中美专家联合实验发现肺癌耐药基因
中美肿瘤治疗差异
中美肿瘤治疗差异近年来越来越多的中国“富人患者”会选择去美国看病，而这其中最多的是癌症患者，他们大多都处在癌症的中晚期，在经历国内各种“看病折磨”后，带着最后一丝希望去美国进行治疗。
本文对中美癌症治疗多个方面进行对比，从中不难发现中美肿瘤治疗差异到底在哪里，这种差异可能并不是在治疗的仪器与设备上，更多的是与体制、经济差距、理念等有关。
治疗理念在中国，现在癌症治疗理念主要是规范化治疗，这个病一般都是怎么治的我就怎么治，我能做什么我就做什么；医生在做任何治疗决定时，都可能会带着“自保”的心理，即治不好跟我也没太多关系，因为现在行业治疗现状和方案就是这样。
而美国的肿瘤治疗强调个体化治疗，我应该做什么就做什么。
美国治疗过程中，各个科的医生会坐在一起针对你的具体病历来分析，从而决定适合你的最佳方案。
在中国，如果病人首先看外科医生，这个病人多半会进行手术治疗，而先看肿瘤内科则很可能首先进行化疗。
而在美国，病人应该先做什么治疗就会得到什么治疗，与先看哪个科没有太大关系。
生存率有数据显示美国的肿瘤5年平均生存率为80%，而中国的肿瘤5年生存率仅为20%。
这个差别主要体现在初诊的分期上。
美国病人看医生的频率是中国人的三倍，很多病都可以在早期发现，及早发现，治愈的可能越大。
同时也跟国内医疗理念、医生治疗的不规范等有关系。
就医流程国内和国外的看病流程一样，都是需要预约/挂号，像北京大学肿瘤医院这样的国内权威医院专家最早可提前3个月预约，根据不同医生的时间安排，挂号的难易度也不同。
一些医生会与助手一起共同出诊，病人可把具体检查结果和原始病情先与助手交流，然后再向医生进行更有针对性的咨询，病人平均与医生沟通的时间为10分钟。
后续若有任何疑问的地方，也可以向医生的助手询问。
中国病人申请去美国看病，需要将相关患者病情资料进行翻译并按照要求装订邮寄；待通过院方审核后会给患者发具相关邀请函以办理签证，基本上所有符合治疗要求的病人都可以申请成功。
非小细胞肺癌耐药机制及其逆转耐药的研究进展
据中国肿瘤登记中心2018年发布的数据显示，肺癌在我国男性肿瘤发病患者中占首位，在女性中位列第三［1］。
按照病理类型，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）约占80%［2］。
靶向治疗、细胞治疗和免疫治疗的快速发展为患者带来了希望，但目前化疗仍然是NSCLC 治疗的主要手段。
肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是导致临床化疗失败的主要原因。
因此，对多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）机制的研究仍是当今肿瘤研究领域的一个热点。
肺癌的MDR 机制涉及膜转运蛋白介导的药物外排泵、酶介导的肿瘤细胞解毒和DNA 修复功能增强、凋亡调控基因异常、信号转导因子发挥抗凋亡机制等多种途径，这些途径中的关键基因和蛋白都与诱发肿瘤细胞形成耐药表型相关［3，4］。
本文就近年来有关肺癌MDR 的机制研究及中药在逆转NSCLC 耐药性方面的研究进展作一简单综述。
1ATP 结合盒转运体蛋白ATP 结合盒转运体（ATP-bingding cassette transport ，ABC 转运体）蛋白家族是一大类跨膜蛋白，广泛存在于各种生物体。
ABC 转运体利用ATP 水解产生的能量将底物（包括抗癌药物）从细胞内排出，使细胞内药物的浓度降低，在肿瘤细胞表现为耐药。
在ABC 转运蛋白家族中研究较多的是磷酸化糖蛋白（phosphorylated glycoprotein ，P-gp ）、MDR 相关蛋白（multidrug resistance-associated protein ，MRP ）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）等。
这些细胞膜药物转运蛋白均依赖ATP 供能发挥“药泵”作用，能把进入细胞内的药物排出细胞外，降低细胞内药物浓度，导致药物细胞毒作用减弱甚至丧失，降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而导致肿瘤细胞耐药［5］。
【肺癌进展报告2021】靶向耐药并非穷途末路！EGFR-TKI耐药应对策略大盘点
【肺癌进展报告2021】靶向耐药并非穷途末路！EGFR-TKI耐药应对策略大盘点靶向治疗的出现，给肺癌治疗领域带来重大突破。
表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的突变，靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是这部分患者的首选治疗。
令人遗憾的是，无论是一代和二代EGFR-TKIs，还是三代EGFR-TKI，用的时间久了，多数病人不可避免地会发生耐药。
不过，靶向耐药并非穷途末路！EGFR-TKI耐药的机制是什么？一旦发生耐药，该如何应对？下文将一一为大家盘点。
一、EGFR突变以及次第涌现的三代EGFR-TKI▲▲▲EGFR属于酪氨酸激酶型受体，在哺乳动物的正常组织广泛中表达。
在正常细胞中，EGFR受体和配体结合，信号通路激活，促使细胞生长、增殖，但完成使命后就会收到指令立即关闭。
当EGFR发生突变时，受体不再需要服从其它信号的控制，自己不停地发出信息，让细胞不受控制地拼命生长，正常细胞就变成了癌细胞。
EGFR突变是NSCLC患者最常见的驱动基因改变，高达50%的东亚NSCLC患者可观察到EGFR突变，女性、从未吸烟者或曾经少量吸烟者发生率较高。
EGFR突变主要是指EGFR第18～21外显子上酪氨酸激酶区域的突变，其中第19号外显子的非移码缺失突变和21号外显子的L858R 错意突变为常见突变，约占到EGFR突变的85%～90%，其余的10%～15%的突变则称之为罕见突变，包括G719X、L861Q、S768I 及20外显子插入突变。
EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）主要通过与EGFR酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苷（ATP）竞争性结合，从而阻断EGFR信号通路的传递。
根据药物结合特点和作用位点不同，分为第一代、第二代和第三代EGFR-TKI。
第一代EGFR-TKI可逆性地抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，代表性药物为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。
第二代EGFR-TKI不可逆地抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，同时对ERBB家族的其它成员产生抑制作用，代表性药物为达克替尼和阿法替尼。
肺癌的靶向药物耐药机制研究
肺癌的靶向药物耐药机制研究肺癌是一种常见且具有高度致死性的恶性肿瘤，迅速成为全世界最常见的癌症之一。
尽管过去几十年来肺癌的治疗取得了一些进展，但其治愈率仍然较低。
靶向治疗作为肺癌治疗的一种新型手段，具有明显的优势，但在实践中，研究人员发现患者往往会出现药物耐药的情况，限制了靶向药物的应用。
本文将对肺癌的靶向药物耐药机制进行研究。
一、肺癌的靶向药物肺癌的靶向药物是一类能够针对肺癌细胞上特定基因改变或表达异常的分子靶点的药物。
这些靶向药物通过抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡或抑制血管生成等机制，达到治疗肺癌的效果。
目前常用的肺癌靶向药物主要包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、ALK抑制剂、KRAS抑制剂等。
二、靶向药物耐药机制1. 基因突变肺癌细胞中的基因突变是导致靶向药物耐药的主要原因之一。
EGFR基因突变是EGFR抑制剂治疗有效的预测因子，但耐药突变（如T790M突变）的出现会导致对EGFR抑制剂的耐药。
类似地，ALK基因突变也与ALK抑制剂的耐药存在密切关联。
2. 激活替代信号通路肿瘤细胞可以通过激活替代信号通路来绕过靶向药物的抑制作用。
例如，EGFR抑制剂对于上皮生长因子表达不活跃型的细胞有效，但对KRAS突变细胞则无效，因为KRAS突变使肿瘤细胞通过激活其他信号通路来获得增殖能力。
3. 癌细胞异质性癌细胞异质性是指肿瘤内部存在不同亚克隆的现象。
在靶向治疗中，某些亚克隆具有耐药突变，从而导致在治疗过程中出现耐药。
此外，亚克隆间的细胞竞争和发生突变的概率也是影响治疗效果的因素。
4. 肿瘤微环境肺癌微环境的改变也可能导致靶向药物的耐药。
例如，肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子的变化可能使癌细胞对药物产生耐药。
此外，肺癌细胞与免疫细胞之间的相互作用也可能影响靶向药物的疗效。
三、克服靶向药物耐药的策略为了克服肺癌靶向治疗中出现的耐药问题，研究人员采取了一系列策略，包括：1. 多靶点抑制：通过同时抑制多个信号通路，以避免肿瘤细胞通过替代通路逃避靶向治疗的作用；2. 药物联合应用：将靶向药物与放疗、化疗或免疫治疗等其他治疗手段结合，以增强治疗效果；3. 新型靶向药物的开发：研究人员不断探索新的靶向药物，以应对现有药物的耐药问题；4. 基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，修复或改变肺癌细胞中的耐药突变，以恢复对靶向药物的敏感性。
美国著名癌症中心发现联合两种表观遗传抑制剂逆转了肿瘤免疫逃避,强效治疗肺癌
Cell：美国著名癌症中心发现联合两种表观遗传抑制剂逆转了肿瘤免疫逃避，强效治疗肺癌订阅号APExBIO研究意义近日，来自美国约翰霍普金斯大学悉尼金梅尔综合癌症中心（The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center）的研究团队设计了一个新的顺序联合治疗方案——DNA甲基转移酶抑制剂（先）+HDAC抑制剂（后）——对非小细胞肺癌（NSCLC）具有强大的治疗效果。
该联合表观遗传治疗逆转了肿瘤免疫逃避，调节T细胞耗竭表型转向为记忆和效应T细胞表型，实现了通过阻止MYC驱动的细胞增殖和增强免疫信号传导介导的强大抗肿瘤免疫应答。
这些数据对于肺癌领域尤其是免疫相关的研究具有重大的意义，将表观遗传和免疫治疗相结合有望造福于更多的肺癌患者。
该论文发表于《Cell》。
图1 DNMTi+HDACi攻克肺癌的总机制肺癌（lung cancer）是一种常见的肺部恶性肿瘤，其发病率和死亡率增长最快，是威胁人类生命的最大恶性肿瘤之一。
免疫检查点（immune checkpoint）治疗的出现是一个巨大的进步，但只有极少数患者受益。
因此，寻求一个可以增强抗肿瘤免疫力并增加对免疫检查点治疗反应的高效组合是肺癌研究领域甚至其它肿瘤领域面临的主要挑战。
联合表观遗传治疗方案最常用的是用DNA甲基转移酶抑制剂（DNA methyltransferase inhibitors ，DNMTis）联合组蛋白脱乙酰酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACis），前提是后者可以增强异常基因启动子DNA甲基化介导的异常沉默基因的重新表达。
然而，在HDACis的特定药理学特征、最佳给药策略以及与DNMTis最大协同作用的潜在机制这些方面，目前尚未引起重视。
锌螯合HDACis包含三大类：苯甲酰胺（benzamide），异羟肟酸（hydroxamic acid）和环四肽（cyclic tetrapeptides）。
华裔博士杨平发现肺癌致病基因
ｏ 针对 防癌 的体检
据专 家 统计 ，我 国 每 年 新 发 恶 性 肿 瘤 约 ２ ０万 例 ， ０ 每 年约 有 １ ０万人 死 于癌 症 。恶 性 肿瘤 在 其 早期 的 发 生 ５
发 展过 程 中 ，常常 会有 一 些提 示 信 号 ，只要 抓 住这 些蛛
丝马迹 ，做到早 期发现 ，就可 以将肿瘤扼 杀于 萌芽状 态 。
蛋 白测定 对肝癌价 值较 大 ，做 乙肝病毒 ＤＮＡ定 量检 测可 以判断乙肝是 否处于 活动状 态 。
瘤 的 ８ ％，所 以 可 以将 防癌 重 点 先放 在 这 些 器官 上 。建 ０ 议 ４￣ ０岁的体检 者做一次肠 镜检 查 。 ５５
ｏ 体检 完了应该 怎么办
现 在很 多人 有 自主 体检 意 识 ，但仍 有 一些 人 因为 忙 于 工作 或缺 乏 自我 保健 意 识 ，不 重视 体 检或 被 单位 强拉 去体检 ，过 后也 不关 心体检 结果 ，一 次体检 三五 年无 忧 ， 体检 报 告随 手 就 仍 ，对 体 检 结论 上 的临 界指 标 和 医生 的 提示 不 予重 视 ，只要没 有 查 出大 病 就万 事 大吉 了 。殊 不 知体 检 的 目的就 是 未 雨 绸缪 ，防 患 于未 然 。找 到疾 病 出 现 的 苗 头 ，在 尚可 逆转 的 时期 进 行调 治 ，使 其 向好 的 方
・
略 知 医理 一 二 ， 可 防 未 病 八 九 ・
华裔博 士杨 平发现肺癌 致病 基 因
全球 每 年 有 四分 之 一 死 于肺 癌 的人 是 非吸 烟人 士 ．如 此 高 比例 的 不 吸 烟 者 患 肺 癌 死 亡 ， 让 各 国 研 究 研 究 结 果 发 现 ，肺 癌 患 者 肺 部 组 织 的 ＧＰ Ｃ５水 平 比 正 常 肺 部 组 织 低 了 一 倍 。 于是 得 出结 论 ，认 为 非 吸 烟 者 的 ＧＰ Ｃ５水 平 较 低 是 导 致 肺 癌 的 原 因 之 一 。 实 际上 ，早 在 ２ ０ ０ ９年 《临床 癌症研 究 》杂志 的 ９ 月刊 上 就 发 表 了 一 篇 论 文 ， 解 释 不 吸 烟 人 士 与 烟 民 患 肺 癌 的 原 因有 很 大 区别 。 但 确 认 某 个 特 定 基 因 能 影 响
我国赴美学者锁定癌症治疗药物新靶点
（ 科技 日报 ）
该校学者的 （－ Ｎ ｓ （ Ｒ ａ ｅ对离体砂梨 不亲和性花粉管线粒 体和 Ｓ 核 ＩＡ的影响》研究论文 。 ） Ｎ 据 论文第 一作者 、南 京农业 大学在 校博 士生王 春雷介 绍，梨是亚洲及我 国主栽 果树之一 ，是典型的 自花授粉 不结 实性 果树 ，田间 白花授 粉坐果率极低 。因此在生产上 需要合 理配 置授 粉树或进行人工辅助授粉 。 但人工授粉需要花 费很 多劳力，同时也常因授粉树配置 不当，花期不 良，气象 条件 影响，昆虫传 粉或人工授粉不及 时等 原因造成减产 。 提高 梨的产量和品质 ， 需要掌握梨 白花授粉不结实 的原 因。张绍铃教授领导 的南京 农大梨工程 中心经 多年研 究 ， 成 中国科 学家尝试用 中药治疗奶 牛的细菌 性疾 病，旨在遏 制在奶 牛身上滥 用抗生素 ， 减少牛奶 中的药物 等化学物质残
“ －Ｎ ｓ ”，并在 实验室建立 了一套梨 “ 亲繁殖 ”不 结 ＳＲａ ｅ 近
养殖示 范基 地切断了对奶牛 的所有抗 生素供 给， 只用中草药 治疗感 染细 菌性炎症的奶牛 ， 饲料 中也严格 不添 加三聚氰胺 或尿素 。示范生产 的牛奶达 到了零 残留 ， 供应给 企业生产安
从 自然界寻找在驯化 中遗 失了的重要基 因， 也就是物种 问基
因的转移和互相利用 。 通过染色 体工程可 以有效地将栽 培和
野生近缘种中的优异基 因转移 到 目标栽培物 中， 创造 出在遗
传学研究和育种 中有利用价值 的种 质材 料 。 我国具有 ５ ０多年历史 的小 麦远 缘杂交与染色 体工程 ， 在上个世纪 ８ Ｏ年代也 曾有过一 段辉 煌 。但是 ，到上个 世纪 ９ Ｏ年代初 ，基因工程育种抗 虫棉与抗除草剂 大豆成功选 育 与推广，吸 引了人们 的注意力 ，染色 体工程被列入常规育种 的范畴， 自 “ 九五 ”开始 即未再立 项。 “ 植物染色体工程在未来仍将 发挥 重要作用 ， 但这种潜 力的发挥 有赖 于常规染色体工程与新 兴学科的交叉和结合 ，
肺癌靶向治疗后产生耐药性怎么办？
肺癌靶向治疗后产生耐药性怎么办？肺癌已经成为危害人类生命健康的无情杀手，它夺走了无数鲜活的生命，然而当靶向治疗出现时，给众多患者带来了新的希望。
至今，靶向治疗已经成为肺癌治疗的主要手段之一，其中也有很多患者受益于靶向治疗。
但是，在靶向药物层出不穷的背后，其耐药性成了不可避免的问题。
根据专家介绍，分子靶向药物是通过抑制肿瘤细胞的生长，最后使其死亡来到达治疗效果的。
各种特定的分子靶向药物是针对某种癌细胞的某一个蛋白、某一个分子起作用的，只能抑制肿瘤生长的一条通路而已。
当一条通路受到抑制时，肿瘤细胞会不断自寻“生路”，选择其他通路合成自身生长所需要的物质，久而久之可使分子靶向药物失去作用，即产生耐药性。
这也就是最初的单靶向治疗方法。
最新研究发现，肺癌的传导是多靶点、多环节的调控过程，多靶点抑制剂治疗肺癌效果较单靶点抑制剂治疗肺癌的效果更胜一筹。
因此，多靶点肺癌治疗逐渐成为研究热点，在这种形势下，美罗凯应运而生。
美国克里夫兰癌症研究中心的研究小组以HER2、EGFR、K-RAS、p53、STATs、NFkB、Wnt等信号转导关键分子为切入点，建立用于肺癌等抗肿瘤药物的靶向抗肿瘤高通量药物筛选系统。
研究中心利用上述平台筛选了30,000多个来自于400余种中草药和天然药用植物的单体化合物，得到来自于8种植物的 13 种抑制肿瘤生长的天然产物单体。
最终研究小组幸运地发现一种称为MCBM的天然物质，它在抑制WNT通路的同时，采用多肿瘤信号作用于细胞核内的不同靶点，同时把EGFR、WNT等几种导致肿瘤的信号关闭，扼断肿瘤激活基因，从根部阻断肿瘤细胞传导信号，让原有的癌细胞自然凋亡，并预防癌细胞的复发和转移，同时解决了传统靶向药物耐药性的问题，因而也尤其适用于对单靶点抑制剂产生了耐药性的癌症患者。
这种被称作MCBM的天然物质，就是“美罗凯”的主要成分，纯天然植物提取，具有多靶点作用，能杀灭化疗不敏感或耐药的细胞。
找到ALK钻石突变，战胜肺癌并不难！5种问世靶向药任选！
找到ALK钻⽯突变，战胜肺癌并不难！5种问世靶向药任选！间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因，在肺癌中突变率为3%-8%，更多见于亚裔⾮吸烟的较年轻腺癌患者，常见的突变形式是EML4-ALK的融合。
ALK突变被称为“钻⽯突变”，原因是可选择的靶向药很多，且有些靶向药可逆转上个靶向药的耐药，因⽽可以获得更多的⽣存期。
今天Vicki就给⼤家汇总下⽬前常见的五种ALK激酶抑制剂。
如果基因检测报告有ALK融合突变，请记得必⾸选靶向治疗！ALK突变靶向药⼀代：克唑替尼⼀代：⼆代：⾊瑞替尼、阿来替尼、布加替尼⼆代：三代：三代：劳拉替尼研究中：ensartinib和repotrectinib（TPX-0005）研究中①药品名药品名：Crizotinib（Xalkori）中⽂名：克唑替尼（赛可瑞）中⽂名⽣产商：辉瑞（外）⽣产商其他靶点：ROS1和MET其他靶点中国上市：是，纳⼊医保中国上市②药品名：Alectinib（Alecensa）药品名中⽂名：阿来替尼（安圣莎）中⽂名⽣产商：罗⽒（外）⽣产商中国上市：是，未进医保中国上市③药品名药品名：ceritinib（Zykadia）中⽂名：⾊瑞替尼（赞可达）中⽂名⽣产商⽣产商：诺华（外）中国上市：是，未进医保中国上市④药品名药品名：Brigatinib（Alunbrig ）中⽂名：布加替尼中⽂名⽣产商：武⽥（外）⽣产商中国上市：否中国上市⑤药品名药品名：Lorlatinib（Lorbrena ）中⽂名：劳拉替尼中⽂名⽣产商⽣产商：辉瑞（外）中国上市：否中国上市⾃FDA批准克唑替尼以来，ALK阳性⾮⼩细胞肺癌患者的治疗有了很⼤的改善，⼤⼤延长了⽣存期。
近年来，⼜有多种ALK抑制剂获批，增加ALK阳性肺癌患者的治疗选择，同时，也正接受挑战，对于这些ALK靶向药，到底该⽤谁更获益！⼀分钟看全⽂！⽬前，对于ALK阳性的肺癌患者，⾸选治疗⽅案为克唑替尼，但⼊脑性不强。
如果出现耐药，再考虑⼆代ALK抑制剂阿来替尼或⾊瑞替尼或布加替尼。
MET扩增与非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的相关性
㊃综 述㊃M E T 扩增与非小细胞肺癌E G F R -T K I 耐药的相关性刘东1 王玉波21陆军军医大学基础医学院五大队,重庆400038;2陆军军医大学大坪医院呼吸内科,重庆400042通信作者:王玉波,E m a i l w a n g yu b o _110@163 c o m ʌ摘要ɔ M E T 是一个常见于肺癌患者的原癌基因㊂M E T 扩增与非小细胞肺癌肺癌患者的不良预后有关,其参与了肺癌细胞的增殖㊁存活㊁凋亡㊁侵袭㊁迁移和血管生成㊂研究证实M E T 扩增是一代及三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(E G F R -T K I )的重要耐药机制,患者使用克唑替尼达到克服M E T 扩增所致E G F R -T K I 耐药的效果㊂ʌ关键词ɔ M E T 扩增;表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂;耐药;癌,非小细胞肺D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 09 011C o r r e l a t i o nb e t w e e n M E Ta m p l i f i c a t i o na n dE G F R -T K I r e s i s t a n c e i nn o n -s m a l l c e l l l u n g ca n c e r L i uD o n g 1 W a n g Y ub o 21B a t t a l i o n F i v e o f B a s i c M e d i c a l S c i e n c e s A r m y M e d i c a l U n i v e r s i t yC h o n g q i n g 400038 C h i n a 2D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e D a p i n g H o s p i t a l A r m y M e d i c a l U n i v e r s i t yC h o n g q i n g 400042 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r W a n g Y u b o E m a i l w a n g yu b o _110@163 c o m ʌA b s t r a c t ɔ M E T i s a p r o t o o n c o g e n e c o mm o n l y s e e n i n l u n g ca n c e r p a t i e n t s M E T a m p l i f i c a t i o n i sa s s o c i a t e d w i t h p o o r p r o g n o s i si n p a t i e n t s w i t hn o n -s m a l lc e l l l u n g ca n c e r I t i s i n v o l v e d i n t h e p r o l i f e r a t i o n s u r v i v a l a p o p t o s i s i n v a s i o n m i g r a t i o na n da n g i o g e n e s i so f l u n g c a n c e r c e l l s S t u d i e s h a v ec o n f i r m e dt h a t M E T a m p l i f i c a t i o ni sr e l a t e dt ot h er e s i s t a n c e o ft h ef i r s t g e n e r a t i o na n dt h et h r e e g e n e r a t i o no fe p i d e r m a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r -t y r o s i n ek i n a s e i n h ib i t o r E G F R -T K I P a t i e n t sw e r e t r e a t e dw i t hC r i z o t i n i b t o o v e rc o m e t h e e f f e c t o fM E Ta m pl i f i c a t i o n o n E G F R -T K I r e s i s t a n c eʌK e y wo r d s ɔ M E Ta m p l i f i c a t i o n E p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r -t y r o s i n ek i n a s e i n h i b i t o r R e s i s t a n c e C a r c i n o m a n o n -s m a l l -c e l l l u n gD O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 09 011肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一㊂在我国,肺癌每年的新增病例为70 5万,死亡病例为56 9万,是恶性肿瘤发病率和病死率之首[1]㊂近年来,随着分子生物学的发展,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(e pi d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r -t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r ,E G F R -T K I )在非小细胞肺癌(n o n -s m a l l c e l ll u n g ca n c e r ,N S C L C )的治疗中的应用得到迅速发展,然而耐药限制了其临床应用㊂多项研究发现E G F R -T K I 耐药的患者中检测到M E T 扩增㊂本文对M E T 扩增与N S C L C 患者E G F R -T K I 耐药的相关性进行综述㊂1 M E T 扩增概述M E T 是一个原癌基因,位于人类7号染色体长臂(7q21-31),长度约125k b ,同时含有21个外显子[2],其蛋白产物是酪氨酸激酶受体,它包含了以下结构区:S e m a区㊁4个I P T 区㊁P S I 区㊁J M 区㊁T K 区和TM 区㊂S e m a 区为配体结合区,J M 区则包含多个酪氨酸磷酸化位点并具有启动酪氨酸激酶活性的作用㊂M E T 的配体是肝细胞生长因子(h u m a nh e p a t o c y t e g r o w t hf a c t o r ,H G F ),也被称为离散因子,属于纤维蛋白溶酶原家族,由N 末端㊁K r i n gl e 域㊁C 末端组成㊂成熟的H G F 是由蛋白水解酶作用于前体产生的α链和β链经二硫键链接而成的异二聚体,具有活化M E T 的功能[3]㊂生理状态下H G F /M E T 信号通路在胚胎和成人机体内都有表达,在胚胎发育过程中,H G F/M E T 信号通路在促进有丝分裂㊁诱导形态生成等过程中扮演重要角色;在成人体内,该信号途径则在组织损伤后的修复和再生中发挥作用㊂M E T 扩增即M E T 拷贝数扩增,包括整条染色体重复和局部基因的重复[4]㊂通常使用荧光原位杂交技术㊁二代测序检测M E T 拷贝数扩增[5]㊂㊃696㊃国际呼吸杂志2019年5月第39卷第9期 I n t JR e s p i r ,M a y 2019,V o l .39,N o .9Copyright ©博看网. All Rights Reserved.2M E T扩增与N S C L C的关系在1%~20%的N S C L C患者中测到M E T扩增,其与不良预后有关㊂O k u d a等[6]分析了213例N S C L C患者的病理切片,发现M E T拷贝数增加是N S C L C患者术后预后差的相关因素㊂而C a p p u z z o等[7]研究表明M E T扩增的N S C L C患者预后可能与其平均基因拷贝数相关㊂在N S C L C中M E T与其配体H G F结合后,胞质中的酪氨酸残基发生自身磷酸化,激活了酪氨酸激酶及其它效应蛋白,从而激活了细胞内多种信号通路,如P I3K-A k t㊁R a s-MA P K及S T A T3通路等[8-9],也对N S C L C细胞的增殖㊁存活㊁凋亡㊁侵袭㊁迁移和血管生成产生影响[10]㊂3M E T扩增与E G F R-T K I耐药的关系近年来,研究发现H G F/M E T除了在N S C L C的发生和发展中起着重要的作用外[11],也是E G F R-T K I获得性耐药的一个重要机制[12]㊂31 M E T扩增与一代E G F R-T K I耐药关系一代E G F R-T K I在临床已获得广泛应用,如厄洛替尼㊁吉非替尼㊁埃克替尼㊂但令人遗憾的是,大部分患者使用一代E G F R-T K I8~16月后出现耐药[13]㊂在吉非替尼或厄洛替尼耐药的肺腺癌患者中,21%的患者检测出M E T扩增[14]㊂B e n e d e t t i n i等[15]通过建立的吉非替尼耐药细胞系的M E T 活化模型,发现当细胞存在大量M E T活化时,E G F R-T K I 对肺癌细胞的作用明显减弱,即便是敏感突变的细胞也同样受限,提示M E T活化与E G F R-T K I的原发性耐药关系密切㊂E n g e l m a n[12]等建立了对吉非替尼产生获得性耐药的肺癌细胞株,通过对其干预,发现这一耐药归因于M E T 扩增㊂他们认为M E T扩增导致的吉非替尼耐药是通过以E r b B3介导的P I3K通路持续激活,从而绕过了受抑制的E G F R靶点而产生㊂也有多项研究[12,16-18]表明,H G F/ M E T信号通路是E G F R-T K I获得性耐药的一个重要机制, H G F/M E T信号通路可激活P I3K-A k t㊁R a s-MA P K及S T A T3㊂32M E T扩增与三代E G F R-T K I耐药关系第三代E G F R-T K I是新一代不可逆性㊁选择性酪氨酸激酶抑制剂,对表皮生长因子受体敏感突变和T790M耐药突变均有更好的作用,可克服包括厄洛替尼㊁吉非替尼㊁阿法替尼等因T790M引起的获得性耐药[19-20]㊂目前主要的代表药物为奥希替尼(o s i m e r t i n i b,A Z D9291)㊂二线奥希替尼患者的中位无进展生存期为101个月,明显优于化疗组患者(44个月),降低了70%的疾病进展风险㊂一线使用奥希替尼的N S C L C患者的无进展生存期为189个月,也明显优于一代E G F R-T K I(102个月),降低了54%的进展或死亡风险㊂研究报道服用奥希替尼的耐药机制主要与表皮生长因子受体C797S突变有关[21]㊂但有研究报道奥希替尼耐药患者也检测到M E T扩增,认为M E T扩增是另一种可能导致奥希替尼耐药的机制[22-24]㊂研究证明在细胞系水平,M E T扩增可导致表皮生长因子受体T790M细胞(H C C827G R)E R K和A K T持续磷酸化,进而降低三代E G F R-T K I的敏感性[25]㊂但克唑替尼联合奥希替尼或C O-1686后,能明显减E R K和A K T的活化㊂一项收集了13例奥希替尼耐药的N S C L C患者治疗前和耐药后的血浆或组织进行N G S检测的研究发现,4例(308%)患者在奥希替尼耐药后检测到M E T扩增;且M E T扩增组患者的无进展生存期短于无M E T扩增组患者(35个月比99个月,P=0117),提示出现M E T扩增患者的预后更差[5]㊂2017年美国临床肿瘤学会也在报告指出,23例奥希替尼的耐药患者中7例(304%)检测出M E T扩增[5]㊂M E T扩增也被认为是第三代E G F R-T K I的又一重要耐药机制[26]㊂但目前尚缺少M E T扩增与奥希替尼耐药的大样本的队列研究㊂4M E T抑制剂与克服E G F R-T K I的关系克唑替尼最早是针对M E T开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂,其机制是通过抑制M E T激酶与A T P的结合及结合之后的自身磷酸化而发挥作用,之后发现克唑替尼是M E T/R O S/A L K的多靶点酪氨酸激酶抑制剂㊂2011年美国食品药品监督管理局批准克唑替尼用于治疗存在E M L4-A L K融合基因的晚期N S C L C患者,但它在M E T阳性的晚期N S C L C中的作用依然处于探索阶段㊂2014年美国临床肿瘤学会也报道了一项关于克唑替尼的部分Ⅰ期研究(N C T00585195),旨在研究M E T扩增的晚期N S C L C患者服用克唑替尼的疗效和安全性,共入组了16例患者,入组患者按M E T/G E P7(7号染色体着丝粒)比例分为3组:>18且<22(低度,n=1),ȡ22且ɤ5(中度,n= 6)和>5(高度,n=6);所有患者均服用克唑替尼250m g2次/d;结果显示,克唑替尼对低㊁中㊁高度M E T扩增患者的有效率为0㊁17%和67%㊂G o u等[26]发现,M E T扩增所致吉非替尼或厄洛替尼获得性耐药的N S C L C患者,在联合使用克唑替尼治疗后,缓解率为455%,疾病控制率为545%㊂W a n g等[5]报道了2例奥希替尼耐药的患者,根据E G F R有无T790M突变的不同选择了一代或三代E G F R-T K I联合克唑替尼,影像学复查提示2例患者疗效均达到部分缓解,且1例患者的脑转移病变基本消失㊂克唑替尼是克服M E T扩增获得性耐药的良好选择㊂目前新型M E T抑制剂在研发过程中, K a t a y a m a等[27]在建立的吉非替尼耐药细胞系H C C827-G R 中检测到M E T扩增,而利用P HA-665752阻断M E T信号通路达到了恢复耐药细胞对吉非替尼的敏感性㊂因此,克唑替尼对M E T扩增所致的E G F R-T K I耐药具有一定作用,但尚缺乏较大样本量的临床研究结果支持,所以需要更多的临床研究验证㊂E GF R-T K I在晚期N S C L C治疗中发挥了良好的疗效和较少的不良反应,但耐药已成为亟待解决的问题[28]㊂M E T扩增已证实与第一代及第三代EG F R-T K I的耐药密切相关㊂而针对耐药后的治疗,与之相应的M E T抑制剂及多种药物联合也逐渐应用于临床㊂M E T抑制剂在M E T 通路异常激活的患者中初显成效,目前临床主要使用的药物是克唑替尼,但尚缺乏大样本的临床研究证实其疗效㊂但在克唑替尼耐药之后,目前的研究极其有限,期待未来㊃796㊃国际呼吸杂志2019年5月第39卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2019,V o l.39,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.疗效更好㊁更安全的新型M E T抑制剂的问世㊂如何应对不可避免的耐药现象,需要更多的基础及临床研究给学者提供启发,也期待更多的分子靶向药物的个体化精准治疗给患者带来更好的疗效和更长的生存期㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1陈万青郑荣寿张思维等2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析J中国肿瘤20162511-8D O I1011735ji s s n1004-024*******A0012S o l o m o n B J M o k T K i m D W e ta l F i r s t-l i n ec r i z o t i n i bv e r s u s c h e m o t h e r a p y i nA L K-p o s i t i v e l u n g c a n c e r J NE n g l J M e d 2014 37123 2167-2177 D O I 10 1056N E J M o a14084403 G h e r a r d iE B i r c h m e i e r W B i r c h m e i e r C e ta l T a r g e t i n gM E T i nc a n c e r r a t i o n a l ea n d p r o g r e s s J N a tR e vC a n c e r201212289-103D O I101038n r c32054 K a w a k a m iH O k a m o t o I O k a m o t o W e t a l T a r g e t i n g M E Ta m p l i f i c a t i o na s an e wo n c o g e n i c d r i v e r J C a n c e r s B a s e l2014631540-1552D O I103390c a n c e r s60315405 W a n g Y L i L H a n R e t a l C l i n i c a la n a l y s i s b y n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g f o r N S C L C p a t i e n t s w i t h M E Ta m p l i f i c a t i o nr e s i s t a n c et o o s i m e r t i n ib J L u n g C a nc e r2018118105-110D O I101016j l u n g c a n201802007 6 O k u d aK S a s a k iH Y u k i u eH e t a l M e t g e n ec o p y n u m b e rp r e d i c t s t h e p r o g n o s i s f o r c o m p l e t e l y r e s e c t e dn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r J C a n c e rS c i200899112280-2285D O I101111j1349-7006200800916x7 C a p p u z z oF M a r c h e t t iA S k o k a n M e ta l I n c r e a s e d M E Tg e n ec o p y n u m b e rn e g a t i v e l y a f f e c t ss u r v i v a lo fs u r g i c a l l yr e s e c t e dn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r p a t i e n t s J JC l i nO n c o l200927101667-1674D O I101200J C O 2008191635 8 G o y a lL M u z u m d a r M D Z h u A X T a r g e t i n g t h e H G Fc-M E T p a t h w a y i nh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a J C l i nC a n c e rR e s20131992310-2318D O I1011581078-0432C C R-12-27919 T r o v a t oM T o r 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王文 珍 和 同 事 们 一 起 在 灾 区度 过
一
与救 灾 的军 人 都会 受 到 表彰 ， 功受 嘉 立 奖， 更何 况 是 在危 难 重 重 的抗 震 救灾 第
的 值 班 护 士 就 在 观 察 室 里 怀 抱 着 孩 子
事后 说 ，当时她 因为 怀孕 活 动不 便 ， 工
作累， 心情 也 不好 ， 士 长这 样 一 个 小 护 小 的举 动 ， 她 十分 感 动 。她 由此 才知 让
道 ． 士长 真 的是 心 里装 着 下属 啊 ！ 护 王 文 珍 说 ． 自 己 也 经 常 感 受 到 同 她 事 、 导 对 自己 的 爱 。 因 为 承 担 了责 任 ， 领
了 抑制 耐药 基 因 的办 法 。 得 肺癌 靶 向治疗 的 有效 率 接 近 １ ０ 实 现 了癌症 病 人 的完 全 个体 化 治疗 。 使 ０ ％，
ＣＨＩＡ ＭＥ Ｃ Ｒ Ｄ 巾 胃医 商 导掘 Ｎ ＤＩＡＬＨＥ ＡＬ
３
哄他 人 睡 。第 二 天王 文 珍 知道 了 ， 一 就
边 安 排 联 系 福 利 院 ． 边 去 外 面 买 来 奶 一 粉 、 衣 服 ． 母 亲 一 样 照顾 这 个孩 子 。 小 像 王 文 珍 身 体 力 行 地 影 响 着 周 围 的 年 轻
护士 。在她 们 看来 ， 士 长不 严厉 却 让 护 她们 由衷 地 敬 佩 ， 意 听她 的话 。 愿 有 一次 ，王 文 珍 在 例 行 检 查 中 发 现急 救 室 的 呼 吸 机 有 漏 气 现 象 ．她 就 把 所 有 护 士 召集 起 来 开会 。她 说 ： 我 “ 觉 得 这件 事 儿 比较 严 重 。大 家想 一 想 ，
医 院与 美 国哈佛 大 学 、 省总 医院 合作 找 到 了肺 癌 “ 向治疗 ” 麻 靶 的耐 药 基 因 ， 而 使 该项 治 疗 的有 效 率从 ７ ％提 高 到 从 １ ９ ％。该科 研 成果 发 表 在 ２ １ ３ ０ ０年 １月 的《 细胞 》 Ｃ 癌 （ＡＮＣ Ｒ Ｃ Ｌ 杂志 上 ， 志 着肿 瘤 治 疗进 入 了全 基 因 时代 。 Ｅ Ｅ Ｌ） 标
誉 ， 意 把有 限 的表 彰名 额让 给 别人 。 愿
护 士 的 。 觉得 ， 心爱 护 每一 名护 士 ， 她 关 是 护 士 长 的 责任 所 在 。王 文珍 在 ２ ０ ０３
年 “ 典 ” 房 做 护 士 长 时 ． 对 要 处 理 非 病 面
了７ ０多个 日夜 。前期 的救援 工 作 结束 后， 他们 就 开始 协 助 做灾 后 群众 的安抚
泪 花 的 美 丽 的 眼 睛 ． 忆 着 她 所 讲 述 的 追
并 没有 淹 没市 区 ． 文 珍悬 着 的 心才 算 王
踏 实 了 … … 海 军 总 医 院 的 医疗 队共 在 四 川停 Ｉ
留了 ７ ０多天 ，后 期 护士 们 开始 有 点儿 想 家 了。王 文 珍作 为 护理 主任 ， 到 的 想 问题 更 多 。她 给护 士 们开 会 ， 到 了大 谈
一
日． 阳市 政府 决 定 紧急 疏 散部 分 城 区 绵
的 居 民 ， 后 泄 洪 ， 确 保 人 民 群 众 的 然 以
珍 认 为 ，护 士 要 有 高 度 的 责 任 心 与 细 腻 的 爱 心 ，而 这 两 者 在 工 作 中往 往 是
水乳 交 融 的 。 在 急 诊 科 的 时 候 ． 治 的 病 人 形 形 收
据 了解 ． 癌 是 目前 发 病率 和 死亡 率 增长 最 快 的恶 性 肿瘤 ， 世界 每 年新 增 病 例 １ ０万 例 。 我 国卫生 部 最新 统 肺 全 ３ 据
计． 去 ３ 过 ０年 里肺 癌 死亡 率 上升 了 ４ ５ ， 列 居 民癌症 死 亡 榜 首 。７ ％的肺 癌病 人 发 现 时 已是 晚期 ， 去 了 手术 的 ６％ 位 ０ 失
温下 ． 们搀扶着 、 着 、 着老人们 ， 他 背 抬
带 他 们 到 山 上 的 高 处 。 望 着 这 些 流 着 眼 泪 不 愿 意 离 开 家 园 的 老 人 们 ， 王 文 珍 在 心 里 默 念 ， 望 泄 洪 成 功 ， 人 们 希 老 可 以 重 返 家 园 直 到 最 终 泄 洪 成 功 了 。
打 开 柜 子 ， 护 士 取 出 药 品 。 这 名 护 士 帮
这 里救 治 病人 ， 也许 将 来 这里 就 要被 水 淹 没 ， 感慨 万 千 。她 和 队友 们 帮助 敬 她
老 院 转 移 ， 巴 蜀 三 十 七 八 摄 氏 度 的 高 在
色 色 。有一 次 ， 士在 走 廊里 发 现 了一 护 个 被遗 弃 的 婴 儿 ． 子 哭 闹 不 止 ． 孩 当晚
线 呢 ！王 文 珍 首 先 表 态 ：任 何 荣 誉 、 累 多 日而 消 瘦 的 王 文 珍 ， 思 着 ， 后 沉 随
能就 因此 失 去 生命 。你 们想 想 ， 意味 这
着什么？” 她 平 时 就 是 这 样 语 重 心 长 地 教 导
奖励 ． 我都 不 要 ！护 士们 看 着在 灾 区 劳 有 两 位 护 士 长 也 说 ，她 们 也 不 要 这 荣
工 作 。他 们 去敬 老 院 照顾 老人 ， 老人 给
“ 非典 ” 人尸 体 的工 作 ． 病 她毫 不犹 豫 地
把 年 轻 护 士 拦 在 病 房 外 ． 个 人 独 自去 一
喂饭 、 指 甲 、 洗 身 体 。地 震 后 形 成 剪 擦 的堰 塞 湖பைடு நூலகம்时刻 威 胁 着 绵 阳人 民 的生 命
家 应 该 如 何 对 待 回 京 后 可 能 会 得 到 的
机 ， 果 呼 吸机 是 正 常 的 ， 么 就会 救 如 那
活 他 ． 是 如 果 呼 吸 机 出 了 问 题 ． 可 可 他
有 关 她与 同事 ，有关 生 命 与爱 的故 事 。 记 者感 悟 到 ， 一 种爱 ， 有 叫做 “ 责任 ” ！
荣誉 。因为 一 般情 况 下 ， 他们 这 样参 像
・
医药资 讯 ・
中美 专 家联 合 实验 发 现 肺 癌 耐 药 基 因
本刊 讯 近 日， 中 国抗 癌 协会 肺 癌 专 业 委 员 会 主 任 委 员 、 东 省 人 民医 院 副 院长 吴 一 龙 教 授 透 露 ， 东 省 人 民 据 广 广
如 果 一 位 病 人 刚 好 送 来 抢 救 ， 上 呼 吸 要
把 工作 做得好 ， 领导信 任 、 器重她 ， 同事尊 重、 佩服她 ； 而从另 一个角度讲 ， 也正是有 了领导 的鼓励 、 同事 的帮助 ， 才促使 她怀 着一 颗感恩的心 ， 更为努 力地工作着 。 有 人 说 ， 士 是 白衣 天 使 ， 天 使 护 而 总 是 与爱 分 不 开 的 。望 着 王 文 珍 噙 着
机会 ． 床上 常 用化 疗 和分 子 靶 向治 疗 。 临 研 究 人 员 在 耐药 病 人 中发 现 ， 一 个 叫 ＭＥ 有 Ｔ的基 因可 被 靶 向治 疗 药 物 激 活 并 产 生 耐药 ， 果 用 药 抑制 ＭＥ 如 Ｔ基
因 的扩 增 。 以使肺 癌 靶 向治 疗 的有 效 率从 ７ ％提 高到 ９ ％。 一龙 说 ， 可 １ ３ 吴 全球 肺 癌 的治 疗 近年 已逐渐 进入 个 体化 治 疗 时代 。 生要 根 据病 人 是否 有 基 因突 变决 定 治疗 方 案 。这 次 中美 两 国专家 开 展 的研 究 ， 但 找 到 了耐 药 基 因 ， 找 出 医 不 还
位 怀 有 身 孕 的 护 士 正要 取 柜子 里 的
生 命 安 全 。王 文 珍 走 在 绵 阳市 中心 医
院 门前 的 马 路 上 ． 到 前 几 天 他 们 还 在 想
药 品 ，但 柜 子 很低 ，要弯 腰 下蹲 才行 。 王 文 珍 见 到 后 ， 即拦 住 她 ， 前 弯腰 立 上
安 全 ， 旦倾 泄 ， 果 不 堪 设想 。 一 后 ５月 ２ １
责任 心 与爱 心是 分不 开 的
谈及 对 护 士这 个 职业 的认 识 ． 文 王
处理 。不 仅仅 是 在危 险 的 时刻 ， 平 日 在 里 ， 士 们也 记 得 王文 珍 护士 长在 点 滴 护 小事 上 对 她们 的关爱 。一次 夜班 检 查 ．