马波沙星合成路线图解
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氟喹诺酮药物合成技术(完整)
8-14a脱去保护基后，与1,1-二碘乙烷反应， 在1位和2位构成四元环化合物8-31，是合 成普利沙星的重要中间体[12]。
O F F N H CO2Et HCl SCH2OCH3 F F
O CO2Et I2CHCH3 DMF, K2CO3 SH F F
O CO2Et
N H
N H3C
S
8-14a
H3C H2N
O
CH2OH
F F F F HOCH2
CO2Et NH CH3
F
HC(OEt)3
8-19a
O F Base F O N CO2Et
8-23
8-24是合成左氧氟沙星的重要中间体 8-24
8-25，进一步合成马波沙星
O F CO2Et F F
Na2CO3 F F N NCH3 CHO
O F F F HO N NCH3 CO2Et Bu NF 4 F F O N N 8-25 CH3 O CO2Et
O F Cl N H
Br CO2Et
OEt F Cl
O F CO2Et NaBH4 N OEt BF3/Et2O Cl
O CO2Et N
DMF, K2CO3
8-6a
8-32
8-18a
对-氟硝基苯的氟原子较为活泼，可与8-6a反应得8-33[25]，经还原得化 合物8-34[26]，虽然理论上8-34经Schiemann反应应该得合成二氟沙星和 沙拉沙星的中间体8-18b，但未见该反应的成功报道。
8-3，普利沙星，2002年上市
8.2、 喹诺酮环的形成
一、取代苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯 (EMME)缩合后环合
O EMME R X
8-4a R=Cl, X=H
氟喹诺酮药物合成技术(完整)
F OH
H
N
N
OCH3
NH H
莫西沙星（Moxifloxacin，8-1j） 1999年上市
O
O
F OH
HN
N
N
OCH3
巴洛沙星（Balofloxacin，8-1k） 2002年上市
▪ 8-1m替马沙星1991年上市，1992年撤消 ▪ 8-1n曲伐沙星1997年上市，1999年撤消 ▪ 8-1o格雷沙星1997年上市，1999年撤消
氟喹诺酮药物的合成技术
2005年3月10日
一、简介
▪ 上世纪七十年代末发现诺氟沙星[1]后，氟 喹诺酮药物得到迅速发展，已成为临床上 常用的抗菌药物之一，它们抗菌谱广，除 对革兰氏阴性菌有作用外，抗菌谱扩大到 金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等革 兰氏阳性菌，衣原体，支原体，军团菌及 结核杆菌等，但以抗革兰氏阴性菌特别是 肠杆菌科的作用最强。
▪ 取代苯胺8-4与乙氧亚甲基（EMME）在 120~130ºC反应得取代苯胺基亚甲基丙二 酸二乙酯8-5，该步反应的收率一般可达 100%，8-5不经分离在高温环合，即构成 喹诺酮环8-6，8-6a或8-6b可进一步合成诺 氟沙星和培氟沙星，8-6c可合成洛美沙星 和氟罗沙星。
▪ 8-5a环合成8-6a，在250~260ºC的温度进行[1]， 8-5c环合成8-6c，反应温度高达300ºC以上[7]。 该环合反应的溶剂在实验室用二苯醚、联苯或两 者的混合物，工业生产用价廉的导热油。
氟喹诺酮药物的结构
R5 O FCOOHR7来自XNR1
F
N HN
O
O
OH
N
F
N N
O
O
OH
N
诺 氟 沙 星 （ N orfloxacin， 8-1a）
马波沙星合成工艺的改进
工艺描述：反应釜中依次加入甲苯、KSM-2 和三乙胺，搅 拌下再加入 KSM-1。升温回流，反应 12 h。再降至室温，加水和 氢氧化钾，升温至 90 ℃反应 3 h。降至室温，分层后，水层用盐 酸调节 pH 至中性，二氯甲烷萃取。有机层无水硫酸钠干燥后 浓缩得 INT-1。
第二步：马波沙星粗品 (API-Crude) 制备。 物料：INT-1、纯化水、氢氧化钾、甲酸、甲醛、氨水、二氯甲 烷、无水硫酸钠。
工艺描述：不锈钢釜中加入 INT-1、纯化水、氢氧化钾。升 温至一定温度，并保持一定内压，反应一定时间。然后降温至 50 ℃，滴加甲酸和甲醛，然后升温至一定反应温度反应一定时 间，反应完全后降温至 0 ℃，有大量固体析出，过滤得滤饼，返 回反应釜，加水溶解后，滴加氨水调节 pH 至 7.5～9.0，二氯甲 烷萃取，取有机层加无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、干燥得到马 波沙星粗品。
Improved Synthesis of Marbofloxacin
ZHANG Ling-xia (Zhejiang Dinuo Environmental Protection Technology Co., Ltd., Hangzhou 310000, China)
Abstract: In this paper, marbofloxacin was prepared from ethyl 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1-(n-methylformylamino)-4-oxo-3-quinoline carboxylate via coupling, dealdehyde, eschweiler Clarke methylation and cyclization. In the synthesis process, N-methylpiperazine coupling and dealdehyde reaction were carried out at the same time. Compared with other similar products, the product has good quality, excellent performance, large market demand and strong competitiveness. Keywords: marbofloxacin; synthesis; process improvement
肌注马波沙星在猪组织中残留消除规律
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｗａｓ ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｆ ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｉｎ ｐｉｇｓ，ｐｒｅ－ ｐａｒｉｎｇ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｔｉｍｅ．Ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｗａｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｔｏ ３０ｈｅａｌｔｈｙ ｐｉｇｓ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｌｙ ａｔ ａ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ２ ｍｇ·ｋｇ－１ ｆｏｒ ３ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ ｄａｙｓ．Ａｎｉｍａｌｓ ｗｅｒｅ ｓａｃｒｉｆｉｃｅｄ ａｔ ０．５，１，３，５，８ｄａｆｔｅｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｒａｎｄｏｍｌｙ．Ｔｈｅ ｔｉｓｓｕｅｓ ｗｅｒｅ ｅｘｔｒａｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ，ｄｒｉｅｄ ｕｎｄｅｒ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ａｔ ４５ ℃ ａｎｄ ｃｌｅａｎｅｄ ｕｐ ｗｉｔｈ ｈｅｘａｎｅ．Ｔｈｅ ａｎａｌｙｔｅｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ＵＶ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ａｆｔｅｒ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｂｙ Ｃ１８ｃｏｌｕｍｎ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｋｉｄｎｅｙ ｈａｄ ｔｈｅ ｈｉｇｈｅｓｔ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ４．９３μｇ·ｇ－１ ａｔ １２ｈ，ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｉｎ ａｌｌ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｔ ５ｄ ｗａｓ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｅ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｒｅｓｉｄｕｅ Ｌｉｍｉｔ（ＭＲＬ）．Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗｅｒｅ ｅｓｔｉ－ ｍａｔｅｄ ｕｓｉｎｇ Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎｄｉｃａｔｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｗａｓ ｍｕｓ－ ｃｌｅ＞ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｓｉｔｅ＞ｋｉｄｎｅｙ＞ｌｉｖｅｒ＞ｓｋｉｎ／ｆａｔ，ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ ｏｆ １７．８６，１７．９２，１８．２０， １８．９０，２１．２０ｈ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ，ｔｈｅ ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ （ＡＵＣ）ｉｎ ｋｉｄｎｅｙ ｗａｓ ｈｉｇｈｅｓｔ ｗｉｔｈ ２００．１６μｇ·ｈ·ｇ－１．Ｋｉｄｎｅｙ ｗａｓ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ａｓ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｏｒ－ ｇａｎ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＭＲＬ ｓｅｔ ｂｙ ＥＭＥＡ，ｔｈｅ ｌｏｎｇｅｓｔ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｔｉｍｅ ｗａｓ ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ ｉｎ ｋｉｄｎｅｙ ｗｉｔｈ ５．４６ｄ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｔｈａｔ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｉｎ Ｐｉｇｓ ａｆｔｅｒ Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕ－ ｌａｒ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｗａｓ ｑｕｉｃｋｌｙ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｗａｓ ｗｉｄｅ ａｎｄ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｗａｓ ｓｌｏｗｌｙ．Ｉｔ ｉｓ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｔｉｍｅ ｗａｓ ６ｄａｙｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎ；ｒｅｓｉｄｕｅ；ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｔｉｍｅ
马波沙星的合成工艺优化
马波沙星的合成工艺优化
李金明;魏丽娟;李冀;黄凯
【期刊名称】《广东化工》
【年(卷),期】2015(042)019
【摘要】马波沙星是动物专用第三代喹诺酮类抗菌药,其抗菌谱较广,活性较强.文章中以2,3,4,5-四氟苯甲酰氯为原料,经缩合、水解、胺转化等多步反应得到马波沙星,并对其进行了表征.该反应路线较已有路线,收率较高,绿色环保,更易于应用在工业生产中.
【总页数】2页(P65-66)
【作者】李金明;魏丽娟;李冀;黄凯
【作者单位】河北远征药业有限公司河北省兽药工程技术研究中心,河北石家庄050041;河北远征药业有限公司河北省兽药工程技术研究中心,河北石家庄050041;河北远征药业有限公司河北省兽药工程技术研究中心,河北石家庄050041;河北远征药业有限公司河北省兽药工程技术研究中心,河北石家庄050041
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
【相关文献】
1.HPLC-DAD法检测马波沙星片中\r马波沙星氧化物的研究 [J], 赵晶晶
2.马波沙星合成工艺的改进 [J], 张玲侠
3.国家二类新兽药马波沙星及马波沙星注射液 [J],
4.马波沙星合成路线图解 [J], 张淑婷;王奎堂
5.马波沙星注射液无菌检查方法的建立 [J], 赵富华;于晓辉;杨星;龚旭昊;马秋冉;董玲玲
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类 抗 菌 药 ， 学 名 为 ９氟一 ， 化 一 ２ ３二 氢一一 ３ 甲基一０（ 一 ｌ ４ 甲基一＿ 嗪 基 ）７氧 代 ７ 吡啶 ３ ２ １ｉｊ［ ． ． ｌ哌 一一 Ｈ一 ， ，－，］ ４ １
２ ］苯 并 曝 二 嗪 一一 酸 ，由 罗 氏 公 司 研 制 ， ６羧
Ｖｅｔｑ ｉｏ 公 司 进 一 步 开 发 ． ｌ ９ ’ ｕｎ ｌ ｏ 于 ５年 先 后 在 英 、 ９
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２４ ４ｗ） ５ ９４
１ ０卷 ） ３ 。
］ｃｂ 台 反 应 、 ａｏｓ环 羟基 保 护 得 到 ６ ７二氟 ４羟 基一 ，一 一
８苄 氧基一一 啉羧 酸 乙酯 （ ） ４在胺 化 试 剂 ０ ３喹 ４ｌ ６
（ ．一 硝 基苯 基 ） 氮 。作 用 下 ， １位 上氮 基 化 ２ ４二 羟 ｊ 在 一
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中 国 瞑 茹 Ｔ 杂 志
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［５］ Ｍａｋ Ｐ．Ｗｅ ｔ ｎ ｒ ｎ［ ｄ ＤＭ ，Ｂ ｉ ｙ Ｊ ａ ａＬ Ｂ，ｅ ａ．Ｎｏ ｅ ｅ ｔ ｔ ｖｌ
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应 环 合 后 得 １ 。１ ２ ２与 Ｎ一 基 哌 嗪 缩 合 ， 在 浓 甲 再
ＫｏＨ 溶液 中水解 反应 ７ ２ｈ得 ｌ 。１ ３ ３在 甲醛／ 甲酸 溶 液 中环合 后成盐 ， 再用 氨 水中和得 到 ｌ 另外 ， 由１ １经胺 交换后 在 Ｎａ Ｆ作 用 下环合 得 １ Ⅱ 或 由 ４ ；
ｈ ｘ ［ ｓｂ ｔｒｉｅ［ ．Ｅ ２９ ０ ， ９ ８０ —６ ｏ ｙ］ ａ ａｅｃ ｃ ｄ Ｐ３ Ｐ： ５ ８４ １８ — ３１．
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１９ １ ８８ ０９｛ １Ｏ ８ ２１ １ ｕ）
法 上市 。本 品抗 菌作用 强 ， 清除半 衰期 长 ， 物 利用 生 度 接近 ｌ０ 。 ０ ’ 。其 合 成 路 线 按 原 料 不 同分 为 两 类， 现归 纳 如下 （ １ 。 图 ） （ ）以 ２ ３二 氟 ６硝 基 苯 酚 （ ） 原 料 ， 催 １ ．－ 一 ２为 经 化 氢 化 还 原 ， 着 与 乙 氧 亚 甲 基 丙 二 酸 二 乙 酯 接 （ ＭＭＥ） 应 ， 到 Ｎ一２ 羟基一 ， － 氟苯 基 ） Ｅ 反 得 （一 ３ ４二 氮
量 制备 ， 工 业化 价值 。 无
参 考文 献 ：
［１ 邱银 生 ， ］ 吴 佳． 动物专用 氟喹喏酮类 药物研究进 展 简介 ＿］ 中国兽药杂志 ．９８ ３ （ ）４— ８ Ｊ． １９ ，２ ３ ：６４ ． ［ ２］ Ｓ ｈ ｅ ｅ Ｔ ｒｍａ Ｂ ｉ ａ ， ｔ １ ｈ ｒ ｃ ｎ ｉ ｒＭ， ｈ ｏ ｓＶ， ｏｓ ｍｅＢ ｅ ．Ｐ ａ— ｄ ｒ ａ
（ 南 农 业 大学 理 学 院 ， 东 广 州 ５０ ４ ） 华 广 １ ６ ２
Ｚ ＨＡＮＧ ｈ ｎ Ｗ ＡＮＧ Ｋｕ — ｎ Ｓ ｕ Ｔｉ ｇ． ｉＴａ ｇ
（ ｏｌ ｅｏ ｃ ｎｅ Ｓ ｍｈＣ ｉａＡ ｒｃｌ ｒ Ｕ… Ｃ ｌｇ ｆＳ ｉ ｃ ． ｏ － ｈｎ ｇ ｉｕｔ ｅ ｅ ｅ ｕ ， ａｇ ｈｕ ５ ０ ４ ） Ｇｕ ｎ ｚ ｏ １ ６２
得 到 ｌ ； ０ ９还 可 以 按 常 规 方 法 经 丙 二 酸 二 乙 酯 酰
收 日期 ：０ ０１ ０ ２ ０ １３
［３］ 忻 涛， 丁 健 ， 秀平 胺化 剂 Ｏ－Ｚ ４二 硝 基 苯 张 （ ，－ 基） 羟氨的告成 ＿］ 中国医药工业 杂志， ９３ ２ （ ） Ｊ． １ ９ ，４ ３ ：
ｌ ８ ３ ． ３５ 一ｌ ６３
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维普资讯
中目 压 药 工 业杂 志
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［ ｎ］ ＪｅｓｈＴ， ｅ ｅＢ， ｅｅｓｎＵ ， ｔ １ ａｔｃ Ｍｉｌ Ｐ ｔｒｅ ｅ ａ．］ ｋ ｏ ｙｉ ［ － ， － ｅ ｅ ｚｘｄａｉｅ ｆｐ ｒ ｏ １ ２ ３ｄ－ ］ｂ ｎｏ ａｉ ｎ ｄ ｚ
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ｒ７］ Ａｔｋ ， ｕ Ｍ ．Ｋｏ ｏ Ｍ ，ｅ １ ａ ａＫ Ｏｋ ｎ ｔ ．Ｐｒｐ ｒ ｔ ｎｏ 一 ａ ｅ ａａ ｉ ｆ７ ｏ
基 亚 甲 基 丙 二 酸 二 乙酯 （ ） ３ ～－无 需 纯 化 经 Ｇｏ ｌ ． ｕｄ
１ 去醛 基得 １ 。 ４也可经 两种 方法 制备 １ （） ２脱 ４］ｌ ；１
先 经 Ⅳ一 甲基 化反应 得 到 １ ， 四氢 呋 哺／ 化 四 羟 ５在 氟 丁基铵溶 液 中缩合 环化成 ７１ 再 经 Ⅳ一 ｌ ， 甲基哌 嗪取 代 后得 １ （ ）也 可先 哌 嗪化 再与 氢 化钠 ／ 醇反 应 ；２ 苄 得 １ ， 解后在 甲醛作 用 下环合 得 １ 。 。文献 报 ６水 Ⅱ 道 由 ｓ ９ １ 一 １ 一 ｌ — １ — １的 总 收 率 可 达 一 — ｌ ０ ２ ３ ３ 口 ． 有工 业化 价值 。（ ２ 。具 文献查 至 Ｃ ９ Ａ１ ９年第 ９
中圈 分 类 号 ： ７ ． Ｒ９ ８ １
文献标识码 ： Ａ
马 波 沙 星 （ ｒ ｏｌｘ ｃ ， ） 兽 用 氟 喹 诺 酮 ｍａｂ ｆ ａｉ １ 为 ｏ ｎ
化 、 甲苯磺 酸酸 化脱羧 ， 醋酐存 在下与 原 甲酸 三 对 在 乙酯 缩 合 得 乙 氧 基 ａ取 代 苯 甲 酰 丙 烯 酸 乙 酯 一 （１ ， １ ） 再经 胺 交换得 １ Ｌ １ ０Ｂ ’ ０经分 子 内亲核 取 代反 。
９ ６ ｘ） ４６
［６ ］ Ａ ｋ Ｍ ， ｍ ｔ Ｍ ， ｔ ｋ ｅ ．Ｐ ｅ ａａｉ ｏｉ Ｋａ ａａ Ｏｈｓ ＢＴ－ ｔ ｕ ｒｐ ｒｔ ｎ ｏ ｏ ｙｉｏ ［ ， ， － ］１ ３ ４ｂ ｎｏ ａ］ｚ ｅ７ｃｒ ｆｐ ｒ ｄ ３ ２ １ｉ 一 ． ， －ｅ ｚｘ ｄ ａ ｊ ａＪ ｎ
作者棘秆 ： 张姐婷（ ９ ８ ， ， １６ ）女 讲师 ． 从事药物及中间体研究 开发
和 教学 工 作 ．
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（ ）以 ２ ３ ４ ５ 四氟苯 甲酸 （ ） 原料 ， 酰氯 ２ ， ， ，一 ｓ为 经 化得 ９ ］ 口 ９可 与 ３二烷 基 氨基丙烯 酸 乙酯反应 后 再 一 经胺 交换 得 １ ¨ ； 可以 在 乙醇镁 ／ ０“ 也 乙酸 乙酯溶 液 中 与 ３ （ 甲基 甲酰亚 肼 基 ） 一Ⅳ 丙烯 酸 乙酯 （ ７ 缩合 １）