肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
药物性肝损伤
停
药
最为重要的治疗措施(1A)
约95%患者可自行改善甚至痊愈
少数发展为慢性
极少数进展为ALF/SALF(急性或亚急性肝功能 衰竭)
停药原则
出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)
（1）血清ALT或AST＞8 ULN（正常值上限）；
（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil（总胆红素）＞2 ULN或 INR＞1.5；
ALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性 肝损伤，立即停药。
小结
1、药物性肝损伤是临床常见的肝病；
2 、药物性肝损伤的机制有药物的固有型和特异质型肝毒
性； 3、药物性肝损伤的治疗主要是停药和保肝治疗； 4、根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；
谢 谢！
急性肝损伤的分型的诊断标准
1. 肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清 ALT水平显著升高；临床诊断标准:ALT升高大于 正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5 ；常于停药后1-2月恢复正常，组织学特征为肝细 胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。 2. 胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒临床 诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或 ALT/ALP≤2 3. 混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤 胆的表现，ALT和ALP同时升高，其中ALT、 ALP均大于正常值上限，ALT/ALP介于2～5.
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右。
心血管药
NSAIDs 免疫抑制剂
10
2023化疗靶向治疗相关肝损伤的诊治
2023化疗靶向治疗相关肝损伤的诊治近几十年来，随着肿瘤内科理论及药物治疗的进展，恶性肿瘤患者的预后及生存期得到明显改善，但抗肿瘤药物导致的肝损伤不容忽视。
在抗肿瘤化疗药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性/耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（DILI）o一.控瘤药物相关性肝损伤流行病学及危害1 .概述近期的流行病学调查结果发现，中国DILI发病率约为23.8/10万，远高于其他国家。
我国45%的DlLI患者是由中药导致，55%是由西药导致。
从导致DILI的药物种类来看，抗肿瘤药占比6.3%。
随着医疗技术的进步，肿瘤患者生存期逐渐延长，因此抗肿瘤药物导致的DILl也呈增多趋势。
所有控瘤药物包括化疗药物、靶向药物、免疫检查点抑制剂（ICls）、中草药均可导致肝损伤。
欧美抗肿瘤药物导致肝损伤占比介于5%-8%o在亚洲，日本和我国的数据显示抗肿瘤药物导致肝损伤占比分别为10%和8.34%0由于ICIs引起的肝损伤机制、治疗措施与化疗药物和靶向药物及中草药有所不同，故CACA指南分开阐述。
2 .常见化疗药物导致肝损伤发生情况常用化疗药物的肝毒性较为常见(表1),如果联合化疗，肝毒性会显著增加。
氟尿喘陡及伊立替康是两种常用的化疗药物，主要造成肝脏线粒体损害，从而导致肝脏脂肪变性。
表1.常用化疗药物的肝毒性频率四肝毒性群(%)阿糖胞苗44-1∞氟尿昔42-100更谢好高达80CMR环蟠集.W巨蝶岭÷5-氟杲啕电高达77亚硝基盼15-67紫杉界，氟尿超凌，伊立普康高达47舌妥单抗31甲疯蝶聆10-30喷司他丁19高达153 .靶向药物导致的肝损伤根据FDA的药品说明书，35种靶向药物因为在临床试验中发现肝损伤而被认为具有肝毒性，并建议在治疗前和治疗期间进行肝功能检查。
其中7种药物对肝毒性进行了最高级别的黑框警告，分别是拉帕替尼、瑞戈非尼、艾德拉尼、帕嘤帕尼、帕西替尼、普拉替尼和舒尼替尼。
《抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗指南》解读PPT课件
定义
分类
根据肝损伤的类型和程度，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型以及肝血管损伤型等。
发病机制及危险因素
发病机制
抗肿瘤药物相关肝损伤的发病机制复杂，主要包括药 物或其代谢产物的直接肝毒性作用、免疫介导的肝损 伤、药物代谢酶异常以及个体遗传易感性等。
危险因素
肝损伤的发生与多种因素有关，如患者年龄、性别、 基础肝病情况、联合用药、药物剂量与疗程等。此外 ，不良的生活习惯如饮酒、吸烟等也可能增加肝损伤 的风险。
具体药物相关肝损伤诊疗指导
常见抗肿瘤药物介绍及风险评估
化疗药物
包括铂类、紫杉醇类、氟尿嘧啶类等，这些药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也可能对正常肝 细胞造成损伤。使用前需评估患者的肝功能状况，并根据药物特性调整剂量。
靶向药物
如酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体等，通过特异性作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒 害。然而，部分靶向药物仍可能导致肝损伤，需密切监测肝功能变化。
肝损伤识别
教育患者及家属如何识别肝损伤的早 期症状，如乏力、恶心、黄疸等，以 便及时就医。
用药注意事项
指导患者严格按照医嘱用药，包括药 物的剂量、用法、用药时间等，不可 自行调整或停药。
定期检查
强调定期肝功能检查的重要性，以及 时发现并处理肝损伤。
随访监测指标设置和时间安排
监测指标
定期监测肝功能指标，包括转氨 酶、胆红素、白蛋白等，以及必 要的影像学检查如超声、CT等。
加强多学科协作
加强肿瘤科、肝病科、药学部等多学科间的沟通与协作，共同为肿 瘤患者提供更优质的医疗服务。
提升患者生活质量
在关Байду номын сангаас肿瘤治疗的同时，更加注重患者的生活质量，通过减少肝损 伤等不良反应，提高患者的生存质量。
化疗肝损伤
机理-直接损伤肝细胞
肝脏基础病，会增加化疗药肝损伤的可能。
机理-加重肝脏基础疾病
机理-改变药物代谢
肝损伤分级
1
2
3
4
5
ALT >ULN~2.5×ULN >2.5~5.0×ULN >5~20×ULN >20×ULN 死亡
AST >ULN~2.5×ULN >2.5~5.0×ULN >5~20×ULN >20×ULN 死亡
4
ALT：特异性高，肝细胞内浓度最高，只 有1%的肝细胞坏死，便可使血中酶活性 升高1倍。 AST：主要分布在心肌，其次肝脏、骨骼 肌和肾脏组织中，临床作为心梗、心肌炎 辅助检查指标。
当AST/ALT大于1时，提示肝实质广泛损 害，预后不良，小于1，肝正常或者轻度损 伤。
ALP（碱性磷酸酶）：广泛存在肝脏、骨 骼、肠、肾等组织经肝脏向胆外排出的一 种酶，其升高肝胆疾病，主要见于胆汁淤 积型肝损害
化疗后肝损伤的处理
出现2级以上肝毒性时暂停化疗，直 到肝毒性恢复至1级以内，然后减少 用药剂量的25%； 如果第二次出现2级以上的肝毒性， 则暂停化疗药，直到毒性恢复到1级 以内，然后减少药物剂量的50%； 如果第三次出现了2级以上的肝毒性， 则考虑停用此化疗药物。
治疗-保肝药物的分类
治疗-保肝药物的分类
保肝药物的联合
轻至中度肝细胞损伤型和混合型 DILI， 可试用双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素类 制剂、还原型谷胱甘肽、细胞膜保护剂如 多烯磷脂酰胆碱等； 胆汁淤积型 DILI 可选用熊去氧胆酸、腺 苷蛋氨酸等。
预防用药
一般不建议常规应用抗炎保肝药物来预防 DILI 的发生。 但对于大概率风险出现 DILI，或既往出现某种药物引起的DILI 而又需要再次应用同种或同类药物治疗时， 可酌情选用1 种抗炎保肝药物进行预防性 治疗。
肝损伤的治疗方法
肝损伤的治疗方法
肝损伤的治疗方法包括以下几种：
1. 休息：休息是治疗肝损伤的重要措施之一。
患者需要适当的休息，减少活动量，让肝脏有时间修复和恢复功能。
2. 饮食调理：患者需要遵循低脂、低盐、低糖、高蛋白的饮食原则，避免食用油腻、辛辣等刺激性食物。
同时，应增加蔬菜水果的摄入，补充维生素和矿物质。
3. 药物治疗：根据具体病情，医生可能会开具一些药物来缓解症状和促进肝脏修复。
常用的药物包括抗炎药、抗病毒药、解毒药等。
使用药物时需要按医生的指导进行，避免滥用和不当使用。
4. 避免毒性物质：对于已经发生肝损伤的患者来说，避免接触和摄入毒性物质是非常重要的措施。
例如，不饮酒、不吸烟、避免接触化学污染物等。
5. 中医治疗：中医药在治疗肝损伤中具有一定的疗效。
常用的中药包括黄芪、丹参、枸杞等，具有补肝益气、活血化瘀等作用。
6. 心理疏导：肝损伤患者常常伴有焦虑、抑郁等心理问题，因此，心理疏导也是治疗的一部分。
可以通过和亲人朋友交流、参加兴趣爱好的活动等方式来缓解心理压力。
7. 病因治疗：如果肝损伤的病因明确（如病毒感染、药物过敏等），则需要对其进行相应的治疗。
例如，对于病毒性肝炎，需要进行抗病毒治疗。
总之，治疗肝损伤需要综合考虑患者的个体差异和具体病情，选择合适的治疗方法，并在医生的指导下进行。
关于化疗性肝损伤你不知道的那些事
药物性肝损伤（DILI）是由治疗剂量的药物本身及其代谢产物直接损伤肝细胞或由药物诱发过敏反应所引起的肝脏损伤，其中90%以上为急性DILI，多发生在药物应用后5～90天。
据世界卫生组织（WHO）统计，DILI已经上升为全球肝病死亡原因的第五位。
在我国,DILI占住院肝病患者的1%～5%，占急性肝炎患者的10%，暴发性肝炎患者的12.2%。
随着全球肿瘤发病率的不断上升，肿瘤相关性药物的临床应用日益广泛，其直接和间接引起肝损伤的危害引起了国内外肿瘤学界的高度关注。
肿瘤治疗相关性药物包括细胞毒药物、激素类药物、分子靶向药物、生物反应调节剂以及中草药等，一项回顾分析1994～2011年我国DILI发病的文献综述表明，最常引起DILI的药物以抗结核药、中草药、抗生素、非甾体类抗炎药、抗肿瘤药物、抗精神病药为主，其中抗肿瘤药物居第五位，所占比例为4.7%。
发现因DILI 引起的急性肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第 2 ，占 11.9%，成关于化疗性肝损伤你不知道的那些事周克湘（重庆医科大学附属第三医院 消化科）42为肿瘤治疗过程中不可忽视的问题。
一、化疗性相关肝损伤高危人群与健康人群相比，合并基础疾病的患者使用抗肿瘤药物更易发生DILI，且发生暴发性肝炎的风险较高，但肿瘤患者不接受抗肿瘤治疗显然不切实际，共识建议此类患者使用抗肿瘤药物应适当减量，化疗时尽量避免两种以上CYP450抑制剂合并使用。
以下六类人群应用抗肿瘤药物时应高度警惕DILI的发生：1、老人、幼儿和女性，既往有药物不良反应和肝功能损害者。
2、存在肝脏基础疾病者：病毒性肝炎、化学性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪性肝病、酒精性肝病、血吸虫性肝病、肝硬化、肝纤维化、原发性或继发性肝肿瘤等。
3、合并其他疾病：尚未控制的活动性感染如结核病和艾滋病等、肾脏病、风湿病、糖尿病、器官移植、脂代谢紊乱、长期大量饮酒、肥胖、营养不良以及妊娠期妇女等。
4、合用其他肝毒性药物：抗结核药物、抗生素、非甾体类解热镇痛药、抗癫痫药、降血糖药、降血脂药、肿瘤内分泌治疗药物、中草药等。
化疗药物相关性肝损伤的诊断与治疗
甘草酸制剂 抗炎、保护肝 细胞膜及改善 肝功能
保肝药物
舒肝宁
舒肝宁 清热解毒，利湿 退黄，益气扶正， 保肝护肝
多烯磷脂酰胆碱 膜保护，调节肝脏能 量平衡，促进肝组织 再生
化疗药物相关性肝损伤的治疗
❧药物治疗 保肝药物
复方二氯醋酸二 异丙胺 消耗肝脂肪，转 运肝脂肪，改善 肝细胞能量代谢 硫普罗宁
丁二磺酸腺苷 蛋氨酸 防止肝内胆汁 淤积
速恢复。如能给予护肝药物，大多仍可继续接受 治疗
正常 正常
＜1.5×N ≤2.5×N
1.5-3.0×N
2.6-5.0×N
3.0-10.0×N
5.1-20.0×N
＞10.0×N
＞20.0×N
正常
≤2.5×N
2.6-5.0×N
5.1-20.0×N 肝性昏迷前 状态
＞20.0×N 肝性昏迷
与化疗前比 无变化
-
化疗药物相关性肝损伤的治疗
❧药物治疗
还原型谷胱甘肽 抗氧化，保护肝 脏的合成、解毒、 灭活激素等功能
化疗药物相关性肝损伤的鉴别诊断
❧药物性肝损伤要与病毒性肝病相鉴别
病毒感染性肝病除有流行病学史和血清肝炎病毒感染标志阳性外，临床症状好转较慢， 且易转为慢性化。药物性肝损伤有明确用药史，停药后肝损伤可很快好转，血清学检查肝 炎病毒感染标志阴性。鉴别有困难时，肝穿刺活检可明确诊断。
❧药物性肝损伤尚需排除其他疾病
⑤依托泊苷
当胆红素在50-80ummo/L时，药物剂量调整到原来剂量的75%， 胆红素超过80ummo/L，则停用该药。
小结
肝功能不全者慎用或减量使用抗肿瘤药物 化疗期间定期查肝功能，包括AKP, γ-GT等酶学
测定，需与转移性肝癌或肝浸润以及病毒性肝炎 等鉴别
医用三氧治疗肿瘤患者化疗后肝损伤的临床应用和护理
口腔护理 手术后留胃管、鼻肠管，口咽部分泌物增加，
［１０］颜琴，雷桂芳．９例自发性食管破裂病人的护理［Ｊ］．全 科护理，２００９，２（７）：５０６． ［１１］倪宏．一次性负压吸引器在恶性胸腔积液中的应用与 护理［Ｊ］．实用临床护理杂志：护理版，２００９，５（４）：６． ［１２］干霞，郑颖，杜敏．胸腔置管引流管在治疗恶性胸 腔积液的护理［Ｊ］．局部手术学杂志，２００８，１７（５）：３１５． ［１３］蒋惠仙．０．２５％的碘伏胸腔冲洗治疗脓胸的护理体会［Ｊ］． 护理与康复，２００８，７（９）：６８４． ［１４］王黎滨．腹腔镜结肠根治联合胆囊切除术后呼吸道护理 ［Ｊ］．护士进修杂志，２０１０，１（２５）：９４．
１０８８．
其中有１例出现头昏、心慌、冷汗等症状，平卧１ 后症状消失，无其他不良反应。
ｈ
３讨论
现有化疗药物绝大多数在抑制生长和杀伤癌
细胞的同时对机体内继续繁殖的正常细胞有毒害
作用，尤其是骨髓造血细胞及肝细胞，特别是化疗 后肿瘤患者的肝损伤还没有特效的治疗方法，仅
以单纯的保肝护肝药物为主。而三氧可以促进血 红蛋白的携氧及释氧能力，改善肝脏供氧旧Ｊ，同 时激活体内自由基清除系统，提高机体抗氧化能 力，减轻肝脏负担，促进肝功能恢复ｂ叫Ｊ。三氧 通过诱导细胞产生多种细胞因子（干扰素、白介 素、肿瘤坏死因子等）提高机体免疫功能吲５。所 万方数据
１５４．
慢，嘱患者轻轻翻身，使药液均匀分布于胸腔，
保留３０ ｒａｉｎ后放出冲洗液，冲洗时，患者若有胸
闷，气急，咳嗽等不适反应，及时停用冲洗液，并通
知医生及时处理。若冲洗液从引流管与周围皮肤
之间漏出，消毒后，用凡士林纱布填塞胸管与周
围皮肤缝隙，并及时更换。观察并记录引流液的 性状和引流量，脓胸患者开始时引流液为黄色、褐 色脓性较浑浊，后逐渐转为清。记录冲瓶，注意严格无菌操 作。及时复查胸部ＣＴ，上消化道造影，观察食管 破口及脓腔愈合情况。
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郑州人民医院消化科 郑州消化疾病研究所
是最大实质性器官。肝重1.5千克， 分为五叶、八段。约有2000亿个 肝细胞、50万个肝小叶组成。 肝细胞凋亡 失肝动物即使目前给予相应的治 疗，最多也只能生存50多个小时
药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury， DILI ）
HBsAg-/抗-HBc+者化疗肝炎发生率
平均发生时间在18.5周（12-28周） HBV相关肝炎发生率为3.3%（8/244） 其中发生肝衰竭者达37.5%（3/8） 推荐密切监测HBV DNA和HBsAg，若阳转则 应及时抗病毒治疗
Hui CK, et al. Gastroenterology. 2006; 131:59-68.
• 肿瘤化疗48%发生HBV再激活 • 肾移植后HBV再激活率50%～94%不等，再激活常常呈亚临床。 • 肝移植HBV激活在HBsAg阳性病人肝移植后很普遍。供体HBsAg阳性或 是抗HBc阳性，发生再激活比率高于受体。 • 抗HBc阳性而HBsAg阴性的供体移植入无HBV感染的受体，可发生血清学 逆转换，约70%这样的移植会致受体发生HBV感染。提示HBV在乙肝痊愈 的病人肝脏内可仍然隐藏有HBV DNA。 • 骨髓移植后发生HBV再激活达到50%。还可能是最有意思的例子，在经 典的同种异体骨髓移植中，受体的骨髓被高剂量的化疗药物催毁，所 以骨髓移植表现出最极端的免疫抑制。出现以下两种情况：抗HBc阳性 但HBsAg阴性的受体在骨髓移植后1～3年，进一步随访发现HBV DNA和H BsAg的比例很高（达到50%）；血清中HBsAg阳性的病例检测HBsAg阴转
可预测性 药物性肝病
药物的直接毒性作用
特异性代谢 不可预测性 过敏反应
代谢异常
过敏特异体质
DILI的常见类型
• 肝细胞型 是指ALT大于2倍正常值，且ALT和A LP的比值大于5 • 淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和A LP的比值小于2 • 混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍 正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之间
HBV再激活的机制
• 机体的免疫功能被抑制，HBV在体内大量复制 • HBV DNA中含有糖皮质激素的应答成分,皮质激素会作用于HBV DNA,激活HBV基因表达，使HBV再度活跃。 • 抗淋巴细胞单克隆抗体及针对肿瘤坏死因子单克隆抗体，不 论单用或联合细胞毒药物均可引起HBV再激活。 • 化学治疗药物本身对肝脏有一定的损害，可能成为启动因素， 打破了肝细胞内HBV免疫耐受状态。如体外实验结果表明蒽环 类抗生素能以剂量相关方式刺激HepG2来源的2.2.15细胞分泌 HBV DNA。 • 单纯免疫抑制剂可以诱导HBV复制增加和疾病激活，但比肿瘤 化疗中的发生率要低一些，化疗抑制免疫系统使病毒复制， 还有肿瘤本身的免役受损因素。
•
•
HBV阳性患者的化疗
拟 行 免 疫 化 疗 检 测 H Bs Ag ,H Bc Ab 全 部 阴 性 任 一 项 阳 性 应用免疫化疗 同时检测HBV
HBV DNA拷 贝水平升高
咨询肝病医生，抗病毒治疗 或同时抗肿瘤化疗
每月定量检测 乙肝病毒载量
13
DILI的高危人群
年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高 于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自 免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下 降，如蒽环类药物、5氟尿嘧啶等 肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等
肝损伤的修复
• 肝脏的再生修复能力是非常惊人的， 手术切除脊椎动物部分肝脏的肝脏 损伤模型的肝脏通常在5至7天的时 间内就能够得到恢复！ 基本上可以被分为两大阶段：第一 个阶段是诱导期（inductive phas e），这个过程大约持续1至3天， 在此阶段肝细胞会大量再生、增殖， 肝细胞数量迅速增加；第二个阶段 是血管生成期（angiogenic phas e），在这个阶段主要形成新生血 管，以及其它肝脏组织内的非肝脏 细胞，包括各种支持细胞、间质细 胞等，促进肝脏组织的再生和修复。
• 2013年回顾分析38个国 家，6370例肝衰竭患者
• 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤药 物位居第2位(11.9%)[2]
[1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54. [2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
•
肝损伤的细胞学应答
• 肝脏损伤修复反应因损伤程度的 大小而异。
• 当肝脏受到外界刺激出现损伤时，成 熟肝实质细胞分裂迅速增殖以弥补丢 失的肝细胞。 当肝脏受到严重损伤，成熟肝细胞连 续丢失或／和生长反应被抑制时，小 肝细胞被激活、扩增。 肝脏大部分被毁损或由于某些原因使 肝细胞增生受到抑制，肝脏干细胞则 被激活、增生，产生卵圆细胞，并进 一步分化为肝细胞和胆管细胞。
* 无类固醇，细胞毒， 抗淋巴细胞单克隆抗体 * 基线 HBV DNA，ALT 正常
• 延迟干预：转氨酶升高后治疗
不能降低肝炎发生率和化疗中断率
• 预防用药：化疗开始前一周
HCV再激活
• • • • 尽管因HCV再激活所致严重肝炎已见个案报道，化疗及免疫抑制与HCV再激活的关系不 如HBV再激活那样清楚。 研究报道抗HCV阳性的血液恶性病治疗与轻度肝功能异常相关者为18%。 另一报道，32/33例患者以HCVRNA阳性和ALT升高为表现，然而，仅一例患者以原有 肝炎严重再激活为特征， 由此，尽管化疗可能与肝功能异常相关，HCV再激活似乎不是主要问题。HCV感染在接 受高剂量化疗和造血干细胞移植患者中似乎增加发生静脉闭塞症（VOD)的危险性。 在器官移植后的背景下，免疫抑制治疗可能在加速肝病进展方面发挥作用。关于HCV感 染对肾移植患者影响的一项回顾性研究中，HCV抗体携带者与非感染者比较，生存率降 低（20年生存率，63.9% v.s.87.9%）。国外，丙肝相关肝衰竭是肝移植的最主要的适 应症，约10%的HCV感染受体由于丙肝相关性移植物功能丧失而死亡或失去移植物。加 速丙肝进展的危险因素与免疫抑制有关包括急性细胞排斥（ACR)发作治疗、甲强龙脉 冲治疗、OKT3应用。与非HCV感染受体的治疗相比较，HCV感染移植受体与患者存活 下降相关。 有研究报道在免疫抑制的肝移植受体，α 干扰素及利巴韦林可作为丙肝再感染的预防及 治疗措施以降低移植物功能丧失和病人死亡率。肝移植后丙肝复发是一种进展性疾病， 20%未行抗病毒治疗的患者在5年内发生肝硬化，故移植患者，再发HCV感染的治疗是 生存最重要的决定因素。
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，并且伴随 以下之一情况发生： •肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性脑病） •因DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等）
因DILI引起的死亡或肝移植
5
严重致死
HEPATOLOGY 2010;52:730-742
DILI 基本病理
• 变性、坏死、炎性细胞浸润 • 再生、修复
Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164； Hussain Z, Indian J Exp Biol. 2003 Nov;41(11):1226-32
合并基础疾病
非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等 病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)， HBV DNA 升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml
• • • • • 无预防治疗 预防性治疗 HBV再活动 41-100% 0-40% 肝衰竭 24-100% 0-28% 肝病相关死亡 0-50% 0% 停止化疗 11-20% 2-6% 总死亡率 6-100% 0-35%
控制HBV激活的三种治疗方 法
• 早期疗法：当DNA /ALT- 开始治疗
无法预防所有肝衰/坏死 只适用于“最低风险” ：
化疗中HBV再激活的自然史
化疗 甾体类固醇 粒细胞减少恢复 停用类固醇
坏死
急性肝衰竭 慢性肝炎 肝硬化
ALT
HBV DNA
免疫抑制
0 4
急性肝炎 免疫反跳
52 100
恢复
8 12 16 20 24 28 32 36
化疗后时间（周）
血清HBV DNA峰值的出现与肝炎发生的时间间隔是可变的
进行HBV再激活干预的作用
乙型肝炎再激活发生率
标志性研究1980年代来自香港。前瞻性研究 了100例淋巴瘤行化疗者的病毒学、血清学 和生化学标志。在化疗期间或化疗后不久， 27例HBsAg阳性者中48%发生HBV再激活；51 例带乙肝康复期血清标志者，即HBsAg阴性 但抗HBc阳性，发生2例HBV再激活并HBsAg转 阳性。本研究中半数的再激活病人有黄疸， 其中20%死亡，远高于典型的乙型肝炎急性 活动。
DILI的严重度分级
序号 严重分级 定义
1
2 3
轻度
中度 中重度
ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.5
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，或 INR≥1.5 ALT、碱性磷酸酶、血浆总胆红素和INR升高，且因DILI延长了住 院时间
4
重度
肿瘤药物性肝损伤高危人群及易感因素
中国DILI数据
汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文；共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.