IL-13与急性肺损伤.
急性肺损伤机制研究进展
急性肺损伤机制研究进展朱凯锐;赵航【摘要】急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALL/ARDS)是临床上的危重症,死亡率能达到40％-60％,当前仍无特效疗法.治疗药物和方法的研究都基于对ALI/ARDS 发病机制的深刻认知,本文总结归纳了ALL/ARDS的机制研究,希望能为ALL/ARDS 治疗药物和方法的后续研究提供参考.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2018(031)019【总页数】4页(P2872-2874,2925)【关键词】急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;凋亡机制;炎症机制【作者】朱凯锐;赵航【作者单位】浙江工业大学,浙江省杭州市310000;浙江工业大学,浙江省杭州市310000【正文语种】中文【中图分类】R563.8急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是危重的ICU患者脓毒症后的常见并发症。
1994年，ARDS的美国—欧洲共识会议(AECC)发表了一份关于定义、机制，相关结果和临床试验协调的声明试图描绘以及指导治疗，然而，由于适用于ALI和ARDS定义标准重叠，特别关于低氧水平和成像解释，仍然存在一些混乱[1]。
2012年，ARDS的柏林定义发表，强调了基于低氧血症的程度对ARDS 3个分类，轻度，中度和重度。
ALI与高发病率和死亡率密切相关，近年来，一些研究者报告了存活率的改善，主要是由于实施新的保护性通气策略和药物治疗。
即便如此，仍然需要使用多种方法(生物，基因组和遗传)的持续研究工作，以提供ALI清楚的基础病理生理机制。
本文将重点阐述ALI机制研究进展。
1 病理学特征1.1 发病机制 ALI/ARDS的常见原因是败血症(最常见的原因是肺源性的严重败血症)、外伤、误吸、多次输血、急性胰腺炎、吸入性损伤和某些类型的药物毒性。
弥漫性肺泡损伤(DAD)是临床ALI的主要病理学相关特征。
该过程的组织学表征在早期渗透或早期损伤阶段中发生，经过增生或组织化阶段，最后进入愈合或消退阶段[2]。
急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合
multiple organ dysfunction syndrome， MODS
多器官功能障碍综合征（MODS）指严重的急性疾病时，机体的器官不能维持其自身功能，必须信赖临床干预才能维持机体内环境的稳定。 MODS分： ①原发性MODS是某种因素对机体直接打击的结果； ②继发性MODS并非由原始创伤本身直接所引起，而是全身炎症反应失控结果。
ALI 和ARDS的发病机制
单核-巨噬细胞（MΦ）系统：在肺脏为肺巨噬细胞，包括肺泡巨噬细胞（AM）（80%）、肺间质巨噬细胞（IM）、肺血管内巨噬细胞（PIM）等。当严重感染时，细菌或病毒侵入机体，MΦ是最早释放TNF-а、IL-1等细胞因子和炎症介质的细胞。
ALI 和ARDS的发病机制
T淋巴细胞：T淋巴细胞是特异性免疫反应的主要效应细胞，依据作用方式及来源的不同分为T淋巴细胞和B淋巴细胞两大群；近年来还发现不需要抗原刺激就具有非特异性杀伤功能的自然杀伤（NK）细胞。
01
误吸和淹溺：误吸是引起ALI最常见原因之一。
02
严重肺部感染：严重肺细菌或病毒感染，是引起ALI常见单一的原因。
03
吸入有毒气体：吸入100%氧、吸入高压氧、工业有毒气体也可以引起ALI。
04
ALI/ARDS的高危因素（间接原因）
01
全身炎症反应综合征：25%--40%；
02
严重创伤：20%--70%；
急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
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202X
目录
01
ALI 和ARDS的概念
ALI 和ARDS的诊断及鉴别诊断
ALI 和ARDS的定义
02
ALI 和ARDS的治疗
03
ALI 和ARDS的病因（高危因素）
缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展
㊃综 述㊃缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展林红卫 金发光第四军医大学附属唐都医院呼吸与危重症医学科,西安710000通信作者:金发光,E m a i l j i n f a g@f mm u e d u c n ʌ摘要ɔ 急性肺损伤(A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的医疗负担㊂缺氧诱导因子1(H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂大量研究证实,H I F -1与A L I 的发展过程密切相关,且可以作为A L I 的潜在治疗靶点㊂本文就H I F -1在A L I 中的最新研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 急性肺损伤;缺氧诱导因子1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009A d v a n c e m e n t o f p a t h o l o g i c a l r o l e o f h y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1i na c u t e l u n g i n j u r yL i n H o n g w e i J i nF a g u a n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e T a n g d u H o s p i t a l t h eF o u r t h M i l i t a r y M e d i c a lU n i v e r s i t yX i 'a n710000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r J i nF a g u a n g E m a i l j i n f a g @fmm u e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ A c u t e l u n g i n j u r y A L I i s a n a c u t e h y p o x i c r e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c y a r i s i n g fr o m v a r i o u s i n t r a p u l m o n a r y a n de x t r a p u l m o n a r y i n j u r i e s c o n s e q u e n t l y r e s u l t i n g i ns i g n i f i c a n tm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t y a n da g l ob a ld i s e a s eb u r d e n H y p o x i a -i n d uc i b l ef a c t o r1 H I F -1 i sa ni m po r t a n t t r a n s c r i p t i o n f a c t o r r e g u l a t i n g v a r i o u sh y p o x i a -i n d u c e d c e l l u l a r r e s p o n s e s a n d p l a ys ad o m i n a n t r o l e i nv a r i o u so x y g e n -d e p e n d e n t p h y s i o l o g i c a la n d p a t h o p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s e s A l a r g en u m b e ro f e v i d e n c e sh a v e d e m o n s t r a t e d a n i m p o r t a n t r o l e o fH I F -1i n t h e p a t h o g e n e s i s o fA L I i n d i c a t i n g H I F -1a s a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t f o rA L I T h i s p a p e r r e v i e w s t h e l a t e s t r e s e a r c h p r o gr e s so n H I F -1i n t h e p a t h o ge n e s i s o fA L I ʌK e y wo r d s ɔ A c u t e l u n g i n j u r y H y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y ,A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全㊂目前虽然特殊I C U 和肺保护性机械通气策略已经出现,神经肌肉阻滞剂和干细胞治疗正在开发中,但很少有其他方法在A R D S 的治疗中被证明是有效的,这仍然是一个亟待解决的临床问题,迫切需要进一步研究A L I /A R D S 的发病机制,发展判断疾病严重程度㊁治疗反应和预后的生物标志物㊂缺氧诱导因子1(h y p o x i a -i n d u c i b l ef a c t o r1,H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂A L I 导致缺氧的发生,而缺氧也是调控H I F -1的主要因素之一㊂实验研究发现,H I F -1途径与A L I 密切相关㊂近年来,关于H I F -1与A L I 的研究逐渐成为一个热点㊂1 A L I1 1 概述 A L I 和更严重[氧合指数<200mmH g(1mmH g =0 133k P a )]的A R D S 是急性全身炎症过程的肺部表现,临床表现为双侧肺浸润和严重的低氧血症㊂A L I /A R D S 的病因很多,包括但不限于感染㊁创伤㊁药物效应㊁脓毒血症㊁摄入物㊁吸入物㊁淹溺㊁休克㊁急性嗜酸粒细胞肺炎㊁呼吸机使用㊁免疫介导的肺出血和血管炎以及放射性肺炎㊂A R D S 的总发病率尚不清楚,据报道每年每10万人中约有2~8例A R D S ;A L I 则更为常见,每年每10万人中约有25例[1]㊂另有文献报道,在美国每年大约有15万人被诊断为A R D S [2]㊂A L I 和A R D S 主要发生在年轻㊁以前体健的人群中,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的负担㊂据统计,A R D S 的病死率一直保持在40%左右[3]㊂1 2 A L I 的发病机制 A L I 和A R D S 的发展和严重程度与肺泡巨噬细胞活化后中性粒细胞向肺部迁移密切相关[4]㊂同时肺泡上皮和中性粒细胞释放趋化因子(如C X C L -8㊁㊃5881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期 I n t JR e s p i r ,D e c e m b e r 2019,V o l .39,N o .24Copyright ©博看网. All Rights Reserved.E N A-78)㊁促炎细胞因子[如I L-1㊁I L-6㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)]㊁急性期反应物(如C 反应蛋白)和基质金属蛋白酶(如基质金属蛋白酶9),过度的中性粒细胞炎症会导致肺泡上皮细胞外基质破坏和通透性增加,损伤肺泡-毛细血管屏障[5-6],引起非心源性肺水肿的发展㊂T a k e u c h i和A k i r a[7]的研究表明模式识别受体在A L I过程中可启动炎症信号级联效应,释放T N F-α㊁I L-8等促炎细胞因子,同时刺激细胞凋亡或自噬㊂在一项小鼠研究中,T o l l样受体(T o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R s)信号通路已被证明参与A R D S的发展过程,组织损伤后产生的透明质酸降解产物与T L R4和T L R2相互作用,能够诱导A L I的炎症反应,该研究还报道了肺上皮细胞中高分子量透明质酸的过表达对肺损伤和细胞凋亡具有保护作用[8]㊂此外,补体的血管内活化可导致中性粒细胞活化㊁隔离并黏附于肺毛细血管内皮,导致血管内皮细胞损伤坏死和A L I㊂肺泡内补体的激活可导致补体和中性粒细胞依赖的A L I,引发细胞因子或趋化因子风暴,加重A L I[9]㊂值得注意的是,A R D S的后续过程是可变的㊂部分患者肺泡水肿液再吸收,肺泡上皮损伤区域修复,临床呼吸衰竭恢复㊂其他患者肺泡水肿持续,随后逐渐出现肺泡内纤维化和瘢痕[10]㊂2H I F-121概述H I F-1最初是由S e m e n z a和W a n g[11]在1992年研究缺氧诱导的促红细胞生成素基因表达时从细胞核中提取出的一种蛋白质,广泛存在于机体细胞中㊂目前H I F-1作为调节细胞对氧张力变化反应的主要转录因子被广泛共识[12]㊂H I F-1调节参与能量代谢㊁增殖和细胞外基质重组的基因,从而影响血管张力的调节㊁缺血性心血管功能障碍㊁低氧性肺动脉高压㊁肿瘤的发生和发展㊁糖和能量的代谢㊁铁的代谢㊁休克及炎症等生理和病理生理过程㊂22H I F-1的结构与活性调节H I F-1是一种异源二聚体,由功能亚基H I F-1α和被称为芳香烃受体核转运蛋白的结构亚基H I F-1β组成[13]㊂H I F-1α活性亚基的C末端含有2个反式激活结构域㊁1个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的氧依赖性降解区以及1个抑制域㊂H I F-1有2种转录共激活因子:C R E B结合蛋白和p300,这2种转录共激活因子与反式激活结构域的相互作用是转录激活的必要条件[14]㊂H I F-1β亚基在细胞内比较稳定,H I F-1α亚基的稳定性随细胞内氧含量的变化而波动,其机制与P H D s-H I F s-p V H L 通路密切相关㊂脯氨酸羟化酶(p r o l y l h y d r o x y l a s ed o m a i n p r o t e i n s,P H D s)是一类F e2+依赖性㊁以氧分子为底物的蛋白质,目前只有P H D1㊁P H D2㊁P H D3参与H I F-1α的羟基化作用㊂在常氧条件下,P H D s用氧分子羟化H I F-1α亚基中的2个脯氨酸残基,羟基化的脯氨酸残基被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白/E3泛素-连接酶复合物识别,导致H I F-1α亚基进行蛋白酶体途径水解[15]㊂在缺氧条件下,没有足够的氧气供P H D s羟化H I F-1α亚基,H I F-1α亚基不能被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白识别和进一步降解,从而保持其含量的稳定性㊂H I F-1α进入细胞核后与H I F-1β结合形成H I F-1异源二聚体,结合目标基因启动子中的缺氧反应原件,从而驱动H I F-1依赖的转录程序[16]㊂23 H I F-1在肺中的生物学效应细胞对氧波动的反应在很大程度上由H I F所介导㊂氧气被吸入后,第一个接触到的器官是肺,但目前对肺H I F-1氧敏感通路的认识比较有限㊂在肺血管方面,B r u s s e l m a n s等[17]的研究表明H I F-1α缺失的杂合子小鼠暴露于慢性缺氧环境中,其肺动脉高压进程受阻,部分原因是肺血管重构受限㊂相反,携带R200W突变V H L的小鼠,因不能有效地降解H I F-1,导致其更容易发生肺动脉高压[18]㊂其次,H I F-1在肺动脉平滑肌细胞的活性与缺氧诱导的肺血管重构密切相关㊂体外培养的肺动脉平滑肌细胞在常氧状态下可以表达H I F-1α信号,而在缺氧状态下H I F-1α信号的表达进一步增强㊂B a l l 等[19]的研究显示他莫昔芬诱导的平滑肌特异性H I F-1缺失可减弱慢性缺氧条件下肺血管重构和肺动脉高压㊂另一项研究显示,当肺动脉平滑肌细胞特异性H I F-1α失活的S M22-C r e小鼠暴露于缺氧状态下,细动脉肌化程度有降低的趋势,且H I F-1α可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化来减少血管张力[20]㊂关于H I F-1α在气道上皮的作用机制方面, S h e r m a n等[21]的研究证实了在缺氧的Ⅱ型肺泡上皮细胞中,H I F相关通路和炎性小体激活过程中相关蛋白的表达显著增加㊂其次,有研究证实肺神经上皮小体对持续或慢性缺氧的反应与P H D-H I F依赖机制有关㊂在人类和动物模型中,缺氧导致神经上皮小体的增生,P H D1和P H D3被证实参与了这一反应[22]㊂此外,许多关于H I F-1在肺生物学作用的研究都侧重于慢性缺氧方面,因此有必要进一步研究急性缺氧状态下的H I F-1依赖性通路,以探索肺组织中新的氧敏感相关分子和细胞适应性机制㊂3H I F-1与A L I31 H I F-1与A L I的发病机制311 H I F-1与A L I缺氧缺氧是A L I的表现之一,可以导致肺功能和肺损伤修复的失常㊂A L I的早期事件包括毛细血管内皮损伤㊁肺泡上皮细胞的凋亡和肺水肿,而晚期以Ⅱ型肺泡上皮细胞的反应性增生为主,进而导致肺纤维化㊂有研究指出,H I F-1在肺缺血再灌注损伤中可导致肺血管功能障碍[23],而在脑缺血再灌注损伤诱导的肺损伤研究过程中则发现,机体可能通过H I F-1α/血管内皮生长因子信号通路上调抗氧化应激活性,促进血管生成和修复内皮屏障,实现自我保护[24]㊂虽然这些研究都没有测试H I F-1的缺失与检测到的血管通透性变化是否直接相关,但从表面上看,这些结果意味着H I F-1可能同时发挥屏障保护和屏障破坏的作用㊂关于肺泡上皮细胞损伤和随后的肺纤维化,肺挫伤后低氧Ⅱ型肺泡上皮细胞的分子特征表明H I F-1α在其凋亡过程中起着重要作用[21]㊂通过炎症水平的N O上调H I F-1可能是上皮细胞创伤修复受到抑制的原因[25]㊂此外,有研究证实,上皮-间充质转化可以加剧A L I患者肺纤维化[26],这一过程中肺泡上皮细胞中的活性氧可以起到稳定H I F-1α的作用[27]㊂虽然这些研究为H I F 参与A L I的发展提供了间接证据,但H I F-1在肺毛细血管㊃6881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.通透性等方面的作用仍不乏争议,因此目前还需要进一步在多种肺损伤模型中研究H I F-1α,以确定其在A L I中的确切作用㊂312 H I F-1与A L I的炎症反应 A L I过程中存在正反馈的促炎效应,大量的炎症因子会提高H I F-1的表达,而增加的H I F-1又会刺激炎症因子大量释放,放大炎症反应,加重肺损伤㊂L i u等[28]利用海水吸入性肺损伤大鼠模型研究证实,高渗通过激活A TM和P I3K促进H I F-1α的m R N A表达和激活p38抑制H I F-1α的蛋白降解2种方式增加H I F-1α的表达,H I F-1α的表达增加促进大鼠肺泡巨噬细胞(N R8383)中炎症因子的产生,促进大鼠肺组织炎症㊂一项体外研究报道,由脓毒症淋巴液培养的人Ⅱ型肺泡上皮细胞(A549)和人肺微血管内皮细胞,其细胞活力显著下降,炎症细胞因子(T N F-α㊁I L-6㊁I L-1)水平升高,利用免疫荧光定位及R T-P C R检测H I F-1的表达被激活[29]㊂这些结果初步表明,脓毒症致急性肺炎症损伤过程是通过H I F-1α依赖途径发生的㊂此外,在A L I中H I F-1也可以作用到具体的炎症因子,发挥促炎作用㊂S u r e s h 等[30]的实验表明,与野生型小鼠相比,Ⅱ型肺泡上皮细胞特异性H I F-1α条件敲除小鼠肺挫伤后各时间点肺损伤程度均显著降低,促炎细胞因子如I L-1㊁I L-6㊁巨噬细胞炎性蛋白2的释放明显降低,这一过程是通过核转录因子κB介导的,且肺上皮细胞中的H I F-1被证明可以调节I L-1的启动子活性,由此可以推断Ⅱ型肺泡上皮细胞中H I F-1的活化是肺挫伤后急性炎症的主要驱动因素㊂另一项研究显示H I F-1α作用于T N F-α的下游,抑制血管扩张刺激磷蛋白的表达,调节急性肺部炎症过程,这些分子在肺泡-毛细血管屏障的损伤中发挥重要作用[31]㊂32 H I F-1与A L I的治疗321 H I F-1抑制与A L I A L I的缺氧及炎症反应都与H I F-1密切相关㊂实验证据表明,H I F-1参与了A L I的急性期与慢性期的全过程,目前很多研究都致力于通过药物抑制H I F-1途径来治疗A L I㊂阿托伐他汀可以通过下调H I F-1α-连环蛋白通路,降低百草枯中毒诱导的上皮-间充质转化,减轻大鼠百草枯中毒引起的肺损伤和肺纤维化,且这种效应与剂量有关[32]㊂盐酸戊乙奎醚可以抑制H I F-1α㊁I L-1β和I L-6表达水平,减弱大鼠的重症急性胰腺炎相关A L I的严重程度[33]㊂缺血前给予右美托咪定可通过调控P I3K/A k t/H I F-1α信号通路,在大鼠肺缺血再灌注损伤中起到保护作用[34-35]㊂57-二羟基-8-甲氧基黄酮对内毒素诱导的A L I的保护机制与上调抗氧化酶㊁抑制核转录因子κB磷酸化和H I F-1的上调有关[36]㊂丙泊酚通过降低H I F-1α㊁B c l-2/E1B-19k D a相互作用蛋白3和细胞因子的产生,减少脂多糖诱导的大鼠肺上皮细胞凋亡,预防脓毒症所致A L I[37]㊂此外,一些传统中草药也被证明可以通过抑制H I F-1途径治疗A L I㊂大花红景天萃取物通过下调H I F-1α的靶基因血浆内皮素1和血管内皮生长因子的水平,保持肺泡-毛细血管屏障的完整性,减轻高原肺水肿[38]㊂丹参㊁白藜芦醇等也被证明可以通过抑制H I F-1途径来治疗A L I[39-41],这为传统中医药治疗A L I提供了科学依据,同时在A L I的药物治疗方面提供了新的研究思路㊂322 H I F-1在A L I中的保护作用虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在一些研究中,H I F-1却被发现可以在多种病因导致的A L I中起到保护作用㊂骨髓间充质干细胞可以在损伤肺组织内分化为肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞,增加肺泡表面活性物质的分泌,减少炎症反应,抑制炎症介质的释放㊂百草枯中毒后肺组织中H I F-1α的表达上调,通过血管内皮生长因子的介导对骨髓间充质干细胞发挥显著的增殖动员作用[42]㊂在脂多糖联合急性缺氧诱导A L I大鼠模型中,缺氧可通过激活肺泡巨噬细胞T L R4信号通路加重A L I炎症,靶向上调H I F-1α可以抑制T L R4基因启动子活性,从而抑制T L R4表达和巨噬细胞炎症,提示H I F-1α与T L R4的交互作用通路在A L I中的潜在治疗和预防价值[43]㊂E c k l e 等[44]报道了H I F-1α通过优化肺泡上皮碳水化合物代谢来减轻A L I㊂M a g n a n i等[45]报道了H I F-1介导的蛋白激酶C z e t a降解可以稳定质膜钠钾A T P酶,以防止缺氧引起的肺损伤㊂这些研究揭示了H I F-1在A L I期肺保护中的惊人作用,为研究H I F-1与A L I的治疗提供了另一个重要的方向㊂4结语A L I与A R D S的病理生理学表现为过度炎症反应,通过破坏肺泡-毛细血管屏障导致富含蛋白的肺水肿液积聚, H I F-1是这些过程中的重要参与者,且参与过程是复杂的,尤其是关于H I F-1在肺血管渗漏方面的作用还存在争议㊂此外,进一步阐明H I F-1在肺多种氧敏感通路中的作用,探索肺泡上皮细胞的凋亡机制都可能成为下一步研究的方向㊂在A L I的治疗方面,虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在肺挫伤㊁移植和其他肺损伤的病例中却发现,H I F-1的升高对恢复和生存是有利的[14],这些都为H I F-1在A L I乃至危重症医学治疗中的应用提供了新思路㊂总之,更全面深入地了解H I F-1在A L I/A R D S中的作用,有助于更好地理解这种常见肺部疾病的发病机制,并为新的治疗方法提供新的靶点和预后生物标志物㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 P a r e k hD D a n c e rR C T h i c k e t tD R A c u t el u n g i n j u r y JC l i n M e d L o n d2011116615-618D O I107861c l i n m ed i c i n e11-6-6152 B u t tY K u r d o w s k aA A l l e nT C A c u t e l u n g i n j u r y a c l i n i c a la n dm o l e c u l a rr e v i e w J A r c h P a t h o lL ab M e d20161404345-350D O I105858a r p a2015-0519-R A3S p a d a r oS P a r k M T u r r i n iC e ta l B i o m a r k e r sf o ra c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m ea n d p r o s p e c t s f o r p e r s o n a l i s e dm e d i c i n e J J I n f l a mm L o n d2019161D O I101186s12950-018-0202-y4 W i l l i a m s A E C h a m b e r s R C T h e m e r c u r i a l n a t u r e o f㊃7881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.n e u t r o p h i l s s t i l l a n e n i g m a i nA R D S J A mJ P h y s i o l L u n gC e l lM o lP h y s i o l20143063L217-L230D O I101152a j p l u n g0031120135 O'K a n eC M M c K e o w n S W P e r k i n s G D e ta l S a l b u t a m o lu p-r e g u l a t e sm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-9i nt h ea l v e o l a r s p a c ei n t h e a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i t C a r eM e d20093772242-2249D O I101097C C M 0b013e3181a5506c6 N a t h a n iN P e r k i n s G D T u n n i c l i f f e W e t a l K e r b s v o nL u n g r e n6a n t i g e ni sa m a r k e ro f a l v e o l a r i n f l a mm a t i o nb u t n o to fi n f e c t i o ni n p a t i e n t s w i t h a c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i tC a r e2008121R12D O I101186c c67857 T a k e u c h i O A k i r a S P a t t e r n r e c o g n i t i o n r e c e p t o r s a n di n f l a mm a t i o n J C e l l20101406805-820D O I101016j c e l 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All Rights Reserved.j b i o p h a20170410330S u r e s h MV R a m a k r i s h n a nS K T h o m a s B e t a l A c t i v a t i o n o fh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1αi n t y p e2a l v e o l a r e p i t h e l i a l c e l l i sam a j o r d r i v e r o f a c u t e i n f l a mm a t i o n f o l l o w i n g l u n g c o n t u s i o nJ C r i tC a r eM e d2*******e642-e653D O I101097C C M 000000000000048831 T a n g M T i a nY L i D e t a l T N F-αm e d i a t e d i n c r e a s e o fH I F-1αi n h i b i t sV A S Pe x p r e s s i o n w h i c h r e d u c e s a l v e o l a r-c a p i l l a r yb a r r i e r f u nc t i o nd u r i n g a c u t el u n g i n j u r y A L I J P L o SO n e201497e102967D O I101371j o u r n a l p o n e010296732 D u J Z h uY M e n g X e t a l A t o r v a s t a t i na t t e n u a t e s p a r a q u a tp o i s o n i n g-i n d u c e d e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n v i ad o w n re g u l a t i n g h y p o x i a-i n d u c i b l ef a c t o r-1a l p h a J L i f eS c i2018213126-133D O I101016j l f s20181002633 Z h u R Z h a o Y L i X e t a l E f f e c t s o f p e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d eo n s e v e r ea c u t e p a n c r e a t i t i s-a s s o c i a t e d a c u t el u n g i n j u r y i n r a t s J B i o m e dP h a r m a c o t h e r2018971689-1693D O I101016j b i o p h a20171202534 Z h a n g W Z h a n g J Q M e n g F M e t a l D e x m e d e t o m i d i n ep r o t e c t s a g a i n s t l u n g i s c h e m i a-r e p e r f u s i o n i n j u r y b y t h e P I3K A k t H I F-1αs i g n a l i n gp a t h w a y J JA n e s t h2016305826-833D O I101007s00540-016-2214-135 L i a n g S W a n g Y L i u Y D e x m e d e t o m i d i n ea l l e v i a t e sl u n gi s c h e m i a-r e p e r f u s i o ni n j u r y i nr a t sb y a c t i v a t i n g P I3K A k tp a t h w a y J E u rR e v M e dP h a r m a c o lS c i2019231370-377D O I1026355e u r r e v_201901_1678536S u n H L P e n g M L L e eS S e ta l E n d o t o x i n-i n d u c e da c u t e l u n g i n j u r y i n m i c e i s p r o t e c t e d b y57-d i h y d r o x y-8-m e t h o x y f l a v o n e v i a i n h i b i t i o no f o x i d a t i v e s t r e s s a n d H I F-1αJ E n v i r o n T o x i c o l201631121700-1709D O I101002t o x2217237 Y e h C H C h o W S o E C e t a l P r o p o f o l i n h i b i t sl i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d l u n g e p i t h e l i a l c e l l i n j u r y b y r e d u c i n g h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1a l p h ae x p r e s s i o n J B rJA n a e s t h20111064590-599D O I101093b j a a e r00538 L e eS Y L i MH S h iL S e ta l R h o d i o l ac r e n u l a t ae x t r a c ta l l e v i a t e sh y p o x i c p u l m o n a r y e d e m ai nr a t s J E v i d B a s e dC o m p l e m e n t A l t e r n a t M e d20132013718739D O I101155201371873939 M aL Z h a o Y L iB e ta l354'-T r i-O-a c e t y l r e s v e r a t r o la t t e n u a t e s s e a w a t e r a s p i r a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r yb yi n h i b i t i n g a c t i v a t i o no fn u c l e a rf a c t o r-k a p p aBa n dh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1αJ R e s p i rP h y s i o lN e u r o b i o l20131853608-614D O I101016j r e s p20121101640 M aL Z h a oY W a n g R e t a l354'-T r i-O-a c e t y l r e s v e r a t r o la t t e n u a t e s l i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d a c u t e r e s p i r a t o r yd i s t re s s s y n d r o m e v i a MA P K S I R T1p a t h w a y J M e d i a t o r sI n f l a mm 20152015143074D O I101155201514307441 X u M C a o F L Z h a n g Y F e t a l T a n s h i n o n e I I At h e r a p e u t i c a l l y r e d u c e s L P S-i n d u c e d a c u t el u n g i n j u r y b yi n h i b i t i n g i n f l a mm a t i o n a n d a p o p t o s i si n m i c e J A c t aP h a r m a c o lS i n2015362179-187D O I101038a p s201411242刘泽岩程景林戚金威等低氧诱导因子1α干预诱导骨髓间充质干细胞增殖治疗百草枯中毒后肺损伤J国际免疫学杂志201841113-18D O I103760c m a j i s s n1673-439420180100343 W u G X u G C h e n D W e t a l H y p o x i a e x a c e r b a t e si n f l a mm a t o r y a c u t el u n g i n j u r y v i at h et o l l-l i k er e c e p t o r4s i g n a l i n gp a t h w a y J F r o n tI mm u n o l201891667D O I103389f i mm u20180166744 E c k l eT B r o d s k y K B o n n e y M e ta l H I F1Ar e d u c e sa c u t el u n g i n j u r y b y o p t i m i z i n g c a r b o h y d r a t e m e t a b o l i s m i nt h ea l v e o l a re p i t h e l i u m J P L o S B i o l2013119e1001665D O I101371j o u r n a l p b i o100166545 M a g n a n iN D D a d aL A Q u e i s s e r MA e t a l H I Fa n d H O I L-1L-m e d i a t e dP K Cζd e g r a d a t i o ns t a b i l i z e s p l a s m a m e m b r a n e N a K-A T P a s e t o p r o t e c t a g a i n s t h y p o x i a-i n d u c e d l u n g i n j u r yJ P r o c N a t l A c a d S c i U S A 201711447E10178-E10186D O I101073p n a s1713563114收稿日期2019-03-26㊃9881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. 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IL-13与急性肺损伤
要 求 的 理 解 不 断 加 深 ， 所 以 能 够 更 加 自 觉 地 参 与 体 能 锻 炼 ， 而 保 持 良 好 的 体 能 状 态 ， 加 有 利 于 飞 行 从 更 安全 ， 及部 队战 斗力 的提 高 。 以 在 各 年 龄 段 飞 行 人 员 体 能 测 试 结 果 中 ，需 要 引 起 注意 的是 ２ １～２ ５年 龄 段 的 飞 行 人 员 的 体 能 问 题 ，
医 学 杂 志 ， ０ ２，３（ ）５ — ７ ２ ０ ２ １ ：５ ５
（ 稿 日期 ： ０ ７ ０ － ８ 收 ２０ － ４ ２ ）
文 章 编 号 ： ０ ５ ６ ９ （２０ １０ — １Ｘ ０ ７）１ — ５ ０ ０ ０ ０８—４
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枯 燥 的 体 能 锻 炼 的 积 极 性 ， 之 锻 炼 项 目单 调 ， 容 加 内 枯燥 ， 而产生逆 反心 理 ， 组织 锻炼 时 ， 付 差 事 ， 从 在 应 直 接 降 低 了体 育 训 练 效 果 。另 一 方 面 ， 轻 飞 行 人 员 年 自恃 年 轻 ， 质 好 ， 为 身 体 有 本 钱 ， 时 偏 重 于 篮 体 认 平 球 运 动 ， 锻 炼 表 现 出 无 所 谓 的 态 度 ， 影 响 了锻 炼 对 而
气体信号分子与急性肺损伤
气体信号分子与急性肺损伤急性肺损伤（acute lung injury，ALI）由多种炎性介质及效应细胞共同参与，并呈级联放大的瀑布样炎症继发性损伤与弥漫性肺实质损伤，且可进一步发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。
ALI/ARDS发病机制复杂[1]，病死率高，已成为临床危重病学研究的热点和难点，故探寻新的治疗方法显得尤为重要。
内源性气体信号分子一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）和硫化氢（H2S）的发现为肺损伤等疾病的研究提供了一个全新的思路。
研究发现它们均参与了ALI的发病且对ALI具有调节作用。
二氧化硫（SO2 ）是最近提出的一种新型气体信号分子，在心血管系统中发挥广泛的生物学活性[2]。
目前针对内源性SO2的研究已经延伸至呼吸系统疾病，研究发现SO2也参与了ALI发病过程，具有肺保护作用[3-4]。
气体信号分子在ALI发病机制中的作用日益受到人们的重视，现对气体信号分子在ALI中的作用做一综述。
1 气体信号分子在体内的产生目前发现的气体信号分子有：NO、CO、H2S和SO2，它们均可在体内酶的催化下内源性产生。
NO是由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化L-精氨酸产生，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）几乎存在于所有组织的细胞浆，引起长时间的NO 释放，以细胞毒性为主，参与炎症反应过程。
CO的生成主要是通过血红素加氧酶（heme oxygenase，HO）的催化生成。
哺乳动物几乎所有的器官组织、细胞都能合成和释放内源性CO[5]。
H2S可以通过含硫氨基酸的代谢在体内内源性生成，催化内源性H2S生成的酶主要是胱硫醚-β-合成酶（CBS），胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）。
体内的SO2可以产生于含硫氨基酸的正常代谢，谷氨酸- 草酰乙酸转移酶（GOT）是SO2的内源性生成酶，在各组织及血管中均有分布[3]。
此外，哺乳动物体内激活的中性粒细胞也可通过依赖氧化应激将H2S转化为亚硫酸盐[6] 。
急性肺损伤的诊断与治疗
急性肺损伤的诊断与治疗急性肺损伤(ALI)是现代危重医学一大难题，极易发展为急性呼吸窘迫综合症(ARDS)，进而诱发多器官功能衰竭(MOF)。
近年来，采用现代科学技术，从分子生物学的角度对其发病机制进行深入的研究，取得了显著的成绩。
但该病在临床上高死亡率仍居高不下，现就该病的诊断及治疗进行总结。
ALI的流行病学我国尚无有关ALI患者发病率及死亡率的报道。
美国每年约有*****～*****人发病［1］。
最新随机调查表明，急性肺损伤患者死亡率高达35%～40%，其中28天内死亡率25%～30%［2］。
病因急性肺损伤的病因复杂，根据之病因素的性质大致可分为化学因素、物理因素、全身病理过程及某些治疗因素等。
发病机制肺泡-毛细血管通透性增加：引起毛细血管通透性增高的机制是直接或间接损伤肺泡-毛细血管膜，使肺毛细血管对水和蛋白质的通透性增加，但确切机制仍未阐明。
炎症反应和抗炎症反应的失衡：目前认为过度的、失控的炎症反应(SIRS)是导致急性肺损伤的根本原因。
中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)是引起ALI炎症级联反应的最终效应因子［3］，Zemans RL等认为选择性的阻断中性粒细胞的级联反应将可能成为治疗急性肺损伤的有效途径［4］。
感染、创伤时机体在释放促炎症介质的同时还能释放大量的抗炎症介质，从而引起机体免疫功能的降低，即代偿性抗炎反应综合症(CARS)。
SIRS是CARS的对立面，二者保持平衡，可以维持内环境的稳态，一旦失衡则破坏内环境的稳态，引起肺损伤。
肺循环和支气管循环的变化：ALI时肺内存在微循环障碍的各种表现，如肺血管舒缩功能的异常、肺循环高凝状态、肺内微血栓形成等，构成顽固性低氧血症的病理生理基础。
急性肺损伤时支气管循环血量显著增加，在肺水肿的形成中具有重要的作用。
临床表现症状体征：急性肺损伤早期主要是呼吸频率加快，最快可达50～60次/分，肺部无异常体征。
随着病情发展，患者气促逐渐加重，出现呼吸窘迫，临床可见“三凹征”；病情继续发展，出现换气功能障碍，晚期可以出现肺实变的体征。
急性肺损伤
ALI/ ARDS 的临床特征
急性起病，在直接或间接肺损伤后 12-48 小时内发病（5天内）； 常规吸氧后低氧血症难以纠正； 肺部体症无特异性，急性期双肺可闻及湿啰音，或呼吸音减低； 早期X线胸片常无明显改变病情进展后，可出现肺内实变，表现为双 肺野普遍密度增高，透亮度减低，肺纹理增多, 增粗，可见散在斑 片状密度增高阴影，即弥漫性肺浸润；胸部CT：早期表现为基底区 的高密度影和非基底区的低密度影，在亚急性期（7天左右），这种 密度分布特征逐渐消失，而出现纤维条索影。 无心功能不全证据。
机械通气注意事项 (续)
镇静、镇痛与肌松：机械通气患者应考虑使用镇静镇痛剂， 以缓解焦虑、躁动、疼痛，减少过度的氧耗。（Ramsay评分
3-4分为镇静目标、不推荐常规使用肌松药。★）
液体通气：部分液体通气是在常规机械通气的基础上经气 管插管向肺内注入相当于功能残气量的全氟碳化合物，以 降低肺泡表面张力，促进肺重力依赖区塌陷肺泡复张，改 善ALI/ARDS患者的气体交换，增加肺顺应性，可作为严重 ARDS患者常规机械通气无效时的一种选择。
对肺泡膜的直接损伤 主要是多种炎症细胞及其释放的炎性介质和细胞因子间接介导的 过度肺炎性反应。
SIRS
ALI ARDS
炎性介质增加 抗炎性介质释放不足
MODS
MOFS
中性粒细胞：氧自 由基、蛋白酶、炎 性介质；TNF-α； IL-1等； IL-4；IL-10；IL13；
全身炎症反应综 合症（system inflammatory response syndrome）： 机体失控的自我 持续放大和自我 破坏的反应。
注意事项： 1.一周内应有ARDS的危险因素； 2.阴影应符合“肺水肿”的影像学改变及演变过程，并与其他疾病相鉴别； 3.PaO2/ FiO2 ≤ 200 mmHg是持续性的，与肺阴影同时出现（<24小时）； 4.如应用机械通气，应计算顺应性、所需PEEP水平和肺内死腔通气分数；
IL-1β与IL-18在急性肺损伤中的表达及临床意义
选取 ２ ０ １ ６ 年１ 月至 ２ ０ １ ７ 年１ 月在广 州中医药大学第一附属医 院重症 医学科 收治 的符合 ＡＬ Ｉ 患者 １ ０ ０ 例为观 观察组患者 经常规治疗后 ， 病
察组 ， 期间 同时招募 ５ ０ 例健 康体检者 为对 照组 。酶联 免疫法检测并 比较两组受试 者入组后 Ｉ Ｌ 一 １ 及Ｉ Ｌ 一 １ ８ 的血 清 浓度水平 ， 并 比较观察组 中存 活患者与病死 患者血清 Ｉ Ｌ 一 １ 与Ｉ Ｌ 一 １ ８ 的含量 。结果
【 关键词 】 细胞焦 亡 ； 白介素一 １ ； 白介素一 １ ８ ； 急性肺损伤 【 中图分类号 】 Ｒ ５ ６ ３ 【 文献标 识码 】 Ａ 【 文章编 号】 １ ０ ０ ３ －６ ３ ５ ０ （ ２ ０ １ ７ ） １ ２ —１ ９ ５ ４ 一Ｏ ３
Ｃｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ Ｉ Ｌ 一 ａ ｎ ｄ Ｉ Ｌ 一 １ ８ ｉ ｎ ａ ｃ ｕ ｔ ｅ ｌ ｕ ｎ ｇ ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ ． Ｚ Ｈ Ａ ＮＧ Ｚ ｈ ｉ － ｑ ｕ ａ ｎ ， Ｓ Ｕ Ｎ Ｌ ｉ ｎ ｇ － ｌ ｉ ｎ ｇ ． Ｉ ｎ ｔ ｅ ｎ ｓ ｉ ｖ ｅ Ｃ ａ ｒ ｅ Ｕ ｎ ｉ ｔ ， Ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ Ａ ｉｌ ｆ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ Ｇ ａ ａ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ｆ ｏ Ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ（ Ｔ Ｃ Ｍ） ． Ｇ ｕ ａ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ ５ １ ０ ０ ０ ０ ， Ｇ ｕ ａ ｎ ｇ ｄ ｏ ｎ ｇ ，
Ｉ Ｌ 一 与Ｉ Ｌ 一 １ ８ 在 急性肺损伤 中的表达及 临床意义
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IL-13与急性肺损伤白介素-13(interleukin-13,IL-13)是一种多功能细胞因子，主要由Ⅱ型T辅助细胞、肥大细胞、嗜碱细胞和单核巨噬细胞等在活化状态下分泌。
其前身P600蛋白是在1993年Keystone细胞因子会议上被正式命名为IL-13。
既往研究表明，它对单核细胞、B细胞、树突状细胞及内皮细胞等具有多种生物学效应[1-5]，起到调节免疫应答、炎症反应及造血功能等作用。
肺部疾病状态下的炎症细胞，尤其是肺组织内的巨噬细胞和淋巴细胞分泌的IL-13与支气管哮喘、肺间质纤维化和急性肺损伤(acute lung injury, ALI)关系密切。
本文概述IL-13的生物学特征及近年来其与ALI关系的研究进展。
1 IL-13及其受体的生物学特征人IL-13基因定位于染色体的5q 23～31区，长度为4.5kb，由4个外显子和3个内含子构成，其mRNA长1.3-1.4kb，转录受抗-CD28抗体调控。
IL-13基因位点下游约12kb处为IL-4的基因，提示IL-13为Th2型基因族的成员。
虽然IL-13的氨基酸顺序与IL-4仅有20%～25%相同，但在与活性密切相关的首尾α-螺旋区域，二者的氨基酸顺序相同[1]，提示二者在功能上有一定的相似性。
人IL-13以非糖基化蛋白的形式分泌，分子量约12KD。
成熟的IL-13含有112个氨基酸残基，包含4个糖基化位点和2对二硫键。
虽然从人细胞中分离到几种不同的IL-13mRNA，编码的蛋白质亦有个别氨基酸不同，但生物学活性相同。
人IL-13的受体(interleukin-13 receptor,IL-13R)基因定位于X染色体的q24区，属于细胞因子受体超家族中的IL-2R亚家族，包括IL-13Rα1和IL-13Rα2。
IL-13R复合物由IL-13R与IL-4Rα组成，IL-4Rα为IL-13和IL-4所共用，转导相似的信号[6]。
IL-13R复合物可分为胞外区、跨膜区和胞内区3个部分。
胞外区具有4个保守的Cys，在近膜部存在TrpSerXTrpSer(WSXWS)结构，为配体结合区；跨膜区由22～28个疏水性氨基酸残基组成；胞内区不含蛋白激酶，在其近膜区有两个高度保守的氨基酸序列，即box1与box2结构。
IL-13Rα1的cDNA编码427个氨基酸，与配体亲和力较低。
IL-13α2与IL-13亲和力高，许多组织器官如肝脏、肺脏、心脏及T、B 细胞、内皮细胞、未成熟的肥大细胞、单核细胞等都可表达。
IL-13与受体结合后，后者寡聚化，激活JAK/STAT6(Januskinase/signal transducer and activator of transcription)信号级联，活化的两个STAT6形成同源或异源的二聚体，进入细胞核内，作用于靶基因启动子区域的特异性反应元件，调节基因表达，从而影响细胞功能[7]。
2 IL-13的生物学功能与ALI的关系2.1 IL-13对单核细胞的作用。
IL-13对单核细胞形态的改变、表面抗原的表达、抗体依赖性细胞毒性和细胞因子合成有显著的调节作用。
IL-13可诱导单核巨噬细胞分化[2]，抑制单核巨噬细胞产生致炎细胞因子和趋化因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等[1]。
同时IL-13还能够促进单核巨噬细胞产生IL-1受体拮抗蛋白，在抑制炎症反应中有重要作用。
将IL-13与IL-1β和/或IL-6共同加入人肝细胞的培养基，发现IL-13可刺激IL-1R拮抗剂蛋白及其mRNA的表达，进一步研究证实此作用与IL-13诱导STAT6和IL-1R拮抗剂启动因子形成STAT6-DNA复合体有关。
IL-13不但阻断TNF诱导的NF-KBα、AP-1激活，而且抑制TNF诱导的NF-KB依赖性基因转录，削弱TNF介导的细胞毒性作用和细胞凋亡[8] 。
2.2 IL-13对B细胞的作用。
IL-13在人B细胞增殖、分化、凋亡和分泌免疫球蛋白等方面发挥调节作用。
IL-13促进B细胞脱氧核糖核酸合成，刺激细胞增殖，诱导B细胞表达CD23，上调MHCII类抗原的表达，在激活的CD4+T细胞存在的前提下，不仅诱导免疫球蛋白的产生，而且诱导免疫球蛋白重链的类型转换到IgG4和IgE[3]。
研究表明，IL-13是除IL-4外另一种诱导B细胞胚系εRNA转录的T细胞活性因子，该εRNA的转录被认为与IgE合成有关[9]。
IL-13能刺激小鼠体内IgE的分泌，且这种作用不依赖IL-4，但目前的资料不能区别这是对B细胞的直接作用，还是通过其他细胞介导的间接作用。
转染IL-13片段的IL-4基因敲除大鼠的血浆IgE水平是对照组的10～100倍，而其他Ig亚型无差异，提示IL-4在IL-13的IgE诱导合成活性中不是必要的[10]。
IL-13与CD40L有明显协同作用，可能通过上调Bcl-2同源物Bcl-xL、Bcl-1和Mcl-1减少外周血B细胞的自发性凋亡。
2.3 IL-13对其它细胞的作用。
IL-13在体外抑制气道平滑肌细胞分泌RANTES和IL-8，此作用不依赖于内源性IL-10。
IL-13能促进大颗粒淋巴细胞分泌IFN-γ，在体外抑制HIV-1在巨噬细胞内的复制。
IL-13诱导人脐静脉内皮细胞表达Ｐ选择素，特异性的粘附嗜酸性粒细胞，介导后者游走[11，12]。
嗜酸性细胞趋化因子是嗜酸性粒细胞的趋化剂，在IL-13转基因鼠的支气管肺泡灌洗液及肺组织中，嗜酸性细胞趋化因子含量及mRNA水平明显高于对照组，伴有嗜酸性粒细胞浸润。
IL-13中和抗体可阻断嗜酸性细胞趋化因子的绝大部分活性，表明IL-13为嗜酸性细胞趋化因子的特异性诱导因子。
IL-13增强多形核中性粒细胞(PMN)的环加氧酶 (COX-2)基因表达和PEG2分泌。
IL-13亦可通过上调补体受体1和3，增强PMN的吞噬活性。
IL-13刺激气道上皮细胞分泌转化生长因子促进上皮细胞增生和杯状细胞增生。
IL-13上调肺纤维母细胞IL-6、MCP-1的分泌以及β1整合素、VCAM-1表达，触发并维持炎性细胞的募集、浸润和激活，参与气道结构重建[13]。
IL-13可能通过激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞募集，释放IL、15-HETE和PAF等炎性介质，诱导杯状细胞增生[14]。
3 IL-13对ALI的影响ALI/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)是败血症和创伤休克常见的并发症，尽管发病机理不很清楚，但一般认为是机体过度炎症反应的结果。
主要病理改变是肺泡上皮和肺血管内皮广泛破坏，肺泡毛细血管通透性增加，并由此引起肺泡和间质水肿。
ALI的严重阶段则为ARDS。
ALI病程中，肺组织内有大量炎症细胞聚集，其中单核细胞和淋巴细胞是肺组织产生、释放IL-13的主要来源。
作为一种多功能细胞因子，IL-13在ALI病理生理过程中的不同阶段可能发挥正反两方面的作用。
3.1 IL-13对急性肺损伤的减轻作用。
中性粒细胞(PMN)在ALI发病机理中占有重要地位，PMN在肺血管床的大量扣押及激活是ALI的重要始动因素之一[15] 。
正常情况下，呼吸爆发是PMN杀灭外来病原体起防护作用的重要方式。
但在缺血—再灌注损伤、内毒素损伤等病理情况下，被激活的PMN则以呼吸爆发的形式产生大量氧自由基造成周围组织损伤。
既往研究报道PMN耗尽的绵羊能显著降低内毒素血症后期肺微血管通透性增加程度，用氮介预先使PMN耗竭能减轻肺动脉高压程度。
上述研究表明，PMN在ALI发病机理中占重要地位。
IL-13增强多形核中性粒细胞(PMN)的环加氧酶(COX-2)基因表达和PGE2分泌。
IL-13亦可通过上调补体受体1和3，增强PMN的吞噬活性。
IL-13可通过基质金属蛋白酶(MMP)-9抑制中性粒细胞聚集[16,17]。
通过对PMN聚集的抑制，IL-13可减轻ALI反应。
增强PMN的吞噬活性，减少不良物的刺激。
TNF和IL-1β是ALI过程中重要的前炎症细胞因子，主要由单核巨噬细胞识别信号后产生，协同核因子-KB启动炎症级联反应引发炎症反应综合征。
二者的过度分泌是ALI发病的重要始动因素。
减少二者分泌或对抗其作用可明显减轻ALI的程度[18]。
IL-13可增加I kappa B alpha的mRNA的表达，通过I kappa B20 Lentsch AB,Czermak BJ,Jordan JA，et al.Regulation of a cutelung inflammatory injury by endogenous IL-13.J Immunol,alpha抑制NF-KB的活性，减少TNF-α的合成[17,19]。
IL-13抑制转录因子NF-KB的活性，进而抑制TNF-α、巨噬细胞炎症蛋白II、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子。
但对肺血管的细胞间黏附因子-I无影响[17-20]。
IL-13通过刺激血管内皮生长因子(VEGF)保护高氧肺损伤[21]。
有报道，IL-13可以保护小鼠接受致死剂量LPS攻击，减少TNF-α、INF-γ、IL-12等产生[22,23]，也可以下调创伤、烧伤患者的单核巨噬细胞产生细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等[24]。
同时IL-13还能够促进单核巨噬细胞产生IL-1受体拮抗蛋白，抑制INFγ或IL-10诱导的单核细胞的细胞毒作用，在抑制炎症反应中有重要作用。
IL-13不但阻断TNF诱导的NF-KB、AP-1激活，而且抑制TNF诱导的NF-KB依赖性基因转录，削弱TNF介导的细胞毒性和细胞凋亡。