甲型血友病的研究与诊断
分子诊断学在血友病诊断中的应用
ｍｏ ｄ ｅ ｌ ： ｌ ｅ ｓ ｓ ｏ ｎ ｓ ｌ ｅ ａ ｒ ｎ ｅ ｄ［ Ｊ ］ ． Ｊ Ｒｅ ｃ ｏ ｎ ｓ ｔ ｒ Ｍｉ ｃ ｒ ｏ ｓ ｕ ｒ ｇ ， ２ ０ １ ０ ， ２ ６ （ ６ ） ： ３ ９ １ — ３ ９ ９ ．
【 １ ４ ］ Ｒｏ ｓ ｅ ＫＯ， Ｓ ｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｈ ｅ ｒ ｍ Ｋ， Ｗｕ ｓ ｔ ｒ ｏ ｗ Ｆ ． Ｔ ｒ ａ ｃ ｈ ｅ ａ ｌ ａ １ １ ０ 仃 ａ ｎ ｓ ｐ １ ａ ｎ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ
通讯作者 ： 农少云 。Ｅ － ｍａ ｉ ｌ ： ｎ ｏ ｎ ｇ ｓ ｈ ａ ｏ ｙ ｕ ｎ ６ ６ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｎ ｒ
２ 甲型血友病及其分子诊断 甲型血友病是由于凝血因子Ⅷ （ Ｆ Ⅷ） 即抗血友病球 蛋 白（ Ａ ｎ 劬ｅ ｍｏ ｐ ｈ ｉ ｌ ｉ ｃ ｇ ｌ ｏ ｂ ｕ ｌ ｉ ｎ ， Ａ Ｈ Ｇ ） 缺乏所导致 的凝 血机制异常的遗传性疾病。男性发病率约 １ ／ ５ ０ ０ ０ ０［ １ 。 ２ ． １ Ｆ Ⅷ的基因结构 Ｆ Ⅷ基 因位于 ｘ染色体长 臂末端（ Ｘ ｑ ２ ８ ） ， 包括 ２ ６ 个外显子和 ２ ５ 个 内含子 ， 全长 ｌ ８ ６ ｋ ｂ ， 占ｘ染色体 的Ｏ ． １ ％， 编码 的Ａ Ｈ Ｇ有 ２ ３ ３ ２ 个 氨基 酸残基 。在 Ｆ Ｎ基 因区域内， 有一种 Ａ基因存在 三个拷贝 ， 其功能不详 ， 其 中一个 Ａ基 因位于 Ｆ Ⅷ基
６ ２ ４ — ６ ２ ７ ．
ｍａ ｎ【 Ｊ ］ ． Ｌ ａ ｎ ｃ ｅ ｔ ， １ ９ ７ ９ ， ９ ４ ： ４ ３ ４ ．
【 １ ５ 】 Ｎａ ｋ ａ ｎ ｉ ｓ ｈ ｉ Ｒ ， Ｓ ｈ ｉ ｒ ａ ｋ ｕ ｓ ａ Ｌ Ｔ ｓ ｋ ａ ｙ ｃ ｈ ｉ Ｏｍｅ ｎ ｔ ｏ ｐ ｅ ｘ ｙ ｆ ｏ ｒ ｔ ｒ ａ ｃ ｈ ｅ ａ ｌ ａ ｌ ｌ — 【 ２ ０ 】 Ｍｕ ｋ ａ ｉ ｄ ａ Ｔ ， Ｓ ｈ ｉ ｍｉ ｚ ｕ Ｎ， Ａｏ ｅ Ｍ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ ｔ ｒ ａ ｃ ｈ ｅ ａ ｌ
甲型血友病基因诊断及产前基因诊断的研究的开题报告
甲型血友病基因诊断及产前基因诊断的研究的开题报告
一、课题背景
甲型血友病是由于凝血因子VIII缺乏而引起的一种遗传性出血性疾病。
该疾病主要由X染色体上的F8基因突变所致，患者多数为男性。
目前，该病的治疗主要是通过人工供给凝血因子VIII和其他治疗手段缓解症状和预防并发症。
然而，由于疾病的遗传性和临床表现的差异性，如何进行早期诊断和治疗仍然是该病研究的热点之一。
同时，对于携带F8基因突变的女性来说，其患病风险也较高，因此产前基因诊断也显得非常重要。
二、研究目的
本课题旨在通过F8基因的定位和突变基因的筛查，实现甲型血友病早期诊断，以及对于携带甲型血友病基因的孕妇进行产前基因诊断，为临床诊疗提供重要参考和支持。
三、研究方法和步骤
1.病例收集和样本准备：收集甲型血友病患者和携带甲型血友病基因的孕妇的血液样本，并进行相关临床检测和记录。
2.基因定位：通过PCR扩增F8基因区域，建立基因定位的方法。
3.突变基因筛查：利用Sanger测序技术对F8基因进行检测，筛查其突变情况。
4.数据分析：根据收集的患者和孕妇的相关临床资料，结合基因突变筛查结果，进行数据分析和统计。
5.结果解读和临床应用：根据数据分析结果，对甲型血友病的诊断和治疗提出建议和支持。
四、预期成果和意义
通过对甲型血友病基因的定位和突变基因的筛查，本研究将提供甲型血友病的早期诊断和产前基因诊断的支持，有助于改善甲型血友病患者的生活质量和生育健康。
此外，对于基因诊断技术的研究和推广，也有着重要的学术和临床意义。
血友病的诊断及治疗的研究进展
血友病的诊断及治疗的研究进展作者：骆英华曾小菁来源：《中外医疗》 2015年第10期骆英华曾小菁贵阳医学院附属医院血液内科，贵州贵阳550004[摘要]血友病是相对罕见的遗传性出血性疾病，患者可因反复关节出血导致关节畸形、关节残疾甚至于重要脏器出血危及生命，因此，对血友病的认识、诊断、治疗尤为重要。
该文对近年来血友病的基因诊断、治疗方面的进展进行总结。
[关键词]血友病；基因诊断；治疗[中图分类号]R554.1[文献标识码]A [文章编号]1674-0742（2015）04（a）-0195-02[作者简介]骆英华（1983.10-），女，贵州贵阳人，硕士，住院医师，研究方向；血液内科。
[通讯作者]曾小菁（1957.7-），女，仡佬族，贵州人，学士，主任医师，教授，研究方向：血液系统疾病。
血友病（hemophilia）[2，5]是一种X连锁隐性基因缺陷而引起的遗传性出血性疾病；患者异常的X染色体可来自母亲（占2/3）或由基因突变（占1/3）所致。
凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏称血友病A（又称甲型血友病），FⅧ是所有血浆凝血因子中含量最低者，若遗传或突变因素引起缺陷时，则FⅧ：C在人体内不能足量合成，就会有内源性凝血障碍或出血倾向的发生。
凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏称血友病B（又称乙型血友病），FⅨ是一种单链糖蛋白，被Ⅺa等激活后参与内源性FⅩ的激活，当其因遗传或突变产生缺陷时，则FⅨ在人体内不能足量合成，就会有内源性凝血障碍或出血倾向。
根据凝血因子缺乏的严重程度，又将血友病分为亚临床型、轻型、中型、重型。
近年来，对血友病的基因诊断、替代治疗、预防治疗的研究有突破性进展。
现介绍如下。
1 基因诊断1.1直接基因诊断检测基因的遗传缺陷如基因的缺失、倍增、插入或点突变等可以通过各种分子生物技术获得。
由于直接揭示了基因缺陷的本质所在，因此直接诊断比较可靠。
目前采用酶谱分析法、Southern印迹法、聚合酶链反应（PCR）法和DNA测序等方法直接测定致病基因的缺陷。
血友病病因病理及血友病甲型、乙型、丙型
血友病病因病理及血友病甲型、乙型、丙型血友病是一种常见的遗传性出血性疾病，主要由于凝血因子的缺乏或功能异常引起。
根据凝血因子的缺乏类型，血友病可分为甲型、乙型和丙型。
血友病的病因主要是与X染色体上凝血因子的基因突变有关。
凝血因子是正常血液凝固所必需的蛋白质，它们通过复杂的级联反应使血液形成凝块。
每一种凝血因子都起着特定的作用，在人体中有相应的基因编码。
然而，当这些基因发生突变时，凝血因子的产生将受到影响。
血友病甲型是最常见的血友病类型，约占所有血友病患者的80%。
该型血友病是由于凝血因子VIII的缺乏或功能异常引起的。
凝血因子VIII是一种由基因编码的蛋白质，主要在肝脏中合成。
对于血友病甲型患者来说，由于基因突变，肝脏无法正常合成足够的凝血因子VIII，或是合成的凝血因子VIII缺乏活性，导致血液凝固过程受阻。
血友病乙型相对较少见，约占患者的15%。
该型血友病是由于凝血因子IX的缺乏或功能异常引起的。
凝血因子IX也是一种由基因编码的蛋白质，同样在肝脏中合成。
不同于血友病甲型，血友病乙型是由于凝血因子IX基因突变导致的。
血友病丙型是最为罕见的，只有一小部分患者属于该类型。
血友病丙型是由于凝血因子XI的缺乏或功能异常引起的，凝血因子XI同样是由基因编码的蛋白质。
血友病丙型通常在犹太人中较为常见。
在这些不同类型的血友病中，由于缺乏或功能异常的凝血因子，患者容易出血和瘀血。
即使是轻微的创伤或手术，也可能导致患者的出血时间显著延长。
患者常见的症状包括鼻出血、牙龈出血、皮下血肿以及关节血肿等。
严重的出血可能会对患者的健康和生活质量产生重大影响。
在治疗方面，血友病患者需要补充缺乏的凝血因子。
这可以通过静脉注射人工合成的凝血因子，或是通过输注新鲜冰冻血浆来实现。
此外，一些血友病患者还接受了基因治疗试验，旨在通过注入正常的凝血因子基因来校正患者体内的基因缺陷。
总之，血友病是一种由凝血因子的缺乏或功能异常引起的出血性疾病。
血友病的实验室检查
公元1853年 维多利亚女王的儿子患有先 天性血友病,两个女儿是携
带者,并称为”皇家病”.
二，血友病的遗传机制
三，血友病的实验室检查
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筛选试验
。
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临床诊断试验
Text 间（APTT）异常，凝血酶原时间 （PT)，束臂试验，血小板计数均正常 2.活化的部分活酶时间（APTT）是敏感的过筛试验，一 般以35~45秒为正常范围，超过正常对照10秒以上有意 义，当Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ因子缺乏时可延长。凝血酶原和纤维蛋
A P T T
纠 正 试 验
基因诊断试验
携带者和产前诊断：根据临床需要可用基因探针、DNA 印迹技术作携带者诊断及产前诊断。
基因分析：深入研究尚需做遗传基因分析，以确定基因突 变的类型，为研究病因、发病机制和基因治疗奠定理论基 础。
4月17日为”世界血友病日”
感谢
蒹葭苍苍，白露为霜。所谓伊人，在水一方。溯洄从之， 道阻且长。溯游从之，宛在水中央。
白原碱少时也可延长，须加鉴别。
临床诊断试验
1.白陶土部分凝血活酶时间(APTT)做纠正试验，确定血友
病类型。利用纠正结果的特点，能对血友病做出鉴别。
2.测定血浆FⅧ活性(FⅧ：C)，辅以FⅧ抗原(FⅧ：Ag)可 确诊血友病A；测定血浆FⅨ活性(FⅨ：C)：辅以FX抗原 (FⅨ：Ag)可确诊血友病B。
1954年在巴黎举行的国际止血
友
与血栓协会
病
血友病甲
血友病乙
血友病丙
分
类
因子Ⅷ缺乏症,是 一种隐性遗传性 疾病,女性传递,男 性发病占85%
因子Ⅸ缺乏 症,发病数 量比A少,
甲型血友病分析
1).已知疾病的分子缺陷确定所涉及的基因或疾病的生化基础。 2).确保基因操作可以准确纠正表型异常。 3).明确了解目的基因及其表达产物。 4).治疗基因( therapy gene )或正常基因得到克隆。 5). 能安全高效的导人基因并有效调节其表达。 6).基因治疗的安全性得到ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ物试验和临床前研究的证实。 7).与其他治疗方法相比，基因治疗具有更有利的风险-效益比。
1.通过该产前基因诊断结果 是否可以判断该孕妇 所孕胎儿患有甲型血友病？能否判定胎儿性别？
可以判断患有甲型血友病：PCR与RFLP结合 起来扩增FVIII基因内含Bcll和Xbal多态性位点的两 个DNA片段；酶切后可根据酶切图谱分析这两个多 态性位点的存在与否作为正常与血友病基因的遗传 标志，通过家系连锁分析进行产前及基因携带者的 基因诊断。
引起血液凝固障碍，导致出血倾向。 2)分类：
①重型，血浆凝血因子Ⅷ活性小于正常的 1% ; ②中度，血浆凝血因子Ⅸ活性约为正常的 1 ~ 5% ; ③轻型，血浆凝血因子Ⅷ活性高于正常的5% 。
四2.基因治疗概念以及适用遗传病的条件
1基因治疗(gene therapy ) 运用重组DNA技术，将基因材料导人靶细胞，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制
母亲： XAXa
X 父亲：XAY
XAXA XAY
XAXa XaY
男孩和女孩患该病的概率分别为：1/2和0.
三，临床上还有哪些疾病可以采取类似的方法进行 产前诊断？
1.羊膜穿刺方法介绍； 2.对羊膜穿刺可以进行产前诊断的疾病； 3.产前诊断的其他取材方法介绍；
三1.羊膜穿刺介绍
羊膜穿刺（amniocentesis）羊水取样
血友病病例分析报告范文
血友病病例分析报告范文一、病例介绍。
咱今儿个要唠唠这个血友病的病例。
患者是个小男孩，叫小明（化名哈），才8岁呢。
这孩子平时就特别容易出血，就像个小“瓷娃娃”似的，稍微磕着碰着就不得了。
# （一）症状表现。
1. 频繁出血。
小明刚开始就是身上经常青一块紫一块的，家里人还以为是孩子调皮，不小心磕着了。
可是呢，有一次他就不小心摔了一跤，膝盖擦破了点皮，这血就止不住地流啊。
那可把家里人给吓坏了，赶紧带着孩子往医院跑。
还有啊，他换牙的时候，那颗小乳牙掉了，结果牙龈就一直出血，拿棉花球压了好久都不管用。
这可不像正常孩子，一般孩子出一会儿血就止住了。
2. 关节问题。
慢慢的，他的关节也开始出问题了。
先是膝关节老是肿起来，又疼又难受。
后来踝关节和肘关节也跟着凑热闹，变得又肿又疼。
这孩子都没法好好走路，更别说像其他小朋友一样蹦蹦跳跳了。
# （二）家族史。
说到这个家族史啊，可就发现点端倪了。
小明的舅舅就有类似的情况，也是特别容易出血，不过以前医疗条件没现在好，对这个病也没太重视。
这就不得不让医生怀疑是遗传性的问题了。
二、诊断过程。
1. 初步检查。
到了医院，医生先给他做了个血常规检查。
这血常规能看看血液里的一些基本情况，像红细胞、白细胞、血小板啥的。
结果出来一看，血小板数量倒是正常的。
这就有点奇怪了，因为一般出血不容易止住，很容易就怀疑到血小板有问题。
接着又查了凝血功能。
这一查可就发现大问题了，凝血因子的活性很低，特别是八因子（如果是甲型血友病的话）。
这凝血因子就像建筑工人一样，在我们身体里负责把破损血管的“墙”给补上，要是它们活性低了，这“墙”就补不好，血自然就止不住了。
2. 确诊。
根据凝血因子活性低，再结合小明的症状和家族史，医生就基本上确诊小明是得了甲型血友病。
这甲型血友病啊，就是因为八因子缺乏导致的凝血功能障碍。
就像一个队伍里少了关键的队员，工作就没法好好干了。
三、治疗与护理。
# （一）治疗方案。
1. 替代治疗。
获得性甲型血友病1例
注： 与对 照组 比 ， 尸 ＞ ０ ． ０ ５ ， ‘ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５
表 ２ 两 组 ＭＨＤ患 者 治 疗前 后 Ｓ Ｆ 一 ３ ６各 参 数 及 Ｓ Ａ Ｓ评 分 （ 蜘）
加重的程度降低 ， 直 接 导 致 健 康 状 况 各 要 素 评 分 的升 高 。所
以 治 疗 ８周 后 干 预 组 较 对 照 组 ｓ Ｆ 一 ３ ６中 Ｐ Ｆ 、 Ｒ Ｐ 、 Ｂ Ｐ 、 Ｇ Ｈ、 Ｖ Ｔ 、 Ｓ Ｆ 、 Ｒ Ｅ 、 ＭＨ评 分 升 高 。 焦 虑 可 引 起 植 物 神 经 系统 功 能紊 乱 ， 交 感 神 经 系统 活 动
学， ２ ０ １ ３ ， ２ ５ （ ２ ） ： ７ ７ — １ ０ ２ ．
力 ，而 记 忆力 下降 可影 响患 者 就 医和 对 药 物 治 疗 的 依 从 ． 使
治 疗 质 量 下 降 。另 一 方 面 焦 虑 还 可 以引 起 疾 病 的恶 化 ， 病 情 加 重 ，直 接 导 致 健 康 状 况 各 要 素 评 分 降 低 。所 以长 期 ＭＨＤ 焦 虑 可 导 致 患 者身 体 不 适 和 生 活 质 量 下பைடு நூலகம்降 １ ３ １ 。 焦 虑 直 接 影 响 患 者 的 治 疗效 果 及 家庭 和 社 会 生 活 能 力 ， 降 低 患 者 的 生 活 质 量 。而 焦 虑程 度越 重 。 焦 虑 所 引 起 的 上 述 各 种 反 应 进 一 步 加
大， 生 活质 量 下 降 的 程 度 也 越 大 。 本组结果显示 ． 心 理 干 预 可 促使Ｓ Ａ Ｓ评 分 降低 ， Ｓ Ａ Ｓ评 分 降 低 ，引 起 疾 病 的 恶 化 及 病 情
影 响 因 素 研 究 叨．天 津 医药 ， ２ ０ １ ０， ３ ８ （ ２ ） ： １ ０ ２ —１ ０ ４ ． 【 ２ ０ １ ３ — ０ ２ — ２ ２收 稿 ， ２ ０ １ ３ — ０ ３ — ２ ０修 回】 【 本 文 编辑 ： 李 君】
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甲型血友病的研究与诊断
摘要：A型血友病又称甲型血友病，是一种由于血液中凝血因子Ⅷ的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，是常见的X连锁隐性遗传性出血疾病，是血友病众多类型之一。
本文将甲型血友病的基因突变情况，常规诊断方法以及最新诊断进展进行了专门的阐述和介绍，并对将来治愈此种病症的展望做了一些科学的探讨。
关键词：甲型血友病；发病机制；诊断方法；诊断进展；治疗
血友病是一种由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障
碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性。
血友病类型包括甲型血友病(A）、乙型血友病（B）、丙型血友病（因子XI缺乏症）及VWF因子缺乏的血管性假血友病四种类型。
而甲型血友病是最常见的遗传性出血疾病，约占先天性出血性疾病的85％，在男性中的发病率高达1/5000—10000[1]。
患者常出现自发性或处伤性出血不止，重者致残，严重威胁患者生命，给家庭和社会带来沉重的负担，目前对本病尚无有效根治方法[2]。
因此研究此种血友病的发病机制、诊断治疗方法，对该病的治疗及降低其发病率有着重要的社会意义。
1、甲型血友病的基因突变情况
1.1 发病机制
甲型血友病是由于凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏所致,其基因定位于Xq28,基因跨度超过186kb，由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成，编码2351个氨基酸[3]。
已发现约300多种基因突变，基因型与表型密切相关。
点突变，小的基因缺失引起轻度FⅧ缺乏。
终止密码子，大的基因缺失，插入，移位，无义突变往往引起严重的FⅧ缺乏和临床表型[4]。
研究表明，凝血因子Ⅷ基因第1号内含子倒位、第22号内含子倒位是导致重型血友病A的常见原因，已引起了各国科学家对该倒位的关注，这是近些年来研究血友病A发病机制中的重要进展[5]。
1.2临床症状
甲型血友病以出血倾向为其主要表现，其特点是延迟、持久的、缓慢的渗血，急性大出血甚为少见。
出血诱因常为轻度外伤，小手术（包括拨牙等）及注射等。
手术后延迟性出血甚至可危及生命。
以皮肤、黏膜和肌肉出血为最常见，关节腔出血次之，内脏出血少见，但发生后较为严重。
2、诊断方法
2.1 直接基因诊断
直接基因诊断就是采用分子生物学方法直接检测FⅧ致病基因的缺陷。
包括直接测序（DS）、单链构象多态性(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、变性高效液相色谱(DHPLC)、长距离PCR(LD—PCR)。
2.2 间接基因诊断
约70％一80％血友病A的FⅧ基因突变呈高度异质性，完全靠直接基因诊断查找其基因突变，工作量大。
间接诊断利用致病基因内外的限制性片段长度多态性(RFLP)作为特异分子遗传标志物，通过家系成员间的连锁关系确定血友病基因的
遗传情况，进行DNA多态性分析的遗传学诊断(RFLP，VNTR，STR等方法)，可使诊断率达99％[6]。
主要包括PCR结合酶解进行限制性内切酶片段长度多态性分析(PCR—RFLP)、可变数目的串联重复序列。
2.3 产前诊断
对于甲型血友病目前尚缺乏对该病的根治措施，所以产前诊断是减少发病以及提高人口素质的一个有效手段。
对高危胎儿可在妊9—12w通过绒毛膜活检；妊12—16w进行羊水穿刺；妊18—20w可在胎儿镜下取脐静脉血，测定FⅧ：C和FⅧ：Ag。
但上述方法都存在流产危险(约0.5％一1％)，需在妇产科医生的指导下进行。
利用流式细胞术(FACS)测定母体静脉血中的胎儿特异性单克隆抗体以确定胎儿性别，提供了早期无创性产前诊断的方法[7]。
2.4 最新诊断进展
近几年报道了运用LD-PCR技术可以检测内含子22例位，但是由于内含子22基因序列长，扩增难度大,扩增片段大小接近不易区分。
目前最新的研究一改常规的P/Q/B引物同管扩增，变为P/Q、P/B异管扩增，同时提高退火温度、延长退火时间、提高检出率的同时使结果判定更准确。
3.治疗方法
甲型血友病作为一种遗传病，到目前为止，没有根治的方法。
治疗方法有局部止血、替代疗法、基因治疗、药物辅助治疗、脾细胞移植、脾移植等。
4.结束语
目前,对于甲型血友病还没有根治方法,只能靠替代疗法缓解患者症状,该病
并发症多,经济负担大,给患者及其家庭带来沉重的负担。
因此我们在努力研究治疗方法的同时，应用基因诊断技术在明确先证者致病突变后，再进一步对家系其他患者和可能携带者进行检测，对甲型血友病进行遗传学控制，可减少该病患儿的出生率。
因此对于当前社会发展情况研究此种血友病的基因诊断方法，对该病的治疗及降低其发病率有着重要的意义。
参考文献
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【3】张元芬．经腹二维超声诊断前臵胎盘的临床意义[J]．云南医药，2004，25(5)：443—444．
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【7】ANDRIKOVICS H，KLEIN I，BORS A，et a1．1alysis of largestructural changes of the factorⅧ gene，involving intron 1 and 22，insevere hemophilia
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