甲磺酸伊马替尼合成路线图解[1]
伊马替尼分子式
伊马替尼分子式
伊马替尼（Imatinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗白血病、胃肠间质瘤等肿瘤疾病。它的分子式为C16H19N4O2，分子量为309.38克/摩尔。
伊马替尼的分子结构由一个苯胺基、一个咪唑环、一个哒唑环和一个谷氨酸酰胺基组成。其中，咪唑环和哒唑环通过一个亚甲基连接，形成了一个稳定的平面结构。这个结构有利于伊马替尼与靶蛋白结合，从而抑制酪氨酸激酶的活性。
伊马替尼的药理作用主要通过抑制酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤细胞的信号传导途径，从而抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。在临床应用中，伊马替尼对某些类型的白血病和胃肠间质瘤具有较好的疗效。然而，患者在使用伊马替尼过程中，可能会出现一些副作用，如恶心、呕吐、脱发、皮疹等。因此，在使用伊马替尼时，患者需遵循医生的建议，并定期进行检查。
总之，伊马替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂，在治疗白血病和胃肠间质瘤等方面具有显著疗效。但其使用也存在一定副作用，患者需在医生的指导下进行治疗。
甲磺酸伊马替尼晶体结构
甲磺酸伊马替尼晶体结构
甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate）是一种抗癌药物，它是伊马替尼的甲磺酸盐形式。由于没有特定提及晶体结构的相关文献，我无法提供其精确的晶体结构信息。然而，伊马替尼（Imatinib）本身是一种分子化合物，其晶体结构已被研究和报道。
根据现有研究，伊马替尼的晶体结构是由各个分子间的相互作用建立起来的。它主要由碳、氢、氧、氮和硫等元素组成。伊马替尼的分子式为C29H31N7O，其分子量为493.6克/摩尔。
伊马替尼的晶体结构可能涉及分子之间的氢键和范德华力等相互作用。这些相互作用对于固体中各个分子的排列和结晶态的稳定性至关重要。
总的来说，虽然无法提供具体的甲磺酸伊马替尼晶体结构信息，但伊马替尼本身是一种已被研究的化合物，其晶体结构可能由分子间的氢键和范德华力等相互作用决定。总之，多孔纳米晶超晶格是一种具有特殊结构和性质的材料，其制备方法和控制孔隙结构的能力使其在各个领域都具有重要的应用潜力。
甲磺酸伊马替尼项目简介
甲磺酸伊马替尼项目简介
1 项目简介
甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors,TKI)。2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。
作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效途径。
1.1基本信息
1.1.1药品名称
中文通用名：甲磺酸伊马替尼
英文通用名：Imatinib Mesylate
化学结构式：
NNNHNCH3HNONNCH3CH3SO3H
1.1.2药品注册分类
原料药：3.1类
胶囊剂：6类
1.1.3适应症
（1）用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。
（2）用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。 甲磺酸伊马替尼项目简介
2 1.2专利情况
本品的化合物专利为CN93103566.X，其为包含伊马替尼的嘧啶类衍生物的化合物专利，申请日期：1993年4月2日，专利到期日为2013年4月。根据国家药品注册管理办法，专利药到期前2年内可提出注册申请，因此，至2011年4月将可提出申请，如果能够抢先注册成为国内首家，将具有很好的经济效益。
其他专利经全面专利检索，无障碍专利。
1.3国内外上市情况
2001年5月首次在美国批准上市，2002年4月首次在中国批准进口。
上市国家 类型 公司 批准日期 剂型
美国 FDA 诺华 2001.5.10 口服，胶囊（50mg、100mg）
中国 国内进口 诺华 2002.4.17 口服，胶囊（100mg）
甲磺酸伊马替尼片
【药品名称】
通用名称：甲磺酸伊马替尼片
甲磺酸伊马替尼片 0.1g*12片*5板
拼音全码：ZuoWei JiaHuangSuanYiMaTiNiPian 0.1g*12Pian*5Ban
【主要成分】
本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。化学名：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐。
【性 状】
本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片。
【适应症/主治功能】
用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。(详见内包装说明书)。
【规格型号】
0.1g*60片(昕维)
【用法用量】
治疗应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。 甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。 通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg剂量每天2次（在早上及晚上）。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。
(详见包装内部说明书)
【不良反应】
晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状，但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关，因此常难以明确它们的因果关系。一般来说，包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，但绝大多数为轻至中度，且临床试验中仅2.4％的新诊断患者、4％干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4％干扰素治疗失败的加速期患者以及5％干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST研究中，4％的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。(详见内包装说明书)。
【禁 忌】
对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。
【注意事项】 对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，在治疗期间，病人有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。 甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见【用法用量】）。 开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。(详见内包装说明书)。
衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类
衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类
目的 建立衍生气相色谱法同时检测甲磺酸伊马替尼中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯。 方法 采用NaI-H2O碘化衍生，利用ZB-WAX石英毛细管柱（30m×0.53mm，1.0μm）分离，氢火焰离子化（FID）检测器。 结果 方法在0.070～13.0 μg/mL具有良好的线性（r>0.999），检出限0.2ppm，回收率94.1%～111.3%。 结论 该方法可用于甲磺酸伊马替尼中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯成分的同时碘化衍生分离分析，方法简便，结果可靠、重现性好。
标签： 甲磺酸伊马替尼；衍生化；气相色谱；甲磺酸甲酯；甲磺酸乙酯；甲磺酸异丙酯
甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）化学名称为4-[（4-甲基-1-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，是一种高效特异的酪氨酸激酶抑制剂[1]。在合成工艺中用到甲醇、异丙醇，片剂生产中用到乙醇溶剂，在生产过程中，有可能与甲磺酸产生具有基因毒性的甲磺酸烷基酯类：甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯[2-3]。
近几年基因毒性杂质成为人们关注的焦点[4]，甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸类物质与微量的低级醇在合成反应中生成烷基磺酸酯如甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（EMS）、异丙基甲磺酸酯（IMS）、正丁基甲磺酸酯（NBMS）[5]，以及芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯（MBS）、苯磺酸乙酯（EBS）、对甲苯磺酸酯（MP-TS），这些物质可与DNA发生烷基化反应[6-7]，从而可能成为引发癌症的诱因，因此控制药物中该类杂质的毒理学关注阈值（TTC）水平非常重要[8-9]，欧洲医药评价署（EMEA），美国食品和药物管理局（FDA）及国际药品注册协调会议（ICH）先后对基因毒性杂质做出限度规定。
由于本品中甲磺酸烷基酯类的限度在中国药典没有规定，有必要对样品中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的残留量进行检测，本方法参考欧洲药典，采用衍生化的方法[10]，通过检测碘甲烷、碘乙烷和2-碘丙烷来确定甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的量。
甲磺酸伊马替尼的合成
- 1 - 甲磺酸伊马替尼的合成
甲磺酸伊马替尼（ImatinibMesylate）是一种强效的抗癌药物，其具有良好的抗肿瘤活性。目前，甲磺酸伊马替尼已被用于治疗慢性骨髓瘤、各种类型的白血病、肾细胞癌等多种肿瘤。甲磺酸伊马替尼的合成是一篇极其重要的课题，它不仅有助于充分理解它的合成机理，而且也为临床研究带来重要的参考。
甲磺酸伊马替尼的合成可以概括为一个三步反应：第一步，N-乙酰氨基苯基乙酸苄基酯与苯基氨甲酰基甲苯相反应，形成Tyrphostin；第二步，Tyrphostin酰胺与亚甲基甲胺碘酸酯反应，形成imatainib；第三步，imatinib经甲磺酸缩合，形成甲磺酸伊马替尼。
第一步的反应首先将N-乙酰氨基苯基乙酸苄基酯溶解在室温醇中，同时加入苯基氨甲酰基甲苯及碘乙醇。然后在室温下搅拌2~3小时，反应液变淡色，停止搅拌，放置一段时间，采用常压蒸馏进行分离，蒸馏残留物为Tyrphostin。第二步的反应将Tyrphostin酰胺溶解在甲苯介质中，加入亚甲基甲胺碘酸酯，室温下搅拌3~4小时，反应液变白色，采用冷却干燥法分离，得到imatinib一种黄褐色的熔点82~84度的固体。第三步的反应将imatinib放入甲磺酸溶液中，加热至80~90度，搅拌2~3小时，冷却至室温，采用常压蒸馏进行分离，得到甲磺酸伊马替尼一种白色固体，熔点233~238度。
甲磺酸伊马替尼的合成不仅能有效满足我们对药物的需求，而且也能帮助我们更好地理解它的药理作用机制，为临床研究提供重要的 - 2 - 参考。深入了解甲磺酸伊马替尼的合成及其药理机制，将有助于为肿瘤患者更加有效地提供抗癌疗法。
总之，甲磺酸伊马替尼的合成是一个重要的话题，其三步反应被各方研究人员证明是可行可用的。经过进一步的研究，将为合成高品质甲磺酸伊马替尼提供新的研究结果，从而为肿瘤患者带来更有效的治疗方法和更好的抗癌效果。
伊马替尼工艺描述
伊马替尼工艺介绍
一、 路线介绍
HNNNNHONNNHNNNNH2NHNNNNHONClIM-3Mol. Wt.: 429.90IMMol. Wt.: 493.60IM-2Mol. Wt.: 277.32OClClOHOClOClClIM-2AMol. Wt.: 189.04IM-1Mol. Wt.: 170.59IM-2AMol. Wt.: 189.04HNNHNNNNHONNNIM-MSAMol. Wt.: 589.70·CH3SO3H
本工艺以对氯甲基苯甲酸（IM-1）和中间体伊马替尼胺（IM-2）为起始原料，经酰化、两次缩合、制成甲磺酸盐四步反应得到目标产物 伊马替尼甲磺酸盐。
二、 工艺介绍
2.1 第一步 制备酰氯
在反应瓶中，加入对氯甲基苯甲酸和氯仿（二氯甲烷亦可），冰水浴下冷却至5℃左右，一滴DMF,,,滴加草酰氯的二氯甲烷溶液；
滴完后，自然升温至室温，搅拌反应2-3小时，TLC确认原料点基本不再减少；
减压浓缩（旋蒸）至干，得 棕黄油状物残渣 ， 记为IM-2A；
此步最大投料50克，结晶后收率95%左右，小试直接投向下一步；
2.2 第二步 缩合反应
将伊马替尼胺（IM-2）与四氢呋喃在瓶中搅拌均匀，加入三乙胺，放置于冰浴下降温，滴加对氯甲基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，控制内温不超过15℃；体系逐渐析出固体并粘稠；滴完，撤去冰浴，升温并搅拌2小时，TLC确认伊马替尼胺原料点基本消失；
抽滤，用少量四氢呋喃淋洗滤饼；滤饼抽干后，转移到瓶中，加入水，充分搅拌1-2小时，抽滤，收集抽干后的滤饼；
滤饼用丙酮回流打浆1小时，冷却到室温后，抽滤，并用少量丙酮荡洗；收集滤饼用真空干燥，得到淡黄色粉末，TLC为1个点；记为IM-3 4
此步最大投料65克，收率85%；
2.3 第三步 缩合反应
将N-甲基哌嗪（10eq）加入瓶中，加热到内温65℃左右，分批加入IM-3固体，得到棕色浆液，继续加热0.5-1小时左右，TLC确认原料点消失；
血液中伊马替尼定量检测技术
血液中伊马替尼定量检测技术
前言
甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，1甲磺酸盐）为脂溶性酪氨酸激酶抑制剂，它具有阻断一种或多种蛋白激
酶的作用，临床用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。在慢性髓性白血病治疗中，过高的血药浓度可能
预示着该病患者远期疗效欠佳，会出现耐药的可能性。对于恶性胃肠道间质肿瘤而言，尽管大多数患者对1表现出
良好的反应性，但在约15%~20%的病例中会发生原发性耐药，所以对患者进行血药浓度检测可以有效评估患者的
治疗效果，对于个性化用药，早期发现耐药，以及及时更换治疗方案具有一定的参考价值。
本研究基于PCS-MS-Mate联用质谱分析系统开发了血液中伊马替尼的快速检测方法，无需繁琐的样品前处理，
1步操作1min完成样品分析，本方法的检出限为0.01μg/ mL，定量限为0.05μg/ mL。 图1 伊马替尼的结构式
实验部分
1.1仪器及材料
线性离子阱质谱仪（Thermo LTQ）；
MS-Mate（M2001）；
快速检测试剂包（含PCS试剂盒、微量液体取样器、快速检测专用溶剂-A01）； PCS干燥器（PCSD1001）。 1.2分析条件
扫描方式：正离子扫描；
检测方式：子离子扫描；
喷雾电压：4kv；
毛细管温度：30℃；
监测离子对和碰撞能量见表1.
表1 监测离子对和碰撞能等参数 化合物中文名称 母离子
子离子 碰撞能 伊马替尼 Imatinib 494 394 30
伊马替尼-d8 Imatinib -d8 502 394 30
1.3实验方法 1.3.1实验样品
伊马替尼，CAS 152459-95-5，冷藏保存，使用时稀释至所需浓度；
伊马替尼-d8，CAS 1092942-82-9，冷藏保存，使用时稀释至所需浓度 阴性血液样品存于密封容器中，冷藏保存。 1.3.2样品检测
在距纸基前端约6mm处轻轻压一约2mm直径的圆印，加入1μL 伊马替尼-d8内标中间液，烘干，将加有内标
甲磺酸伊马替尼-一种潜在的抗纤维化药物
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甲磺酸伊马替尼：一种潜在的抗纤维化药物
严青然鲍春德
甲磺酸伊马替尼（ｉｎ阻ｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ，ＳＴｌ５７１，格列卫ｏ）是一种小分子酪氨酸蛋白激酶抑制物。美国食品药品管理局２００２年批准上市治疗慢性粒细胞自血病（ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＭＬ），２００６年批准上市治疗胃肠道间质瘤（ｇａｓ—ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒ，ＧＩＳＴ）。几年之中，它在抗肿瘤领域取得了显著成就，并被列入抗自血病一线药物之中。甲磺酸伊马替尼的抗纤维化作用即在其治疗ＣＭＬ的过程中被注意到。数位血液科医师在２００２年前后发现甲磺酸伊马替尼在治疗ＣＭＬ的过程中亦能有效缓解患者伴发的骨髓纤维化。随后，越来越多的临床和实验室证据显示了甲磺酸伊马替尼在多种组织器官纤维化上治疗的作用。本文将就甲磺酸伊马替尼抗纤维化的机制、实验室和临床证据进行综述。ｌ甲磺酸伊马替尼抗纤维化机制组织器官纤维化是一类至今缺乏有效治疗的疾病。它由多种原发病引起，包括系统性硬化病（ｓｙｓｔｅｍｉｃｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＳＳｃ）、特发或继发性肺纤维化、肾小球肾炎、慢性自血病、病毒性肝炎等；可累及肺、皮肤、肾脏、骨髓、肝脏等多个器官或组织。在这些疾病中，组织反复进行损伤—修复，激活成纤维细胞，产生犬量细胞外基质（ＥＣＭ），包括Ｉ、Ⅲ、Ｖ、Ⅵ型胶原以及纤连蛋白等，最终形成纤维组织。上述过程中有多种因子参与，但目前发现与甲磺酸伊马替尼作用相关的主要有２个因子：转化生长因子（ＴＧＦ）一ＢＩＩＩ和血小板衍生生长因子（ＰＤＣＦ）埘。甲磺酸伊马替尼，化学名为４－［（４－甲基一１一哌嗪）甲基］一Ｎ－｛４－甲基一３一［［４一（３一吡啶）一２一嘧啶］氨基］苯基｝一苯胺甲磺酸盐，能够与酪氨酸激酶的三磷酸腺苷（Ａ，ＩＰ）结合位点结合，竞争性性抑制ＡＴＰ结合和靶蛋白的磷酸化，从而抑制其蛋白激酶的活性蠲。它可抑制ＴＧＦ－１３信号通路中的ｃ—Ａｂｌ翻以及ＰＤＧＦ受体上的酪氨酸激酶１３ｌ，从而抑制纤维化过程。２甲磺酸伊马替尼抗纤维化的药理作用及动物模型研究２．１甲磺酸伊马替尼的药理作用２．１．１甲磺酸伊马替尼对成纤维细胞的影响：甲磺酸伊马替尼主要影响成纤维细胞分化、增殖以及ＥＣＭ的表达，而对细胞本身的代谢活性和凋亡影响甚小田。对于已分化成熟的肌成纤维细胞，甲磺酸伊马替尼是否能产生足够影响则尚无足够证据ｆ．１。另外，甲磺酸伊马替尼对体内天然的基质降解酶及其抑制物的平衡没有明显影响研，进一步证实该药抗纤维化作用来源于对肌成纤维细胞的抑制。ＤＯＩ：１０．３７６０１ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－７４８０．２０１０．０５．０２．０作者单位：２００００１上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科通信作者：鲍春德．Ｅｍａｉｌ：ｂａｏｅｈｕｎｄｅ＿１６７８＠ｙａｈｏｏ．Ｃｏｍ．ｃｎ２．１．２甲磺酸伊马替尼对成型纤维组织的逆转作用：甲磺酸伊马替尼在最近的实验中表现出一定的逆转成型纤维组织的效应。Ｄｉｓｔｌｅｒ等嘲塞开急性症期后对皮肤纤维化小鼠给予伊马替尼治疗，并另在少炎症的紧肤小鼠皮肤硬化模型上进行类似治疗，２个实验均发现甲磺酸伊马替尼在可以在组织学上明显改善皮肤病变ｌＳｌ。但Ｖｉｔｔａｌ等１４也有逆转晚期肺纤维化效果不显著的报道。２．１．３甲磺酸伊马替尼的抗炎作用：目前发现甲磺酸伊马替尼还存在抗炎作用。在临床上已有病例报道发现甲磺酸伊马替尼可以改善类风湿关节炎（ＲＡ）症状及其炎症指标１６１。同时胶原诱导性关节炎（ｃｏｌＩａｓｅｎ—ｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｆｉｔｈ，ＣＩＡ）４＇鼠模型上也证明甲磺酸伊马替尼能够通过抑制巨噬细胞、浆细胞、Ｂ细胞、成纤维细胞的反应活性，减轻滑膜炎１７１。这提示甲磺酸伊马替尼与传统的抗炎治疗可能存在协同作用。但临床上的初步试探却显示甲磺酸伊马替尼联合环磷酰胺治疗肺纤维化并不如预期中的有效％２．２甲磺酸伊马替尼的动物实验研究在过去的几年中在多种动物模型上均证明了伊马替尼的抗纤维化作用，这些模型涉及肺、肾、肝、皮肤、肌肉等多种不同组织。多种实验均证明甲磺酸伊马替尼能够抑制各种组织中具有成纤维活性的细胞对外源性ＴＣＦ－１３和ＰＤＧＦ的反应，抑制肌成纤维细胞的活化，抑制其本身ＴＣＦ－１３、ＰＤＧＦＲ的表达，减少Ｉ、Ⅲ、Ｖ、Ⅵ型胶原以及纤连蛋白的合成，并且在组表１验证甲磺酸伊马替尼抗纤维化的不同动物模型
甲磺酸伊马替尼的合成 2
甲磺酸伊马替尼的合成
伊马替尼（Imatinib）是一种抗癌药物，也是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制细胞的增殖和转移，用于治疗慢性粒细胞白血病，乳腺癌，肝癌，肺癌等。
伊马替尼的合成首先以3-氯-4-甲氧基苯乙酸（3-chloro-4-methoxyacetophenone）为原料，经过硝酸溴处理，得到3-氯-4-甲氧基苯乙醛（3-chloro-4-methoxyacetophenonealdehyde），再与4-氨基-2-甲基-1-苯基-1-甲酰胺（4-amino-2-methyl-1-phenyl-1-propanone）反应，得到4-甲氧基-2-甲基-3-氯-1-苯基-1-丙酸（4-methoxy-2-methyl-3-chloro-1-phenyl-1-propanone），最后与磺酸铵反应，得到甲磺酸伊马替尼（imatinib
mesylate）。