恶性黑色素瘤治疗新药CTLA-4抗体Ipilimumab的研究进展
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展齐忠慧;斯璐【摘要】恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善.目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开.Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗.该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】7页(P997-1003)【关键词】恶性黑色素;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫联合治疗【作者】齐忠慧;斯璐【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度极高，全球每年新发病例约20万例，我国每年新发病例达2万例[1]。
早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival，OS)较高，晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%～29%，ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%～19%。
传统化疗单药总体反应率(overall response rate，ORR)均小于20%，BRAF抑制剂的ORR虽达50%，但存在爆发性耐药问题。
白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广[2-3]。
相比之下，以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS，降低死亡及复发风险，改善无进展生存期(progression-free survival，PFS)。
转移性肾癌免疫治疗的研究进展
转移性肾癌免疫治疗的研究进展肾癌是一种恶性肿瘤，其发生率逐年增加。
在早期诊断和手术治疗的情况下，肾癌可被完全治愈。
然而，对于进入晚期、转移性的肾癌患者，手术已经不再是一个有效的治疗方案。
随着免疫治疗的进步，许多新型免疫疗法已被广泛研究和应用于肾癌的治疗。
本文将总结转移性肾癌的免疫治疗研究进展，包括抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和特异性肿瘤细胞疫苗。
抗CTLA-4抗体CTLA-4是一种抑制T细胞活性的共刺激分子，它通过竞争性结合CD28共刺激分子，抑制T细胞反应。
在肿瘤微环境中，CTL-4被高表达，导致T细胞免疫耐受。
因此，抗CTLA-4抗体可以通过阻断CTL-4信号通路，激活T细胞的免疫应答，抗肿瘤作用。
Ipilimumab是第一个抗CTLA-4抗体，已被美国FDA批准用于晚期转移性肾癌治疗。
研究表明，Ipilimumab治疗肾癌可以显著提高患者的生存率和生存期。
然而，该药物也有可能导致严重的免疫毒性反应，包括自身免疫性疾病和免疫相关性的副作用。
抗PD-1抗体PD-1是另一种免疫检查点分子，其通过竞争性结合PD-L1和PD-L2配体，使T细胞失去免疫应答。
由于肿瘤细胞可以通过调节PD-L1表达来逃避免疫监视，抗PD-1抗体可以通过阻断PD-1和PD-L1配对，恢复T细胞的免疫应答，抑制肿瘤生长。
Nivolumab和Pembrolizumab是目前应用最广泛的抗PD-1抗体。
研究表明，单用Nivolumab治疗晚期转移性肾癌患者可显著提高患者的总生存期和生存率。
此外，Nivolumab与Ipilimumab联合治疗在肾癌治疗中也被广泛探讨。
研究显示，联用Nivolumab和Ipilimumab可以提高治疗手段的疗效，但也会增加患者的免疫毒性反应、副作用和治疗成本。
特异性肿瘤细胞疫苗特异性肿瘤细胞疫苗被认为是一种有效的肿瘤免疫治疗方法。
这种疫苗可以由肿瘤组织、肿瘤细胞或肿瘤相关抗原制备，通过激活T细胞的抗原特异性杀伤作用，诱导肿瘤细胞的免疫消除。
CTLA-4抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展
CTLA-4抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展发表时间：2020-05-19T16:08:43.297Z 来源：《健康世界》2020年7期作者：李元[导读] 目前以肿瘤疫苗和单克隆抗体为代表的特异性免疫疗法在临床上得到广泛应用,并显示出良好的发展前景[1]。
【摘要】：目前以肿瘤疫苗和单克隆抗体为代表的特异性免疫疗法在临床上得到广泛应用,并显示出良好的发展前景[1]。
ctla-4是一种重要的免疫检查点，能够下调免疫应答。
如今免疫检查点抑制剂，如CTLA-4抑制剂对于肿瘤展现了优秀的治疗成果。
然而，在治疗过程中免疫有关不良事件也成为新的问题。
本文主要针对CTLA-4和CTLA-4抑制剂在恶性黑色素瘤、肝癌、肺癌和结直肠癌等的免疫治疗研究进展作一综述。
【关键词】免疫治疗；免疫检查点；CTLA-41 CTLA-4概述在表达人和小鼠CTLA4基因的CTLA4H/M小鼠中，CTLA-4抑制剂结合人而非小鼠CTLA-4的抗体能有效地诱导Treg缺失和Fc体依赖性肿瘤排斥反应[2]。
肿瘤患者血清中可溶性CTLA-4(soluble CTLA-4,sCTLA-4)的表达水平升高,可能通过双重影响B7-分化群28(B7-cluster of differentiation 28,B7-CD28)和B7-CTLA-4信号成为恶性肿瘤发生和发展的一个重要因素[3]。
2 CTLA-4抗体在肿瘤免疫治疗中的应用2.1恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤是一种皮肤肿瘤，发病率呈上升趋势[4]。
Ipilimumab，首次被用于在临床上治疗晚期恶性黑色素瘤的药物，是一种CTLA-4抑制剂，通过促进T细胞活化，提高患者免疫能力[5]。
而其他几种识别CTLA-4抗体的药物Tremelimumab[6]等也正在引起关注。
其原理是T细胞活化后CTLA-4表达上调，CTLA-4可以竞争结合在B7上，阻断T细胞受体信号，抑制IL-2的基因转录和T细胞的增值[7]。
免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用与疗效评估
免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用与疗效评估随着医学科技的迅猛发展，肿瘤治疗领域也取得了显著的进展。
免疫检查点抑制剂作为一种新兴的肿瘤治疗方法，已经引起了广泛的关注。
它通过激活免疫系统，抑制肿瘤细胞逃避免疫清除的机制，显著改善了某些肿瘤类型的治疗效果。
本文将着重讨论免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用和疗效评估。
首先，免疫检查点抑制剂的应用已经得到了临床试验和病例实证的支持。
例如，CTLA-4抗体即免疫检查点抑制剂ipilimumab已经获得美国FDA的批准用于黑色素瘤的治疗。
另外，PD-1抗体（如nivolumab和pembrolizumab）和PD-L1抗体（如atezolizumab和avelumab）也已在多种恶性肿瘤的治疗中展示出显著的疗效。
这些结果表明免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中具有巨大的潜力，可以为患者提供更有效的治疗选择。
其次，对于免疫检查点抑制剂的疗效评估起着至关重要的作用。
疗效评估可以帮助医生确定患者是否适合接受免疫检查点抑制剂治疗，并监测治疗的效果。
免疫检查点抑制剂的疗效往往通过评估肿瘤的生存期、复发率和进展率等指标来进行评估。
首先，生存期是评估肿瘤治疗效果的重要指标之一。
临床试验和病例实证已经表明，免疫检查点抑制剂治疗可以显著延长患者的总生存期。
一项针对晚期黑色素瘤患者的研究发现，接受ipilimumab治疗的患者5年生存率为34%，与化疗组相比明显增加。
类似的结果在其他癌症类型中也得到了验证，进一步证明了免疫检查点抑制剂治疗对肿瘤的生存期具有积极影响。
其次，复发率和进展率也是疗效评估的重要指标。
免疫检查点抑制剂治疗可以显著降低肿瘤的复发率和进展率。
例如，针对非小细胞肺癌的一项研究发现，接受PD-1抗体治疗的患者的复发风险降低了43%。
类似的结果也在其他肿瘤类型中得到了证实，进一步证明了免疫检查点抑制剂在防止肿瘤复发和进展方面的疗效。
然而，尽管免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中显示出了明显的疗效，但仍然存在一些挑战。
肿瘤免疫治疗新进展
肿瘤免疫治疗新进展随着人们对肿瘤免疫治疗研究的深入，越来越多的新发现和新技术逐渐被应用到了临床实践中，为癌症患者带来了新的希望。
在这篇文章中，我们将会谈到肿瘤免疫治疗的新进展，并探讨它们对于未来癌症治疗的意义。
1、免疫检查点疗法免疫检查点疗法是目前最热门的肿瘤免疫治疗方法之一，它通过抑制T细胞受体上抑制性分子（CTLA-4、PD-1等）的作用，从而激发免疫系统对癌细胞的攻击。
而针对这一领域的不断深入研究同样带来了不少值得期待的新进展。
事实上，在所有的肿瘤免疫治疗方法中，免疫检查点疗法是应用最为广泛的。
目前已有多种抗PD-1和PD-L1单抗被批准上市，并在多种癌症治疗中得到了广泛应用。
最近，又有一些针对CTLA-4的单抗药物被批准上市，进一步丰富了临床应用选择。
此外，还有一些新型的免疫检查点药物正在研究中，比如说目前正在开发的双特异性抗体是一类新型免疫治疗药物，它能够同时与PD-1和CTLA-4结合，从而发挥更为强大的免疫抗肿瘤作用。
同时，这类新型药物还具备更好的副作用控制特性，能够为肿瘤患者带来更为理想的治疗效果。
2、CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种利用改造后的T细胞攻击肿瘤细胞的新型肿瘤免疫治疗方法。
虽然该疗法的应用范围还不太广泛，但是其对于特定类型的癌症治疗，尤其是一些血液系统肿瘤（如淋巴瘤、白血病等）的治疗效果令人瞩目。
最新研究表明，CAR-T细胞疗法的广泛应用及改良将是未来肿瘤免疫治疗领域的重要方向之一。
比如， CAR-NK细胞疗法，即将NK细胞与CAR-T细胞结合起来，能够实现更为广泛的T细胞治疗效应，而且后者副作用较大的问题得到有效缓解。
3、新型免疫治疗方法不仅在免疫检查点和CAR-T细胞疗法方面，另外一些肿瘤免疫治疗方法的应用研究也在不断深入中。
例如，越来越多的肿瘤免疫疗法尝试结合其他治疗方法，如化疗、放疗等，以期取得更好的疗效和安全性。
此外，有关新型免疫治疗方法的研究也在向多个方向拓展：①利用微生物进行肿瘤免疫治疗除了前面提到的肿瘤免疫治疗技术，研究者还在利用微生物对肿瘤免疫治疗进行改进。
新一代免疫疗法治疗癌症的进展
新一代免疫疗法治疗癌症的进展癌症是一种严重威胁人类生命健康的疾病，长期以来一直是医学界的难题。
传统的治疗方法包括手术、放疗和化疗等，虽然这些方法也有一定的疗效，但是常常会带来副作用，且不能完全治愈病患。
近年来，基于免疫学原理的新一代免疫疗法得到了迅速发展，并逐渐成为治疗癌症的重要手段。
一、免疫学原理免疫学原理是新一代免疫疗法的基础，它是研究机体免疫系统如何识别和攻击病原体、细胞和分子等外来物质的学科。
在这一原理基础上，免疫疗法的理念就是让机体自身的免疫系统来杀死癌细胞，从而达到治疗癌症的目的。
目前，主要有三种新一代免疫疗法：抗CTLA-4抗体疗法、抗PD-1/PD-L1抗体疗法和CAR-T 细胞疗法。
二、抗CTLA-4抗体疗法CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）是一种表达在T淋巴细胞表面的重要调节分子，能够通过与B7分子结合而抑制T细胞的活化和扩增。
而抗CTLA-4抗体疗法就是通过抑制CTLA-4的功能，来增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
目前，抗CTLA-4抗体疗法已经成功用于恶性黑色素瘤治疗，并取得了一定的疗效。
三、抗PD-1/PD-L1抗体疗法PD-1（programmed cell death protein-1）和PD-L1（programmed death-ligand 1）是一组重要的分子对，PD-1位于T淋巴细胞表面，PD-L1则广泛表达于肿瘤细胞和免疫细胞表面。
当PD-1与PD-L1结合时，就能抑制T细胞的活化和扩增，从而影响其攻击癌细胞的效力。
而抗PD-1/PD-L1抗体疗法就是通过抑制PD-1/PD-L1的结合，来增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
目前，抗PD-1/PD-L1抗体疗法已经成功用于多种癌症的治疗，并在某些类型的肿瘤中表现出了令人鼓舞的疗效。
四、 CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种新兴的免疫疗法，它通过工程化的T细胞来攻击癌细胞。
口腔颌面-头颈黏膜黑色素瘤的诊治现状和进展
口腔颌面-头颈黏膜黑色素瘤的诊治现状和进展郭伟;宋浩【摘要】口腔颌面-头颈部是黏膜黑色素瘤的高发部位，该病侵袭性强，易发生区域和远处转移，预后很差，临床治疗有很大的难度。
经过多年的临床经验总结，口腔黏膜黑色素瘤的综合序列治疗方法已经形成，治疗效果有所提高。
近年来，随着分子生物学的迅速发展，肿瘤的分子诊断和靶向治疗取得了巨大突破，尤其是小分子抑制剂和免疫调节治疗的发展，打开了晚期黑色素瘤治疗的突破口。
目前，口腔颌面-头颈黏膜黑色素瘤的治疗已向个体化治疗的方向发展。
%Oral and maxillofacial-head and neck are region with high incidence of mucosal melanoma. The neoplasm is rare but aggressive, with high incidence of regional or distant metastasis. The prognosis is extremely poor. Combined serial therapy had been established which had improved the outcome of patients. In recent years, with the rapid development of molecular biology, molecular diagnosis in oncology and targeted therapy, especially on pharmacological inhibitor and im-munomodulation, had achieved major progress in the treatment of advanced melanoma. At present, personalized medicine is being introduced into the treatment of oral and maxillofacial-head and neck mucosal melanoma.【期刊名称】《口腔颌面外科杂志》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】5页(P85-89)【关键词】口腔颌面-头颈部;黏膜;黑色素瘤;靶向治疗;免疫调节;个体化治疗【作者】郭伟;宋浩【作者单位】上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科，上海200011;上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科，上海200011【正文语种】中文【中图分类】R781.5;R739.85doi:10.3969/j.issn.1005-4979.2015.02.001［Abstract］Oral and maxillofacial-head and neck are region with high incidence ofmucosalmelanoma.The neoplasm is rare but aggressive，with high incidence of regional or distantmetastasis.The prognosis is extremely bined serial therapy had been established which had improved the outcome of patients.In recent years，with the rapid development of molecular biology，molecular diagnosis in oncology and targeted therapy，especially on pharmacological inhibitor and immunomodulation，had achieved major progress in the treatment of advanced melanoma.At present，personalized medicine is being introduced into the treatment of oral and maxillofacial-head and neck mucosalmelanoma.［Keywords］oral and maxillofacial-head and neck region；mucosa；melanoma；targeted therapy；immunomodulation；personalized medicine恶性黑色素瘤近年来发病率呈逐年上升趋势，全球每年约有160 000新增病例，死亡人数高达48 000人［1-2］。
黑色素瘤治疗方法的研究
黑色素瘤治疗方法的研究于静;朱艳华;阎雪莹【摘要】To hhelp the majorities of clinicians learn methods of melanoma treatment and dis-cuss the treatment the cause of the main factors of melanoma incidence and clinical routine treatment was described in this article , and local excision , chemotherapy , gene therapy and vaccine therapies for highlights .Local excision is a clinical routine treatment , but the prog-nosis is poor , which is a basic mean of treatment .Melanoma is not sensitive to chemotherapy that is inefficient .But combination therapy has certain significance .Gene therapies have ob-tained clinical applications , but with no directivity , and are difficult to control the efficiency of gene transfer .Melanoma vaccine is a control method rather than therapy , and has limita-tions in the treatment of melanoma .Method of melanoma treatment is various , but each method has its advantages and disadvantages .An appropriate therapy according to the actual situation of patients is particularly important in the treatment .%为帮助广大临床工作者对黑色素瘤治疗方法的学习，并对治疗方法存在的问题进行讨论。