提高基因编辑体内传递的效率。
其中一种利用纳米胶囊包装CRISPR/Cas9的方法在治疗胶质瘤中呈现出良好的前景。
该研究团队将Cas9蛋白和sgRNA 包裹在纳米胶囊内，以改善CRISPR/Cas9系统在体内的稳定性和生物分布。
纳米胶囊表面修饰了适合胶质瘤细胞识别的靶向增强剂，这样可以提高纳米胶囊在肿瘤组织中的富集程度。
通过经过密封的纳米胶囊，CRISPR/Cas9系统可以稳定地穿越血脑屏障，进入到胶质瘤细胞的核内。
在体内实验中，研究团队通过将纳米胶囊靶向注射到胶质瘤模型中，成功地实现了对胶质瘤相关基因的编辑。
通过CRISPR/Cas9系统的基因编辑，瘤体中的关键基因被有效地沉默，进而抑制了瘤体的增殖和扩散。
此外，基因编辑还可以增强免疫反应，促进患者体内的抗肿瘤免疫应答。
人脑胶质瘤分子病理学与基因治疗的研究
计产 能 ８０ ０吨 ／ ， ０ 年 实现 了高 效率 生产 ， 线 生 产 工 人 仅 一 ２人 ， 已成 为 国 内规 模 最 大 ， 术 最 先进 的 化 学 机 械 超精 技 密加工专用浆料生产单位 。２０ ０ ６年 完 成 了设 备 安 装 、 调
试 、 保 认 证 、Ｓ ９ ０ 环 Ｊ０ ０ ０质 量 体 系 认 证 、 术 与 销 售 人 员 技 培训 、 权 转 移 等 工 作 ， 次 投 产 成 功 ， 规模 供 应 用 户 ， 产 一 已 已在 国 内 ２ ０多条 引 进 生产 线 上 获 得 质 量 认 可 ，取 代 进 口 产 品 ， 为 一号 供 应 商 。２ ０ 成 ０ ６年 被 天 津 市 开 发 区审 批 为 高 新 技 术 企业 ，获 得 国 家 中小 企 业 创 新 基金 资助 １ ０万 ， １ 并 被 天津 开 发 区批 准 为博 士后 创 新 基地 ，计 划 ２ １ ０ 销 售 ０年
制 了 材料 的塌 边 和 粗 糙度 问题 。
５ 已取 得 的 效 益 及 产 业 化 前 量
我们 以 该 技 术 为 支 撑 与 多 家 科 研 院 所 和 企 业 展 开 合
作 ， 品 已在 ２ 产 ０多 家 企 业 应 用 ， 且 出 口台 湾 ， 益 达 到 并 效
亿 元 。 而 且 ， 项 技 术 已经 扩 展 到 红 外 探 测 器 及 照 明 工 程 此
者 在接 受常 规综 合 治 疗 （ 手术 、 放疗 、 疗 ） ， 位 生 存 期 化 后 中 仅 约一 年 左 右 ， ２ 近 ０～３ ０年 来 几无 改善 。 因 此 ， 胶 质瘤 脑
收稿 日期 ：０ ７ ０－１ ２０－ ５ ３
性 肿 瘤 一 样 ， 胶 质 瘤 的 发 病 机 制 尚 不 明 了 ， 就 严 重 制 脑 这 约 了脑 胶 质瘤 治疗 手段 的 改进 ， 目前 迫 切 需 要 对 其 发 生 、 发 展 的机 制 进 行深 入 研 究 ， 在 此 基 础 上 开拓 新 的 治疗 策 并
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HSV1—TK/GCV
自杀基因HSV1—TK
筛选稳定表达 TK的细胞
PCR技术扩增
利用基 因技术
神经胶质瘤细胞C6
磷酸化GCV
杀肿瘤细胞GCV—TP
验证转基因细胞的杀肿瘤效应——阳性对照 比较其他两种原药BVdU和无氧鸟甘（ACV）
结论：稳定表达tk的神 经胶质瘤细胞C6对Ｇ ＣＶ高度敏感并被特 异杀死，且其有效性 和特异性高于BVdU和 ACV
神经胶质瘤基本概况
来源于神经上皮的肿瘤 颅内最常见的肿瘤（约40%——50%） 分类: 星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管
膜瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质细 胞瘤
神经胶质瘤的治疗策略
目前主要治疗方案：手术治疗+放疗+化疗
三者相辅相成，缺一不可
优点：手术治疗能较好的切除肿瘤组织，
特别是显微外科的发展提高手术治
毒素效应
旁观者效应
概念：导入有自杀基因的肿瘤细胞对邻近未 导入自杀基因的肿瘤细胞也有杀伤作用
机制：缝隙连接 和无缝隙连接的细胞对比 和被抑制细胞连接的自身细胞对比
C6细胞导入Cx43基因，使之表达缝隙连接 筛选出中度表达的Cx43—12和Cx43—14和高
度表达的Cx43—13 转入HSV1—Tk，将基因修饰的和野效应的因子 旁观者效应的机制
自杀基因作用机制
GCV磷酸化为GCV—TP GCV—TP在DNA复制时与dGTP竞争性 胸苷激酶TK提高磷酸化
影响作用因子
IL—2的免疫治疗与HSV—TK 肿瘤坏死因子A 单核细胞趋化蛋白 - 1 (MCP- 1) 这些作用因子均可增加H SV- tk /GCV 系统的
疗的质量
缺点：对脑组织损伤大，且容易复发
新生代治疗方案——基因治疗
基因治疗的分类
自杀基因治疗 反义基因治疗 抑癌基因治疗 免疫基因治疗 抗肿瘤血管治疗
自杀基因治疗
与其他基因治疗的优势——旁观者效应
旁观者效应解决了基因转染率低得问题
单纯疱疹病毒 I型胸苷激酶 /丙氧鸟苷 ( H S V 1—TK /GCV )组合、 带状疱疹病毒胸腺嘧 啶激酶 /阿糖甲氧基嘌呤 ( VZV—TK /Ara—M ) 组合、 胞嘧啶脱氨酶 / 5—氟胞嘧啶 ( CD /5—FC )组合、 硝基还原 /CB1954 ( NTR /CB 1954 )组合等。
肿瘤细胞混合，用GCV治疗 在Cx43—13且TK+组，只要有5%的TK，肿瘤
就会很快缩小
基因治疗存在的问题
目前基因治疗神经胶质细胞瘤大多停留在动物实 验上，未能广泛应用于临床。
主要问题：1.正确找到基因靶点
2.基因转移和表达的问题
3.载体的选择
基因治疗的展望
虽然目前基因治疗的技术还不成熟，目前 安全性和靶向性是近几年研究的热点。随 着基础医学的不断发展，相信基因治疗会 有广阔的前景。因为基因治疗才是根治神 经胶质瘤的唯一办法。