肿瘤相关化疗肝损伤(终稿)
四、异甘草酸镁防治药物性肝损伤的研究进展.2(修改版)doc
异甘草酸镁防治药物性肝损伤的研究进展摘要：药物性肝损伤(DILI)可发生在没有肝脏疾病的人群，或以往有肝脏疾病的患者使用某种药物后发生不同程度的肝损伤。
这些年，随着药物种类越来越多以及新药不断出现和各类保健药物的应用，药物性肝损伤的发病率呈现出一种逐步上升的趋势。
异甘草酸镁是最新一代的甘草酸制剂，在防治药物性肝损伤方面有其优势。
本文通过对异甘草酸镁在抗结核药、抗肿瘤药两类药物所引起的药物性肝损伤的研究现状进行阐述与归纳总结。
关键字：异甘草酸镁；药物性肝损伤；防治Abstract:Drug-induced liver injury (DILI) can occur in people without liver disease, or ever had liver disease patients with certain drugs after different degrees of liver damage. These years, as more and more kinds of drugs as well as new drugs, and new drugs appear constantly and the application of various kinds of health care medicine, the incidence of drug-induced liver injury showing a gradual upward trend. Magnesium isoglycyrrhizinate is the latest generation of licorice acid preparations, has its advantages in prevention and treatment of drug-induced liver injury. In this paper, through research the status of Magnesium isoglycyrrhizinate in anti-TB drugs, antitumor drug-induced two kinds of drugs drug-induced liver injury were described and summarized by.Key words: Magnesium isoglycyrrhizinate; drug-induced liver injury; prophy laxis and treatment目录摘要............................................... 错误！未定义书签。
双环醇片防治抗癌药物所致肝损害临床研究
双环醇片防治抗癌药物所致肝损害临床研究唐静【摘要】Objective To observe tbe clinical effect of Bicyclol Tablet for preventing and treating tbe anti-cancer drug induced liver damage. Methods 120 patients witb malignant tumor undergoing cbemotberapy in tbe bospital from June 2013 to June 2014 were selected and divided into tbe treatment group and tbe control group according to tbe random number table,60 cases in eacb group. Tbe two groups all accepted tbe conventional cbemotberapy. Tbe treatment group was added witb oral Bicyclol Tablet 25 mg,3 times daily for 3 cycles of treatment,after appearance of tbe cbemotberapeutic drugs caused liver damage,tbe cbemotberapy was stopped and oral Bicyclol Tablet 25 mg was given,3 times daily,after tbe liver function indexes recovered to tbe normal levels,otber 2 cycles of cbemotberapy was continuously completed according to tbe original regimen and dosage. Tbe cbemotberapy lasted for 5 cycles. Results Tbe occurrence rate of drug induced liver injury witbin 3 cycles of treatment in tbe treatment group was 28. 33%,wbicb was signifi-cantly lower tban 66. 67% in tbe control group( P < 0. 05);eacb indexing of adverse reactions in tbe treatment group was significantly lower tban tbat in tbe control group( P < 0. 05);tbe liver function level after 3-cycle treatment in tbe control group was significantly increased compared witb before treatment( P < 0. 05),wbile tbe increase after treatment in tbe treatment group was not obvious com-pared witb beforetreatment( P > 0. 05),tbe increase degree in tbe treatment group was significantly lower tban tbat in tbe control group( P < 0. 05);after tbe treatment of Bicyclol Tablet,tbe various liver function indexes in tbe patients witb liver damage were sig-nificantly decreased compared witb before treatment( P < 0. 05). Conclusion Bicyclol Tablet for preventiveliver- protecting tberapy can decrease tbe occurrence rate of anti-cancer drug induced liver damage,alleviates tbe liver damage degree,bas better effect for treating drug induced liver damage and deserves clinical promotion.%目的：观察双环醇片防治抗癌药物所致肝损害的临床疗效。
2023化疗靶向治疗相关肝损伤的诊治
2023化疗靶向治疗相关肝损伤的诊治近几十年来，随着肿瘤内科理论及药物治疗的进展，恶性肿瘤患者的预后及生存期得到明显改善，但抗肿瘤药物导致的肝损伤不容忽视。
在抗肿瘤化疗药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性/耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（DILI）o一.控瘤药物相关性肝损伤流行病学及危害1 .概述近期的流行病学调查结果发现，中国DILI发病率约为23.8/10万，远高于其他国家。
我国45%的DlLI患者是由中药导致，55%是由西药导致。
从导致DILI的药物种类来看，抗肿瘤药占比6.3%。
随着医疗技术的进步，肿瘤患者生存期逐渐延长，因此抗肿瘤药物导致的DILl也呈增多趋势。
所有控瘤药物包括化疗药物、靶向药物、免疫检查点抑制剂（ICls）、中草药均可导致肝损伤。
欧美抗肿瘤药物导致肝损伤占比介于5%-8%o在亚洲，日本和我国的数据显示抗肿瘤药物导致肝损伤占比分别为10%和8.34%0由于ICIs引起的肝损伤机制、治疗措施与化疗药物和靶向药物及中草药有所不同，故CACA指南分开阐述。
2 .常见化疗药物导致肝损伤发生情况常用化疗药物的肝毒性较为常见(表1),如果联合化疗，肝毒性会显著增加。
氟尿喘陡及伊立替康是两种常用的化疗药物，主要造成肝脏线粒体损害，从而导致肝脏脂肪变性。
表1.常用化疗药物的肝毒性频率四肝毒性群(%)阿糖胞苗44-1∞氟尿昔42-100更谢好高达80CMR环蟠集.W巨蝶岭÷5-氟杲啕电高达77亚硝基盼15-67紫杉界，氟尿超凌，伊立普康高达47舌妥单抗31甲疯蝶聆10-30喷司他丁19高达153 .靶向药物导致的肝损伤根据FDA的药品说明书，35种靶向药物因为在临床试验中发现肝损伤而被认为具有肝毒性，并建议在治疗前和治疗期间进行肝功能检查。
其中7种药物对肝毒性进行了最高级别的黑框警告，分别是拉帕替尼、瑞戈非尼、艾德拉尼、帕嘤帕尼、帕西替尼、普拉替尼和舒尼替尼。
化疗相关药物性肝损伤的研究进展
*基金项目：国家自然科学基金面上项目（82070637）；广东医科大学附属医院登峰计划项目（608DFY20190167）①广东医科大学 广东 湛江 524002②广东医科大学附属第二医院通信作者：缪辉来化疗相关药物性肝损伤的研究进展*莫楚君①② 马金誉② 缪辉来① 【摘要】 随着部分恶性肿瘤发病率的增长，使化疗药物被频繁使用，但化疗相关性肝损伤（CALI）却常常不受重视。
化疗后药物性肝损伤的发生常常影响肿瘤治疗的效果，甚至使病情进展恶化。
由于其诊断尚无统一、公认的标准，给损伤的早期诊断、早期治疗带来很大的难题。
本文主要对化疗后药物性肝损伤的分型、损伤模式、临床表现、影响因素进行综述。
【关键词】 化疗 药物性肝损伤 急性肝衰竭 Research Progress of Chemotherapy-related Drug-induced Liver Injury/MO Chujun, MA Jinyu, MIAO Huilai. //Medical Innovation of China, 2023, 20(18): 166-169 [Abstract] With the increase of the incidence of some malignant tumors, chemotherapeutic drugs are frequently used, but chemotherapy associated liver injury (CALI) after chemotherapy is often ignored. The occurrence of drug-induced liver injury after chemotherapy often affects the efficacy of tumor treatment, and even worsens the disease. Because there is no unified and recognized standard for its diagnosis, it brings great problems to the early diagnosis and treatment of injury. This article mainly reviews the classification, injury mode, clinical manifestation and influencing factors of drug-induced liver injury after chemotherapy. [Key words] Chemotherapy Drug-induced liver injury Acute hepatic failure First-author's address: Guangdong Medical University, Zhanjiang 524002, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.038 据统计，近年来肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌等癌症的发病率和死亡率一直在快速增长[1]，化疗是当前治疗恶性肿瘤有效的方式之一，对减缓肿瘤进展、延长恶性肿瘤患者的生存期等具有重要意义。
医用三氧治疗肿瘤患者化疗后肝损伤的临床应用和护理
口腔护理 手术后留胃管、鼻肠管，口咽部分泌物增加，
［１０］颜琴，雷桂芳．９例自发性食管破裂病人的护理［Ｊ］．全 科护理，２００９，２（７）：５０６． ［１１］倪宏．一次性负压吸引器在恶性胸腔积液中的应用与 护理［Ｊ］．实用临床护理杂志：护理版，２００９，５（４）：６． ［１２］干霞，郑颖，杜敏．胸腔置管引流管在治疗恶性胸 腔积液的护理［Ｊ］．局部手术学杂志，２００８，１７（５）：３１５． ［１３］蒋惠仙．０．２５％的碘伏胸腔冲洗治疗脓胸的护理体会［Ｊ］． 护理与康复，２００８，７（９）：６８４． ［１４］王黎滨．腹腔镜结肠根治联合胆囊切除术后呼吸道护理 ［Ｊ］．护士进修杂志，２０１０，１（２５）：９４．
１０８８．
其中有１例出现头昏、心慌、冷汗等症状，平卧１ 后症状消失，无其他不良反应。
ｈ
３讨论
现有化疗药物绝大多数在抑制生长和杀伤癌
细胞的同时对机体内继续繁殖的正常细胞有毒害
作用，尤其是骨髓造血细胞及肝细胞，特别是化疗 后肿瘤患者的肝损伤还没有特效的治疗方法，仅
以单纯的保肝护肝药物为主。而三氧可以促进血 红蛋白的携氧及释氧能力，改善肝脏供氧旧Ｊ，同 时激活体内自由基清除系统，提高机体抗氧化能 力，减轻肝脏负担，促进肝功能恢复ｂ叫Ｊ。三氧 通过诱导细胞产生多种细胞因子（干扰素、白介 素、肿瘤坏死因子等）提高机体免疫功能吲５。所 万方数据
１５４．
慢，嘱患者轻轻翻身，使药液均匀分布于胸腔，
保留３０ ｒａｉｎ后放出冲洗液，冲洗时，患者若有胸
闷，气急，咳嗽等不适反应，及时停用冲洗液，并通
知医生及时处理。若冲洗液从引流管与周围皮肤
之间漏出，消毒后，用凡士林纱布填塞胸管与周
围皮肤缝隙，并及时更换。观察并记录引流液的 性状和引流量，脓胸患者开始时引流液为黄色、褐 色脓性较浑浊，后逐渐转为清。记录冲瓶，注意严格无菌操 作。及时复查胸部ＣＴ，上消化道造影，观察食管 破口及脓腔愈合情况。
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗PPT课件
整理版课件
12
12
抗肿瘤药物与急性肝衰竭
2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]
• 2013年回顾分析38个国 家，6370例肝衰竭患者
• 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤药 物位居第2位(11.9%)[2]
[1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54. [2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
整理版课件
25
HBV阳性患者的化疗
无法预防所有肝衰/坏死 只适用于“最低风险” ：
* 无类固醇，细胞毒， 抗淋巴细胞单克隆抗体 * 基线 HBV DNA，ALT 正常
• 延迟干预：转氨酶升高后治疗
不能降低肝炎发生率和化疗中断率
• 预防用药：化疗开始前一周
整理版课件
24
HCV再激活
• 尽管因HCV再激活所致严重肝炎已见个案报道，化疗及免疫抑制与HCV再激活的关系不 如HBV再激活那样清楚。
整理版课件
15
合并基础疾病
非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等 病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加
肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBV DNA 升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、 肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
打破了肝细胞内HBV免疫耐受状态。如体外实验结果表明蒽 环类抗生素能以剂量相关方式刺激HepG2来源的2.2.15细胞 分泌HBV DNA。 • 单纯免疫抑制剂可以诱导HBV复制增加和疾病激活，但比肿 瘤化疗中的发生率要低一些，化疗抑制免疫系统使病毒复制， 还有肿瘤本身的免役受损因素。
肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识解读
抗结核药物、抗生素、 非甾体类解热镇痛药、 否 排除非肿瘤、药物性损伤 中草药
DILI
黄疸、腹 型肥胖、 肝脾肿大、 腹水、下 肢水肿
血尿常规、肝功能血 脂、血糖检测上腹部B 排除 超、CT、MRI、 ERCP、MRCP、心电 图、心超、下肢血管 彩超
阻塞性黄疸、脂肪性肝病、肝胆 胰肿瘤、肝缺血缺氧、BuddChiari综合症、门静脉栓塞、右 心功能不全、下肢静脉血栓
有肝功能 指标异常 史
5— 90 天
疑似 DILI
高度疑似DILI
30天内肝功能指标下降 ≥50%
诊断DILI
疑似DILI
淤胆型②肝功能指标180 天下降≥50%
①肝功能指标异常见图3；②：DILI分型见图3；③ 停药期间可以使用保肝药物 8
RUCAM量表
疑似DILI的诊断
临床证据收集不全
或很困难者，经上述标 准判断仍无法明确诊断
的疑似DILI患者，临
床上常常使用以下两种 量表RUCAM量表或 DDWJ量表，根据积分 来判别
9
排除性诊断
DILI鉴别诊断
肝炎病毒血清学检查（乙肝病毒 载量检测）、 免疫球蛋白、自身抗体检测、抗 核抗体（ANA）-M2、铁蛋白、 血清α 1抗胰蛋白酶、血浆酮蓝蛋 否 白、嗜酸性粒细胞检测、病原微 生物检测、肿瘤标志物（AFP、 CEA、PSA等）5
11 Hussaini SH, et al. Expert Opin Drug Saf. 2007 Nov;6(6):673-84.
DILI的严重度分级
序号 1 2 3 严重分级 轻度 中度 中重度 重度 4 定义 ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.5
一例替雷利珠单抗致免疫性肝损伤的案例分析及药学监护
一例替雷利珠单抗致免疫性肝损伤的案例分析及药学监护张少芳;尹美林;孙阗;王洋;张成军
【期刊名称】《中国处方药》
【年(卷),期】2024(22)4
【摘要】目的探讨新型抗肿瘤药物替雷利珠单抗引起免疫性肝损伤药学监护模式,为临床合理用药提供参考。
方法临床药师通过对1例替雷利珠单抗致免疫性肝损伤的案例进行分析,协助医师制订个体化治疗方案。
结果临床药师提出用药建议,被临床采纳,患者免疫相关性不良反应逐渐转归,病情好转出院。
结论临床药师为肿瘤患者提供药学服务,提高替雷利珠单抗治疗的安全性。
【总页数】4页(P97-100)
【作者】张少芳;尹美林;孙阗;王洋;张成军
【作者单位】华北医疗健康集团邢台总医院药学部
【正文语种】中文
【中图分类】R95
【相关文献】
1.替雷利珠单抗致Stevens-Johnson综合征的病例分析及药学监护
2.替雷利珠单抗致免疫性心肌炎1例
3.替雷利珠单抗致自身免疫性多内分泌腺综合征1例
4.替雷利珠单抗致严重免疫性心肌炎1例
5.1例帕博利珠单抗致免疫性肝损伤的案例分析及药学监护
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药物性肝损伤
药物引起肝损伤的可能机制 —药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用 —机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代 谢异常（代谢特异质肝损害）
药物性肝损伤的病理 —肝细胞变性、坏死 —肝内胆汁淤积 —纤维化 —肝血管病变
肝脂肪变性
肝窦阻塞综合征
1687起药物性肝病的药品分类
联合用药
CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加
大剂量联合治疗方案中(预处理)
VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40%
King JH，The oncologist, 2001,6:162-176
MTX--急性肝毒性
• 可逆性转氨酶升高，发生率14%
• 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但 停药1月多能恢复
• 与用药累积剂量的关系（20mg, weekly)
累积剂量 纤维化发生率 1.5g 0% 3-4.5g 2.6% 5.6g 8.2%
导致MTX肝毒性增加的药物
• 影响MTX经肾脏排泄，导致其毒性增加 –氨基甙类抗生素 –环孢素 –青霉素，头孢类，磺胺 –水杨酸类
–乙醇
其他抗代谢药物
• 脱氧氟尿苷( FUDR)
毒性 增加
抑制
感染HBV
药物代谢相关因素之----年龄
小儿血液病肝损害发生率高于成人 急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 5-氟尿嘧啶 年龄是5-Fu毒性的独立危险因素 柔红霉素 动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加
药物代谢相关因素之----性别
蒽环类药物
• 主要在肝脏代谢
高度可能 BUS BCNU （大剂NU(高剂量)
MTX Ara-c MMC
其他（个例） DTIC VCR 6-MP 6-GT HU
IFN（低剂量）
CTX—肝脏毒性
标准剂量
• 肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死
• CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害
与肝损伤相关的化疗药物（3）
拓扑异构酶抑制剂 • CPT-11 • TPT • OPT • VP-16 • VM-26 铂类 • PDD • L-OHP • CBP • 奈达铂 其他 • ASP • 干扰素
肝损伤相关的化疗药物
高度可能 ASP GEM MTX(长期) Ara-c L-OHP CPT-11 PTX DOC 蒽环类 IFN（高剂量） MTX CTX MMC Ara-c
主要内容
1
药物性肝损伤概况
2
化疗药物肝损伤的相关因素
3
化疗药物的肝损伤
化疗药物肝损伤的相关因素
药物相互作用
基础肝病 年龄
性别 基因多态性
影 响 药 物 代 谢
肝 脏 代 谢 功 能
药 物 毒 性 增 加
药物代谢相关因素之----药物相互作用
药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 • 联合化疗 • 支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加 • CYP450 3A4与多种化疗代谢相关
• 依立替康3A4，3A5
• 紫杉醇2C8，3A4，3A5
• 拓扑替康3A4
• 替尼泊苷3A4
• 长春碱3A4
• 长春新碱3A4
• 长春瑞宾3A4
药物代谢相关因素之----基础肝病(1)
原发性肝病对化疗药物的影响 • 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 • 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 • 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 • 致肝病因子影响药酶活性， 酒精、自身免疫、病毒
Imatinib-肝损伤的病理表现
Ohyashiki K,et al. Leukemia,2002, 16, 2160–2161.
化疗药物相关性肝损伤—临床表现(1)
一般表现为血清转氨酶和胆红质的暂时升高 重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸等表现 ，还可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄 疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸 严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死 ，肝纤维化或肝脂肪变性
肿瘤治疗肝损伤
影响肿瘤治疗及预后
主要内容
1
药物性肝损伤概况
化疗药物肝损伤的相关因素
2
3
化疗药物的肝损伤
药物性肝损伤
药物性肝损害 —— 药物或 / 及其代谢产物引起的肝损害 （drug-in-duced liver injury， DILI） 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国 药物性肝损伤占急性肝损伤的 50% ，是导致肝衰竭死亡的 主要原因
• 多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂
• 二者合用导致化疗药物毒性增加
化疗药物代谢涉及的P450亚型
• 顺铂2E1 ， 3A4 • 环鳞酰胺2B6， 2C9 ，3A4 • 阿糖胞甘3A4 • 多西紫杉醇1B1，3A4，3A5 • 阿霉素2D6，3A4 • 足叶乙甙1A2，2E1，3A4， 3A5 • 异环磷酰胺2A6，2B1，2B6， 2C9，2C18，2C19，3A4，3A5
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂 371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%) 神经科用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它 30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%)
–肝动脉灌注后可引起肝脏损害,发生率约为40%左右 –表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高
• 卡培他滨
–高胆红素血症，肝酶异常
常见引起肝损伤的化疗药物
• 伊立替康
–25％－50％的患者可出现脂肪变性或脂肪肝 –如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率
• 奥沙利铂
–60％－80％的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张 综合症
脂肪肝增加了术后的 肝衰竭及 90 天内的死 亡率
Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2065–2072.
分子靶向药物的肝毒性—利妥昔单抗
利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）
• 单药应用可有轻微的肝酶上升
利妥昔单抗对HBV的影响
• 用药后可能导致乙肝病毒再激活！！
化疗药物相关性肝损伤—临床表现(2)
VOD(肝静脉阻塞综合征)
•
化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉 回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死
• 高剂量化疗时可能出现此并发症 • 典型的临床表现为肝酶和胆红质的显著升高、腹水、伴有 疼痛的肝肿大及肝性脑病 • Johns Hopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235 例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡 原因的第3位
HBV感染对CYP450 3A4酶活性影响 的临床意义
药物
• 顺铂 • 阿霉素 • 紫杉醇 • 多西紫杉醇 • 长春新碱 • 长春瑞滨 • 伊立替康 • 足叶乙甙 • 阿糖胞苷 • 克拉红霉素 • 异环磷酰胺 • 环磷酰胺 •小分子络氨酸 激酶抑制剂 …….
肝脏 细胞色素 P450-3A4
药物代谢缓慢 药物浓度超出 安全范围
药物代谢相关因素之----基础肝病(2)
病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素
乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 • 肿瘤合并乙肝占10%以上 • 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65% • 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中 ( 或紧随其后 ) ， HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml • 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性 肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
• 大多为轻度异常
– ALT/AST升高发生率1-5%
• 严重肝毒性（临床试验数据） –3-4度转氨酶升高发生率 1-5.1% –3-4度胆红素升高发生率 0.4-3.5% • 已经有数例因严重肝损伤死亡的病例报告
Ridruejo F, et al. World J Gastroenterol 2007, 13(48): 6608-6611 Ikuta K, et al. IJH, 2005, 82:343-346
化疗相关肝损伤的诊断
• 应用化疗药物后出现的肝损伤症状
• 血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高
• 肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常 且排除其他病因 • 再次化疗时重复出现
• 肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变
需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相 鉴别
化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)
不良反应 胆红素 ALT/ AST 1级 ＞N~1.5N ＞N~ 2.5N 2级 ＞1.5~3.0N ＞2.5~5.0N 3级 ＞3.0~10.0N ＞5.0~20.0N 4级 ＞10.0N ＞20.0N
–2009，NCCN NHL指南重要更新
利妥昔单抗和病毒再激活
分子靶向药物的肝毒性
小分子酪氨酸激酶抑制剂
• 吉非替尼
• 厄洛替尼 • 伊马替尼
• 拉帕替尼
• 索拉菲尼 • 舒尼替尼
CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物） 可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性
分子靶向药物的肝毒性 ——Imatinib