瑞格列奈研究
最新关于药品“瑞格列奈”的认识
0 1 一、瑞格列奈的基本信息 0 2 二、瑞格列奈的药理作用 0 3 三、瑞格列奈的临床应用 0 4 四、瑞格列奈的安全性和副作用
一、瑞格列奈的基 本信息
1. 瑞格列奈的定义和作用
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1. 瑞格列奈是一种口服 降糖药物，主要用于治疗 2型糖尿病。
2. 瑞格列奈的主要作用是 刺激胰岛素的分泌，从而降 低血糖水平。
1. 瑞格列奈口服后，其药 物吸收迅速，生物利用度高 达90%以上。
2. 瑞格列奈在体内的主 要代谢途径是肝脏的细胞 色素P450酶系统。
3. 瑞格列奈的半衰期约为 1小时，主要通过肾脏排泄 。
3. 瑞格列奈的药物相互作用
1. 瑞格列奈与某些药物如利 尿剂、ACE抑制剂等合用，可 能会增加低血糖的风险。
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3. 瑞格列奈的发现历程充满 了挑战和困难，但科学家们 的努力最终使其成为治疗2型 糖尿病的重要药物。
3. 瑞格列奈的应用领域
1. 瑞格列奈在糖尿病治疗中被广泛应用，特别是对于2型糖尿病患者。
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2. 瑞格列奈也被用于肥胖症的治疗，通过抑制食欲来帮助患者减轻体重 。
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3. 除了上述两种疾病，瑞格列奈还在其他一些疾病的治疗中显示出潜力。
3. 瑞格列奈的安全使用指南
1. 在使用瑞格列奈前，应先向医生咨询，确保自身没有对药物 成分的过敏反应。
2. 服用瑞格列奈期间，应定期监测血糖水平，避免出现低血糖 或高血糖的情况。
3. 若在服用瑞格列奈过程中出现任何不适症状，如头晕、恶心 等，应立即停止使用并及时就医。
感谢观看!
3. 瑞格列奈在肥胖
症治疗中的应用，需
症治疗中的应用，不
要在医生的指导下进
瑞格列奈 生物催化-概述说明以及解释
瑞格列奈生物催化-概述说明以及解释1.引言1.1 概述瑞格列奈，也称为拉格历那曲（rECACE）是一种具有生物催化特性的重要酶类药物。
它是由重组DNA技术生产的一种重要产物，具有广泛的应用前景。
瑞格列奈作为一种蛋白质酶抑制剂，在治疗某些重要疾病方面显示出了巨大潜力。
生物催化是一种利用酶来加速化学反应的过程，这种催化过程通常比传统的化学方法更高效和环境友好。
瑞格列奈具有极高的催化活性和选择性，可以在温和的条件下催化特定的生物转化反应。
因此，它在药物合成、环境保护、生化工程等领域具有广泛的应用前景。
瑞格列奈的生物催化作用是通过与特定的底物结合并催化化学反应来实现的。
在此过程中，瑞格列奈可以选择性地结合于底物的特定位点，并通过调整底物的构象和键能来降低反应能垒，从而加速反应速率。
这种特殊的选择性和高效性使得瑞格列奈成为生物催化领域的重要研究对象。
瑞格列奈的生物催化机制主要基于其独特的结构和催化位点。
通过对其结构的深入研究，科学家们已经揭示了瑞格列奈催化的关键步骤和催化机理。
这些研究成果为深入理解生物催化的原理和应用提供了新的思路和方法。
综上所述，瑞格列奈作为一种具有生物催化特性的重要药物，具有广泛的应用前景。
通过深入研究其催化机制和应用领域，我们可以更好地发挥瑞格列奈在生物催化领域中的潜力，为药物合成、环境保护和生化工程等领域的发展做出积极贡献。
1.2文章结构文章结构部分的内容如下所示：1.2 文章结构本文将围绕瑞格列奈的生物催化作用展开讨论，并探讨其在生物催化领域的应用前景和意义。
文章主要分为引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，我们将首先对瑞格列奈进行概述，介绍其基本信息，包括化学结构、物理性质等。
同时，我们还将明确文章的目的，即探究瑞格列奈的生物催化作用及其在生物催化领域中的应用前景。
在正文部分，我们将从两个方面来深入探讨瑞格列奈的生物催化作用。
首先，我们将阐述瑞格列奈在生物催化中的作用机制，包括其通过什么途径催化生物反应、如何提高反应效率以及对环境的友好性等。
瑞格列奈药物基因组学研究进展
•综述•DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2015.02.023基金项目:国家自然科学基金优秀青年基金(81322010)作者单位:200233上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科,上海市糖尿病临床医学中心,上海市糖尿病研究所通信作者:贾伟平,Email:wpjia@瑞格列奈药物基因组学研究进展陈淼㊀胡承㊀贾伟平㊀㊀ʌ提要ɔ㊀糖尿病是当前严重威胁人类健康的慢性疾病㊂瑞格列奈是目前临床常用的口服降糖药之一,是非磺脲类促胰岛素分泌剂的一种㊂该药主要通过刺激早期胰岛素分泌来防止餐后血糖波动;起效快,持续时间短,低血糖发生率低㊂药物基因组学是研究基因组变异与药物疗效及安全性关系的学科,它可以从分子水平进一步解释药物疗效差异的原因㊂本文主要针对瑞格列奈药物基因组学研究进展做一综述㊂ʌ关键词ɔ㊀糖尿病;药物基因组学;瑞格列奈Recent progress in pharmacogenomics of repaglinide Chen Miao ,Hu Cheng ,Jia Weiping.Department of Endocrinology and Metabolism ,Shanghai Jiaotong University Affiliated 6th Peopleᶄs Hospital ,Shanghai Diabetes Institute ,Shanghai 200233,ChinaCorresponding author :Jia Weiping ,Email :wpjia@ʌSummary ɔ㊀Repaglinide is one of the most commonly used oral antidiabetic drugs.It can lower postprandial plasma glucose by means of initiating early-phase insulin release through closing the ATP-dependent potassium channels.Phamacogenomics is a branch of genetics which deals with the genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism.The progress of phamacogenomic study on repaglinide is summarized in this article.ʌKey words ɔ㊀Diabetes mellitus;Phamacogenomics;Repaglinide(Chin J Endocrinol Metab ,2015,31:185-187)㊀㊀瑞格列奈是目前临床常用的口服降糖药之一,是非磺脲类促胰岛素分泌剂的一种㊂该药主要通过刺激早期胰岛素分泌来防止餐后血糖波动;起效快,持续时间短;低血糖发生率低,因此而被广泛应用于临床㊂药物基因组学是研究基因组变异与药物疗效及安全性关系的学科,它可以从分子水平进一步解释药物疗效差异的原因㊂2型糖尿病药物基因组学效应基因大致可分为药物代谢酶基因㊁药物转运蛋白基因㊁药物受体基因和药物作用靶点基因㊂除外这些基因,2型糖尿病易感位点也被作为影响药物疗效的候选遗传标记而进行研究㊂本文就瑞格列奈药物基因组学相关研究作一综述㊂一㊁瑞格列奈药物简介瑞格列奈引起胰岛素分泌是通过作用于胰岛β细胞膜上的36KDA 蛋白受体,促进胰岛细胞膜上的K ATP 通道关闭,抑制钾离子外流,使细胞膜去极化,从而开放电压依赖的钙通道,使细胞外钙进入细胞内,引起胰岛素分泌[1]㊂由于瑞格列奈对于控制餐后血糖具有重要作用,而有研究表明,较好的控制餐后血糖能够延缓甚至防止心血管并发症的发生[2-4],因此该药对于延缓心血管并发症亦有重要意义㊂此前关于瑞格列奈药物基因组学的研究主要集中在药物代谢相关基因的多态性上㊂其中CYP2C8基因和SLCO1B1基因是被研究的比较透彻的,已有较多研究证实该两基因的多个变异位点对瑞格列奈的代谢及血药浓度有显著影响,从而影响其疗效和不良反应[5-8]㊂而近年来针对2型糖尿病易感位点对瑞格列奈药物疗效的影响亦有相当多的研究报道,本文现针对以上两方面的瑞格列奈药物基因组学研究做一简要介绍㊂二㊁KCNQ1KCNQ1基因编码电压门控钾离子通道KvLQT1的α亚基,主要在心肌细胞㊁胰岛细胞㊁小肠及肾脏中表达㊂该基因突变会导致细胞内外向复极钾电流减少,影响胰岛素的分泌,并能引起长QT 间期综合征[9]㊂已有众多研究证明,KCNQ1基因与东亚人群2型糖尿病的发病密切相关[10-13],该基因的突变可能是通过影响胰岛β细胞功能从而影响2型糖尿病的发病[14]㊂Yu 等[15]针对KCNQ1基因变异与瑞格列奈治疗2型糖尿病疗效的关系进行研究㊂该研究入选104例新诊断的2型糖尿病患者,经过2周的洗脱期之后给予瑞格列奈治疗48周㊂选取KCNQ1基因上与2型糖尿病密切相关的3个SNP 位点(rs2237892㊁rs2237895及rs2237897)并检测基因型㊂结果发现,rs2237892TT 纯合子在治疗期间具有较低的2h 血糖㊂虽然最终2h 血糖变化值在基因型间的差异无统计学意义(P =0.2267),但可以看到在治疗第5周之后TT 基因型患者2h 血糖控制水平明显优于CC+CT 基因型患者㊂以空腹血糖<7.0mmol /L㊁2h 血糖<7.8mmol /L㊁HbA 1C <6.5%作为治疗达标的标准,生存分析发现rs2237892三种基因型患者治疗达标率在治疗期间存在明显差异,TT 基因型患者治疗达标率明显高于CC+CT 基因型患者(P log-rank =0.0383)㊂此外,该研究还发现经瑞格列奈治疗后rs2237892及rs2237895各基因型患者的空腹㊃581㊃中华内分泌代谢杂志2015年2月第31卷第2期㊀Chin J Endocrinol Metab,February 2015,Vol.31,No.2胰岛素水平及稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)升高程度有明显差异㊂携带rs2237892C等位基因的数量越多,空腹胰岛素水平及HOMA-IR增幅越大(P分别等于0.0166和0.0026);携带rs2237895C等位基因的数量越多,空腹胰岛素水平和HOMA-IR增幅亦越大(P分别等于0.0274和0.0259)㊂上述结果表明在中国人2型糖尿病个体中,KCNQ1基因多态性与瑞格列奈改善2h血糖水平及改善胰岛素敏感性的疗效相关㊂三㊁ABCC8㊁KCNJ11如前所述,瑞格列奈通过作用于胰岛β细胞膜上的K ATP通道刺激β细胞分泌胰岛素从而发挥作用㊂K ATP通道由SUR1及Kir6.2构成,其相应的编码基因(ABCC8及KCNJ11)均与2型糖尿病的患病风险有关[16],研究证明这两种基因的多态性可以影响瑞格列奈的疗效㊂He等[17]选取100名新诊断2型糖尿病患者给予瑞格列奈治疗24周,研究ABCC8基因外显子16-3T/C及KCNJ11基因E23K与瑞格列奈治疗新诊断2型糖尿病患者临床疗效的相关性㊂结果发现,应用瑞格列奈治疗24周后,血糖水平治疗前后的差值(HbA1C变化值,2h血糖变化值)在不同基因型患者中存在显著差异㊂HbA1C变化值在EK㊁KK基因型患者明显高于EE 纯合子(P=0.0221),而2h血糖变化值在EK基因型患者显著高于EE纯合子(P=0.0367)㊂以瑞格列奈治疗24周后空腹血糖较基线下降ȡ25%和(或)HbA1C下降ȡ20%作为治疗达标的标准,不同基因型患者的治疗达标率存在显著差异㊂EE纯合子瑞格列奈的治疗达标率为58%,而EK㊁KK基因型患者治疗达标率分别为81%和82%(P=0.0364)㊂治疗达标的患者中E等位基因频率为68%,K等位基因为82%,两者存在显著差异(P=0.0324)㊂该研究结果随后被Yu等[18]的研究所证实㊂He等同时分析ABCC8基因外显子16-3T/C多态位点与瑞格列奈疗效的相关性㊂结果发现,经过治疗后,CC纯合子HOMA-IR的下降较T/T㊁T/C患者显著(P=0.0274),CC纯合子空腹胰岛素水平升高的幅度较其它两种基因型患者低(P= 0.0372),该结果表明ABCC8基因外显子16-3T/C多态位点与瑞格列奈治疗后胰岛素敏感性的改善有关㊂四㊁TCF7L2TCF7L2参与经典的Wnt信号转导通路,它编码参与糖平衡调节的肠内分泌转录因子,调节细胞的增殖和分化㊂2006年Grant等[19]首次在冰岛㊁丹麦及美国人群中发现TCF7L2变异(rs1225537㊁rs7903146)与2型糖尿病具有密切关联,该关联之后在全世界很多种族中都得到了验证㊂Yu等[18]研究TCF7L2rs290487多态性与瑞格列奈治疗2型糖尿病疗效的相关性㊂该研究在给予40例2型糖尿病患者瑞格列奈治疗8周后,发现rs290487CC基因型患者在降低空腹胰岛素㊁甘油三酯及低密度脂蛋白等方面的疗效显著优于CT㊁TT基因型患者㊂唐珊珊等[20]的研究入选104例新诊断的2型糖尿病患者,给予瑞格列奈治疗48周后,分析rs7903146基因型对瑞格列奈疗效的影响㊂结果发现,治疗48周后,CT+TT 基因型患者HbA1C改善程度显著优于CC型患者(P<0.05)㊂以上研究表明,TCF7L2基因变异与瑞格列奈疗效相关㊂五㊁NOS1AP一氧化氮合酶转接蛋白(nitric oxide synthase1adaptor protein,NOS1AP)能够结合并调节神经元一氧化氮合酶活性(neuronal nitric oxide synthase,nNOS),而后者参与调节细胞内钙离子水平从而影响胰岛素分泌㊂之前有研究表明NOS1AP 基因与中国人群2型糖尿病的发病有相关性[21]㊂Qin等[22]选取104例新诊断的2型糖尿病患者给予瑞格列奈治疗24周,研究NOS1AP基因rs10494366与瑞格列奈疗效的关系㊂结果发现,治疗前后HOMA-IR和空腹胰岛素水平的改变在三种基因型间存在显著差异㊂经过瑞格列奈治疗后TT基因患者空腹胰岛素水平明显升高,而GG㊁GT基因型患者没有明显改变(P=0.007),TT基因患者HOMA-IR下降水平也较GT及GG基因型患者明显(P=0.030)㊂该研究结果表明NOS1AP基因变异可影响瑞格列奈治疗新诊断2型糖尿病患者的疗效TT基因型患者效果更明显㊂六㊁SLC30A8锌在人体内与分泌囊泡内胰岛素六聚体的储存及胰岛素的分泌密切相关㊂锌转运蛋白8(SLC30A8/ZnT8),负责将锌从胰岛β细胞浆转运到胰岛素分泌囊泡中,对胰岛素的成熟㊁储存及分泌具有重要作用[23]㊂SLC30A8在胰腺中特异性表达,与1型和2型糖尿病的发生相关㊂其中,SLC30A8基因rs13266634变异与2型糖尿病相关,该相关性已在多个人群中得到了证实,并且该变异可能是通过影响胰岛β细胞功能从而影响2型糖尿病的发病的[24-26]㊂Huang等[27]给予48例2型糖尿病患者瑞格列奈治疗8周,结果发现携带SLC30A8rs13266634CT和TT基因型的患者治疗后空腹胰岛素及胰岛素原的增高较CC基因型患者更加明显㊂此外,该研究还发现SLC30A8rs16889462GA基因型患者在瑞格列奈治疗后空腹血糖㊁餐后血糖及HbA1C的降低幅度均较GG及AA基因型患者显著㊂选取104例新诊断的2型糖尿病患者给予瑞格列奈治疗48周,结果发现,通过48周的治疗,包括HbA1C㊁空腹血糖㊁2h血糖㊁稳态模型评估的β细胞功能指数(HOMA-β)㊁HOMA-IR在内的各项指标的变化在SLC30A8基因rs13266634变异的各种基因型(CC㊁CT㊁TT)患者中并无显著差异[28]㊂七㊁PAX4PAX4是PAX蛋白家族中的一员㊂PAX蛋白家族是一组带有高保守DNA结合模体的转录因子,在不同的胚胎组织中表达,对于组织的增殖和分化具有重要作用[29]㊂PAX4主要在早期胰腺中表达,在胰腺分化成熟之后,主要局限在胰岛β细胞中表达[30]㊂研究证明PAX4在胰岛β细胞分化过程中发挥重要作用,PAX4基因完全敲除的小鼠由于缺少成熟的胰岛β细胞而不能产生胰岛素,在出生不久后便死亡[31]㊂有不少研究证明PAX4基因上的多个位点与1型糖尿病㊁2型糖尿病㊁青年人的成年起病型糖尿病(MODY)等各种类型的糖尿病发病相关[32-37]㊂Gong等[38]选取43例2型糖尿病患者,给予瑞格列奈单药治疗8周,研究PAX4基因上R121W位点对于瑞格列奈药物疗效的影响㊂该位点在日本人群中被发现与2型糖尿病的发病㊃681㊃中华内分泌代谢杂志2015年2月第31卷第2期㊀Chin J Endocrinol Metab,February2015,Vol.31,No.2相关㊂结果发现,经过瑞格列奈治疗后该位点R/R基因型患者较R/W及W/W基因型患者具有更好的治疗效果㊂R/R基因型患者空腹血糖及餐后血糖的下降显著优于其他基因型患者㊂该研究证明PAX4基因能够影响瑞格列奈的疗效㊂八㊁展望作为一种相对较新的促胰岛素分泌剂,瑞格列奈因具有良好的疗效和较少的不良反应在近些年被广泛应用于临床㊂而药物基因组学的出现使临床医师能够考虑到患者的遗传因素造成的个体疗效差异,从而更好的针对不同个体选择降糖药物,控制降糖药物剂量,使糖尿病治疗更加安全有效㊂虽然药物基因组学的研究成果更好的应用于临床还有相当长的路要走,但是我们相信随着研究的不断深入和发展,药物基因组学必将造福更多的患者㊂参㊀考㊀文㊀献[1]Fuhlendorff J,Rorsman P,Kofod H,et al.Stimulation of insulinrelease by repaglinide and glibenclamide involves both common and distinct processes[J].Diabetes,1998,47(3):345-351. 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瑞格列奈临床应用及研究进展解读
诺和龙®对2型糖尿病患者血糖的 调节
其临床效果及对患者生活方式的影响 International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-
44,2000
试验目的及方法
试验目的
- 诺和龙® 的临床疗效 - 患者对诺和龙® 的耐受性
试验方法
- 非对照性、前瞻性试验 - 日常临床工作中进行 - 1256名德国医生研究了5985名患者 - 平均追踪46天 - 参数：HbAlc,FBG,PrePBG,PostPBG,体重 - 患者写调查问卷
方法： ① 6名健康对照和10名2型糖尿病患者，HbA1c≤7.5%, BMI≤25kg/m2
；每种药物间隔7－12天洗脱期 ② 评估胰岛素分泌方法－ IVGTT ③ 指标－胰岛素分泌曲线下面积(AUC) ④ AUC0－19 min代表1相分泌；AUC19－180 min代表2相分泌
；AUC0－180 min代表分泌总量
研究方法
• 固定剂量，安慰剂对照，交叉研究
瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid
安慰剂＋二甲双胍850mg tid
（1周）
安慰剂＋二甲双胍850mg tid
（1周）
瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid
于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和 高胰岛素,正常葡萄糖钳夹
高糖钳夹实验
总体
* 感觉遵循规律进餐是一种限制的患者的%
77.2%的患者认为使用诺和龙® 后，不用再担心进餐时间延误。 40.2%的患者认为使用诺和龙® 后，他们可以有机会改变饮食习惯。
International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000
瑞格列奈治疗2型糖尿病的疗效及安全性分析
瑞格列奈治疗2型糖尿病的疗效及安全性分析
瑞格列奈（Ragaglitazar）是一种新型的口服药物，属于联合治疗2型糖尿病的药物。
它是一种两用药物，能同时调节胰岛素抵抗和胰岛素分泌，以降低血糖水平。
瑞格列奈的疗效主要通过降低血糖水平来体现。
研究表明，在治疗2型糖尿病的患者中，瑞格列奈能显著降低空腹血糖和餐后血糖水平。
瑞格列奈还能改善胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗、减少胰岛素分泌，从而促进血糖的正常代谢。
研究还发现，瑞格列奈还能降低胆固醇和甘油三酯水平，具有一定的降脂作用。
与其它治疗2型糖尿病药物相比，瑞格列奈的安全性较好。
在临床试验中，瑞格列奈的不良反应较少，且多数为轻度的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等。
少数患者可能会出现头痛、乏力、嗜睡等症状，但这些症状通常较轻微。
长期使用瑞格列奈的患者还需要定期检查肝功能，因为瑞格列奈有一定的肝毒性。
瑞格列奈是治疗2型糖尿病的有效药物之一。
它能显著降低血糖水平，改善胰岛素敏感性，降低胆固醇和甘油三酯水平。
瑞格列奈的不良反应较轻微，安全性较高。
鉴于其肝毒性，患者在使用瑞格列奈时应定期进行肝功能检查。
瑞格列奈还需要更多的临床研究和长期随访来评估其长期疗效和安全性。
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瑞格列奈瑞格列奈为一种常见的药物，也被称为二甲双胍。
它是用于治疗2型糖尿病的一种口服药物。
瑞格列奈可以帮助降低血糖水平，并提高糖尿病患者的胰岛素敏感性。
本文将介绍瑞格列奈的作用机制、使用方法、副作用以及注意事项。
瑞格列奈属于双胍类药物，通过减少肝脏对葡萄糖的产生和小肠对葡萄糖的吸收，降低血糖水平。
它还可以提高身体对胰岛素的敏感性，使得细胞对血液中的葡萄糖吸收更加高效。
这种药物在治疗2型糖尿病和胰岛素抵抗症状方面非常有效。
瑞格列奈的使用方法相对简单。
通常情况下，每天需要口服一至两次，最好在饭后立即服用。
如果只服用一次药物，建议选择晚餐或睡前用药。
具体用量和使用频率应根据医生的建议来进行调整，因为每个患者的病情和需要会有所不同。
然而，正如其他药物一样，瑞格列奈也有一些副作用。
常见的副作用包括胃部不适、腹泻、恶心和呕吐。
这些副作用通常是暂时的，随着药物的使用时间逐渐减轻或消失。
但如果出现严重副作用，如低血糖症状、肝功能损伤等，应立即就医并告知医生。
除了副作用外，还有一些需要注意的事项。
首先，在使用瑞格列奈之前，应告知医生有关自己的过敏史、现有的疾病状况以及正在服用的其他药物。
其次，不建议在怀孕或哺乳期间使用瑞格列奈，因为它的安全性对于妇女和胎儿尚未全部确认。
最后，在使用瑞格列奈的同时，也应注意饮食和锻炼的重要性，这样可以帮助更好地控制血糖水平。
总结一下，瑞格列奈是一种用于治疗2型糖尿病的药物，具有降低血糖水平、改善胰岛素敏感性的作用。
它的使用方法相对简单，但可能导致一些常见的副作用。
在使用瑞格列奈之前，应向医生提供详细的个人信息，并密切关注药物的使用注意事项。
最重要的是，瑞格列奈只能在医生的指导下使用，并结合饮食和锻炼等其他措施，才能最大程度地控制糖尿病的症状。
瑞格列奈联合拜糖平治疗2型糖尿病临床研究
作 用 于 胰 岛 Ｂ细胞 ， 拜 糖 平 是 ａ一糖 苷 酶 抑 制 剂 的一 种 ， 通 过
中任 意 时 间 的 血 糖 ） ≥１ １ ． １ ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ； ③年龄 ｌ ８～ ７ Ｏ岁 ； ④ 无
严 重 肝 肾心 脏 等 系 统 性 疾 病 ； ⑤ 目前 治 疗 局 限 于 饮 食 和运 动
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２ ５ ５ ０’
现 代 中 西 医结 合 杂 志 Ｍｏ ｄ ｅ ｒ ｎ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｇ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ Ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ａ ｎ ｄ Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ２ ０ １ ３ Ａ ｕ ｇ ， ２ ２ （ ２照 组 ； 治疗 １ ２周 后 ２组 空 腹 血 糖 、 餐后 ２ ｈ血 糖 以及 糖 化 血 红 蛋 白较 治 疗 ８周 后 均 明 显 下 降 ． 但
瑞格列奈治疗2型糖尿病的疗效和安全性研究
吉 林 医学２ ０ １ ４ 年３ 月第 ３ ５ 卷 第９ 期
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药 物 与 临床
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瑞格 列奈治疗 ２ 型 糖尿 病 的疗 效和 安全 性研 究
楼建梅 （ 浙江省诸暨市暨阳街道 牛服务 中心内科 ，浙江 诸暨 ３ １ １ ８ ０ ０）
［ 摘 要］日的 ：探讨 瑞格 列奈 治疗 ２ 型糖 尿病 的临床 疗效 以及 安全 性 。方法 ：Ｘ ￣ １ ０ ８ 例２ 型糖 尿病 患者使 用瑞 格 列奈 治疗 的 临床资 料 进 行 回顾性 分析 ，探 讨瑞格 列奈 治疗 ２ 型糖 尿病 的 Ｉ 临床疗 效 以及安 全性 。结果 ：１ ０ ８ 例２ 型糖 尿病 患者 经过 治疗 显效 ６ ９ 例 ，有 效３ ６ 例 ，尤 效３ 例 ，临床疗 效 总有效率 为 ９ ７ ． ２ ％；所有 患者在 治疗 前后 空腹 血糖 和餐后 ２ ｈ 血 糖方 面差 异有统 计 学意 义 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ）。结论 ：瑞 格列 奈 治 疗２ 型糖尿 病取得 的 临床疗 效显 著 ，值 得ｒ 一 泛推 广和使 用 。
治疗。 １ ． ３ 疗效 判 定 ：主要 分为 显 效 、有 效 和无 效 。 显效 ：患 者经 过 治 疗餐 后 ２ ｈ 血糖 降低 了３ ０ ％以 。有 效 ：患者 经过 治疗 餐 后 ２ ｈ
过２ ４ 周 的 随访： ［ 作 ，１ ０ ８ 例２ 型糖尿 病 患者 中 出现低 血糖 反应 的 患 者 占６ 例 ，没有 出现低 血糖 症 。 说明 了瑞 格列 奈应 用 于治 疗２ 型糖 尿病 中效 果显 著 ，提 高 了临 床 治疗 疗效 ，对 于空 腹 血糖 和 餐 后２ ｈ 血 糖 具有 显著 的改 善作 用 ，降低 了不 良反应 发 生率 ，是 一 种 安 令 、有效 的临 床治疗 方法 ，值 得 广泛推 广 和使用 。 ４ 参 考 文 献 【 １ 】 宫 英， 刘 剑． 瑞 格列奈 治疗 ２ 型糖 尿 病临 床疗效 观察 ［ Ｊ １ ． 中尉 医
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瑞格列奈研究2009级制药工程1班姓名: ***学号: *****瑞格列奈(Repaglinide)摘要瑞格列奈是一种新型的复合结构,是在进行临床试验作为一种治疗剂。
在发现瑞格列奈有降血糖的作用之后先进行了一系列理论上的药物作用机理及其药理作用和药动学进行了分析,然后上升到实际的试验中去.在目前的研究中,对瑞格列奈降低血糖的影响进行了调查,并在大鼠和狗身上进行了初期实验。
显示,这里只有弱低血糖的活动,瑞格列奈原来是一种强有力的低血糖复合后大鼠口服以及后静脉注射用。
在动物实验取得初步成果后开始进行人体实验,人体试验比动物实验要更加严谨,更加复杂.在对药物的各个方面在人体做完实验后便进入了临床应用.虽然针对某些特殊体质的人有一定的副作用,但是自1998在美国首次上市到现在,瑞格列奈在降血糖方面有着不可磨灭的功劳,在2型糖尿病的临床治疗上起着非常重要的作用.引言随着经济的发展、人口的老龄化、生活方式的改变以及诊断技术的进步,糖尿病的发病率呈逐年上升趋势,并且病发人群正在逐渐低龄化,在城市,乡镇和富裕农村人群中,20岁以上的糖尿病患者已达11%,另外15%的人血糖调节受损,二者之和约占上述人口的四分之一,成为严重危害人类健康的主要疾病,严重影响了患者及其家庭的生存质量,因此对治疗糖尿病的药物的需求量很大。
到目前为止,虽然在临床上对糖尿病的发病根源及其机制有了较为深入的了解,但是临床上仍缺乏有效的治疗手段.近年世界也在糖尿病研究及其治疗方面投入很大,各种针对糖尿病及其并发症的药物层出不穷,对糖尿病有了一定的抑制作用.尤其在治疗2型糖尿病的药物研究方面取得了长足进步,在降糖药物方面一个突出的成就就是发现了一种全新的非磺脲类降糖药物瑞格列奈,它是由丹麦NovoNordisk和Boehri nger Ingelheim公司联合开发,与1998年在美国首次上市,2000年在中国上市.瑞格列奈通过促进2型糖尿病人胰岛素的分泌发挥降糖作用,它避免了同类传统药物诸多难以克服的缺点,自90年代初发现瑞格列奈的降糖作用至今,对其研究已经取得了很大的进展.其研究论文在内科杂志等专业书刊上也有大量发表可供研究参考.下面是对瑞格列奈药理作用,研发过程以及临床作用的分析.瑞格列奈的作用机制及药理作用瑞格列奈化学名为:(S)-2乙氧基-4(2((3-甲基-1-(2-(1-吡啶基)苯基)-丁烷基) -氨基)-2-氧乙基)苯甲酸.瑞格列奈可以明显提高血浆胰岛素水平,降低血糖,糖化血红蛋白水平.它的作用强弱取决于体内血糖浓度高低和用药剂量,低血糖和太高的血糖均会降低瑞格列奈促胰岛素分泌的能力.它刺激胰岛素分泌的机理与磺脲类药物相似:通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合,从而促进胰岛细胞膜上的ATP依赖性钾离子通道关闭,抑制钾离子从β细胞外流,使细胞膜去极化,从而开放电压依赖的钙离子通道,使细胞外的钙离子进入细胞内,促进储存胰岛素分泌.但瑞格列奈和β细胞结合的位点与磺脲类药物并不一样,并没有磺脲类药物可直接引发胰岛素胞吐的作用.瑞格列奈对功能受损的细胞(如1型患者的胰岛细胞)不能发挥作用,另外瑞格列奈对心肌和骨骼肌的离子通道影响甚微.服药后瑞格列奈迅速经胃肠道完全吸收,为肠道内的食物对吸收没有明显的影响,平均生物利用度为56%.进入血循环后98%与血浆白蛋白结合,最快15分钟起效,0.5~1小时达峰值浓度,半衰期1小时左右,约经4小时基本代谢清除,稳态分布体积为0.4L/kg.瑞格列奈主要在肝脏清除,通过肝药酶系统氧化代谢成M1,M2,M7三种无降糖活性产物,其中92%经胆汁由消化道排出.代谢产物的半衰期约为1小时.本产品的作用前提是必须有葡萄糖的存在.综上所述,本品在餐前15分钟服用后,仅在进餐时刺激胰岛素分泌,模拟生理性的胰岛素分泌,改善餐后及空腹血糖控制,可以产生持久的血糖水平改善,避免空腹期间对β细胞的不必要刺激和发生低血糖的危险.作为胰岛素的促进释放剂,本品比格列苯脲活性强3~5倍,且更依赖于D-葡萄糖的存在来发挥活性.本品比外消旋混合物在体内的活性更高1倍,降糖作用迅速,持续时间短,适用于降低餐后血糖.口服后使血浆胰岛素浓度随其血浆药物浓度的升高而增加,一般在下一次进餐前又回到基础水平.现有研究表明,具有抑制肝药酶活性的药物,如咪唑类抗真菌药,大环内酯类抗生素,会延缓瑞格列奈的清除,增强疗效;而诱导肝药酶增生的药物,如曲格列酮,利福平.卡马西平,巴比妥类药,则会加速瑞格列奈的代谢,简短其作用时间.瑞格列奈不会影响地高辛,茶碱,华法令等药物的效果.与血浆蛋白结合率较高的药物会增加游离的瑞格列奈的水平,从而使药物的降解作用增强,增加低血糖的危险.与水杨酸盐,磺胺类药,双香豆素,丙磺舒,单胺氧化酶抑制剂及β受体阻滞剂等药物合用时也会增强瑞格列奈的降糖效果.瑞格列奈的药动学口服本品后快速由肠道完全吸收,空腹或进食均是吸收良好且快速给药1小时后可达到最高血药浓度(Cmax),峰值为15.2~15.5μg/mL.当血浆药浓度达到最高后会快速下降,半衰期约1个小时,约4~6个小时后会完全消失.其平均绝对生物利用度为56%.本品在人体中与蛋白质结合率很高(超过98%).此外,本品在肝脏几乎完全代谢,在血液中测不到与其相关降血糖作用的代谢产物.瑞格列奈与其代谢物主要是经胆汁排泄.大约90%由粪便排泄,小部分(< 8%)以代谢物形式出现在尿液中,约0.1%的原药由尿液排出体外,小于2%的原药由粪便排出.瑞格列奈的研发过程自90年代发现瑞格列奈的降血糖药物作用直至将其研发成为一种可以用于临床的药物经过了一系列研究以及实验过程.上世纪90年代,瑞格列奈在试验中被发现有降低血糖的作用后,在糖尿病日益增多,并且人们无措使,瑞格列奈的出现引起了人们广泛的关注,丹麦NovoNord isk和Boehringer Ingelheim公司联合对其进行开发.根据糖尿病的致病原理对瑞格列奈的作用机理,药理作用及其药动作用进行了全面分析后开始进入正式实验研发阶段.首先是根据糖尿病的病发原理以及瑞格列奈的药理作用,对大鼠和狗进行了相关的人工实验,并对其实验结果进行了严格的分析,得出相应的结果.根据结果对瑞格列奈的药理学作用进行了更加深入的分析,在基本确保其安全性的基础上开始了在人体上的临床实验.下面是几个重要实验的简单摘要:实验1瑞格列奈片在健康人体的生物等效性目的:研究健康受试者单剂量口服2种瑞格列奈片(治疗2型糖尿病药)的药代动力学和生物等效性。
方法采用开放、双周期随机交叉给药方案，24名健康男性受试者单剂量口服2种瑞格列奈片2 mg，用LC—MS／MS法测定血浆中瑞格列奈浓度，计算其主要药代动力学参数。
结果单剂量口服瑞格列奈片受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数：AUC。
一。
分别为(28．78±10．32)和(28．29±10．76)ng·h·mL～；AUCo一。
分别为(31．09±11．91)和(31．10±12．18)ng·h·mL～；C一分别为(11．89±4．99)和(11．38±5．“)ng·mL一；t一分别为(0．92±0．62)和(1．08±0．58)h，tl ／2分别为(1．32±0．46)和(1．42±0．67)h；F为(104．3-I-21．9)％。
结论2种制剂具有生物等效性。
实验2瑞格列奈对吡格列酮及其主要活性代谢物在健康人体的药代动力学影响目的研究瑞格列奈(短效促胰岛素释放剂)对吡格列酮(胰岛素增敏剂)及其主要活性代谢物在健康人体中的药代动力学影响。
方法采用随机交叉试验设计，将12名男性健康受试者随机分为吡格列酮单药给药组和吡格列酮与瑞格列奈片合并给药组，清洗期为2周。
采用HPLC—MS法测定吡格列酮及其代谢产物M一Ⅳ、M一Ⅲ的血药浓度。
结果合并瑞格列奈给药后，PIO、M—IV、M一Ⅲ的AUC o．，分另U为(6．15±2．71)，(12．88±5．16)，(5．72±3．06)雌·h·mL～；C一分别为(626．77±208．21)，(272．24±153．76)，(132．04±78．42)ng·mL+1；f。
分另0为I．0(0．5～3．0)，12．0(12．0—72．0)，12．0(12．0一15．O)h，与吡格列酮单药给药组相比，均无显著性改变(P>0．05)。
吡格列酮单药和吡格列酮与瑞格列奈片合用在健康人体的药代动力学行为相近。
结论瑞格列奈对吡格列酮及其主要活性代谢物在健康人体的药代动力学无显著影响。
实验3国产瑞格列奈的有效性和安全性再观察研究对象：符合下列条件方可人选：①按1999年WHO标准确诊为T2DM；②35周岁<年龄<75周岁；③T2DM病程>3个月；④7mrml／L<R虹≤13rrm∞l／L；⑤已接受3个月以上的饮食、运动治疗。
采用磺脲类药物治疗者，用药时间<36个月，入选时格列本脲剂量≤7．5mg／天、格列吡嗪≤20mg／天、格列齐特≤240rag／天；⑥19kg／rf≤B蛐≤32kg／n／。
有以下情况之一者未予入选：①心衰、不稳定性心绞痛、严重心律失常或曾经发生心肌梗死、脑血管意外；②严重的并发症，如大量蛋白尿、严重糖尿病视网膜病变和神经病变等，或对低血糖无感觉，或半年内有酮症酸中毒史；③血压>160／100mmHg；④VBG，<7．0mnfDl／L，或R好>13rm 瑚l／L；⑤明显肝肾功能异常(丙氨酸转氨酶>正常值上限的2．5倍，血清肌酐>140tanol／L)；⑥白细胞<4．0X 109／L或血小板<80×109／L；⑦近3个月内或正在使用其他影响m糖的药物(胰岛素、类周醇、甲状腺激素等)；⑧近90天内参加过其他研究药物的临床试验；⑨近期准备怀孕、妊娠或哺乳期妇女；或患有精神类疾病或肿瘤；⑩不能合作。
方法：(1)本研究为多中心开放性临床试验，有18个中心参与，包括3个时期：清洗期(2周)，剂量调整期(8周)和剂量维持期(4周)。
清洗期中除二甲双胍(维持剂量不变)外，停用以往使用的任何El服降糖药，以往使用饮食、运动治疗的患者继续原治疗，直接进入剂量调整期。
清洗期后(o周)若FBG仍>7mmol／L且≤13mmol ／L，则给予瑞格列耐(0．5～4．0mg／日三次)，根据血糖水平及个人经验给药，餐前15rain服用。